新型冠狀病毒感染所致神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床救治專家推薦意見

中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會

截至2023年2月19日，全球新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)累計(jì)確診病例已超過7.57億例，死亡人數(shù)超680萬[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19可導(dǎo)致或誘發(fā)腦血管病、腦炎、癲癇發(fā)作及周圍神經(jīng)病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病[2]，對此進(jìn)行早期識別有助于及時(shí)治療并改善預(yù)后[3]。

中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會組織專家根據(jù)現(xiàn)有研究報(bào)道及臨床經(jīng)驗(yàn)，討論并總結(jié)了本推薦意見，旨在幫助廣大急診、全科、內(nèi)科及神經(jīng)科醫(yī)師加強(qiáng)對COVID-19相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的識別及處置。

1 COVID-19發(fā)生機(jī)制及菌株變化

新型冠狀病毒(以下簡稱新冠病毒，SARS-CoV-2)屬于β屬冠狀病毒，包含刺突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)及核衣殼蛋白(N)共4種結(jié)構(gòu)蛋白；其中，S蛋白通過結(jié)合細(xì)胞膜上的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)侵入宿主細(xì)胞。新冠病毒在流行及傳播的過程中基因頻繁發(fā)生突變，已陸續(xù)出現(xiàn)Alpha(B.1.1.7)、Beta(B.1.351)、Gamma(P.1)、Delta(B.1.617.2)及Omicron(B.1.1.529)變異株。Omicron變異株于2021年11月在南非首次檢出，隨后取代Delta變異株而持續(xù)流行演變[4]，由于其更強(qiáng)的傳染力及傳播速度，已經(jīng)成為現(xiàn)階段全球的絕對優(yōu)勢流行株。目前，我國監(jiān)測到的新冠病毒主要是Omicron變異株亞分支BF.7及BA.5.2。與其他變異株相比，Omicron變異株感染后潛伏期明顯縮短，中位潛伏期僅為3 d[5]。

2 COVID-19所致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在機(jī)制

新冠病毒通過與ACE2結(jié)合侵入宿主細(xì)胞[6]。除了在人類氣道上皮、肺組織細(xì)胞、腎臟、小腸、睪丸、肌肉及血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)外，ACE2也廣泛表達(dá)于整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)，在神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞表面均有表達(dá)，因此神經(jīng)系統(tǒng)亦為新冠病毒感染的潛在靶標(biāo)[7]。

2.1 直接作用機(jī)制 (1)通過血腦屏障(blood brain barrier，BBB)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[7-8]。一方面新冠病毒與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的ACE2結(jié)合，實(shí)現(xiàn)病毒的細(xì)胞間轉(zhuǎn)移；另一方面新冠病毒與免疫細(xì)胞中的ACE2結(jié)合，引發(fā)免疫反應(yīng)，免疫細(xì)胞攜帶病毒通過BBB。(2)沿嗅神經(jīng)/三叉神經(jīng)通路進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)。新冠病毒可以通過反向軸突轉(zhuǎn)運(yùn)到神經(jīng)元，并經(jīng)神經(jīng)突觸逆行擴(kuò)散，感染神經(jīng)系統(tǒng)[9]。(3)通過直接與周圍神經(jīng)軸突、髓鞘及肌肉細(xì)胞上的ACE2結(jié)合，使病毒包膜與宿主細(xì)胞膜偶聯(lián)，直接感染周圍神經(jīng)及肌肉[10-11](圖1)。

圖1 新型冠狀病毒對人神經(jīng)系統(tǒng)的直接作用機(jī)制(此圖片以Biorender.com進(jìn)行創(chuàng)作)Fig.1 Direct mechanisms of SARS-CoV-2 on human nervous system

2.2 間接作用機(jī)制 (1)炎癥免疫反應(yīng)，包括單核細(xì)胞浸潤及膠質(zhì)細(xì)胞活化，炎性因子水平升高，介導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉的炎性損傷[12-13]；(2)系統(tǒng)性因素，如COVID-19引發(fā)血液高凝狀態(tài)促進(jìn)血栓形成，可導(dǎo)致腦血流灌注障礙，以及新冠肺炎導(dǎo)致的低氧血癥引起易感腦區(qū)(如新皮質(zhì)、海馬及小腦等)的損傷[14]。

3 COVID-19所致神經(jīng)系統(tǒng)損害的常見癥狀

3.1 頭痛、頭暈 頭痛是COVID-19最常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，發(fā)生率為25%～47%[15-16]。其機(jī)制可能與病毒感染后炎性細(xì)胞因子釋放驅(qū)動及三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活有關(guān)[17]。臨床特征包括：(1)中重度持續(xù)性疼痛；(2)非甾體類抗炎藥物治療效果欠佳；(3)初始感染癥狀緩解后頭痛可長期持續(xù)[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，感染COVID-19后6個(gè)月，仍有8.4%的患者有頭痛癥狀，成為COVID-19神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的主要表現(xiàn)之一[19]。COVID-19急性期頭暈的發(fā)生率為12%～30%，且女性患者明顯高于男性[20]，常見癥狀包括非特異性頭暈(44%)、自身不穩(wěn)感(28%)、暈厥先兆(16%)、眩暈(12%)[21]，其中自身不穩(wěn)感多發(fā)生于高齡及有吸煙史的患者。

3.2 嗅覺、味覺障礙 嗅覺、味覺障礙是COVID-19的常見癥狀，發(fā)生率為40%～65%，遠(yuǎn)高于其他普通呼吸道病毒感染[22]。嗅覺、味覺障礙常出現(xiàn)在感染后4～5 d，在發(fā)病1周后開始好轉(zhuǎn)，在2周內(nèi)顯著改善[23]。對于癥狀明顯的患者，可通過嗅覺訓(xùn)練聯(lián)合鼻腔沖洗來緩解嗅覺障礙，改善率約為43%；也可以應(yīng)用左旋肉堿及維生素治療味覺功能障礙[24]。

3.3 腦霧與認(rèn)知功能障礙 腦霧指一種“大腦模糊狀態(tài)”，主要表現(xiàn)為注意力不集中、健忘、疲勞、缺乏動力等[25]。患者感染新冠病毒后，腦霧發(fā)生率約為32%，大部分患者的癥狀可自行緩解，一般不伴有大腦的結(jié)構(gòu)性損傷[26]。認(rèn)知功能障礙包括記憶、語言、定向、應(yīng)用、注意力、知覺(視、聽、感知)及執(zhí)行功能障礙等一系列臨床癥狀。COVID-19后認(rèn)知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[27]：(1)經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查確認(rèn)為COVID-19；(2)感染期間或之后出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，持續(xù)超過12周，不能用其他疾病解釋。認(rèn)知功能障礙在重癥人群中高發(fā)[28]；中青年患者的發(fā)生率約為22%，老年患者約為35%[29]。對于既往已存在認(rèn)知功能障礙的人群，新發(fā)COVID-19可能導(dǎo)致癥狀加重[30]。癡呆患者在感染早期可出現(xiàn)精神狀態(tài)改變等不典型COVID-19癥狀，包括意識混亂、焦慮、迷失方向、食欲不振等，而發(fā)熱及咳嗽等典型癥狀往往滯后，易造成診治延誤[31]。

黃玲笑了笑，沒說什么。她仍舊穿細(xì)細(xì)的高跟鞋，優(yōu)雅的裙裝，戴墨鏡，而我，也依舊是棉麻襯衫，帆布鞋，干枯發(fā)黃的頭發(fā)。兩人有很多的不同，卻也能安然相處，或許是因?yàn)椋覀儽舜硕伎匆娺^對方的傷疤，那么，在這段情感里，我們勢均力敵，也相濡以沫。

3.4 肌痛與乏力 COVID-19急性期常出現(xiàn)乏力(72%)、背痛(71%)、肌痛(61%)及關(guān)節(jié)痛(44%)等癥狀[32]。即使從急性感染中康復(fù)，部分患者仍存在不同程度的不適，其中約22%的患者存在長期的肌痛癥狀；在重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)治療后康復(fù)的患者中，一年內(nèi)出現(xiàn)身體虛弱或疲勞乏力癥狀的比例高達(dá)30%～60%[33]。

3.5 情緒障礙及精神障礙 情緒障礙在COVID-19患者中普遍存在，發(fā)生率約為34%[26]。這些癥狀多出現(xiàn)在急性感染早期，并可持續(xù)6個(gè)月以上，主要表現(xiàn)為焦慮、抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙及失眠等[28-29]。在COVID-19首發(fā)癥狀出現(xiàn)后的90 d內(nèi)，精神疾病的發(fā)生率高達(dá)5.8%；對于既往有精神疾病史的人群，精神癥狀的發(fā)生率亦有增高[34]。此外，精神疾病遺傳易感性高者更易罹患COVID-19，且進(jìn)展為重型/危重型的可能性更大；既往有精神疾病史者的精神情緒障礙癥狀更重；伴精神障礙需要住院治療者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[35]。

3.6 熱性驚厥、癲癇發(fā)作與癲癇持續(xù)狀態(tài) COVID-19可引起熱性驚厥、癲癇發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus，SE)[36-37]，即使輕癥感染者也可能出現(xiàn)這些癥狀，使得病情加重、治療棘手，需要臨床醫(yī)師高度重視。目前認(rèn)為發(fā)熱、缺氧、炎癥風(fēng)暴及腦血管事件可能與感染后的癲癇發(fā)作有關(guān)。對于兒童患者，COVID-19所致呼吸系統(tǒng)癥狀可能輕微，但感染后可能出現(xiàn)復(fù)雜性熱性驚厥、偏側(cè)驚厥-偏癱-癲癇、SE及超級難治性SE[38-39]。癲癇患者感染新冠病毒后的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[40-41]。SE多見于既往有癲癇病史的患者，可以表現(xiàn)為驚厥性或非驚厥性SE，還有部分患者出現(xiàn)新發(fā)難治性SE[42-43]。

3.7 癱瘓 COVID-19患者可出現(xiàn)面癱、膈肌癱瘓及肢體癱瘓等。與貝爾麻痹相比，COVID-19相關(guān)面癱累及雙側(cè)的比例更高[44]。膈肌癱瘓少見，主要表現(xiàn)為呼吸困難，影像學(xué)顯示膈肌抬高，與患者新冠病毒感染恢復(fù)后持續(xù)存在的呼吸功能障礙有關(guān)[45]。感染新冠病毒后中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累所致癱瘓與病變部位有關(guān)，偏癱或交叉癱常提示大腦半球或腦干病變，截癱伴尿便障礙常提示脊髓病變。COVID-19導(dǎo)致的單神經(jīng)病、多發(fā)性神經(jīng)病及廣泛的周圍神經(jīng)損害亦有報(bào)道，患者表現(xiàn)為與受累神經(jīng)支配區(qū)域相一致的力弱、麻木等[46-47]。

4 COVID-19所致常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病

4.1 腦卒中 COVID-19患者并發(fā)缺血性腦卒中的比例為1.6%～4.6%[48-49]。與未感染者相比，COVID-19患者罹患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加3.6倍[50]，且具有以下臨床特征：(1)發(fā)病年齡更低。COVID-19患者卒中發(fā)病中位年齡明顯低于未感染者(63歲vs.70歲)[51]。(2)大血管閉塞型卒中比例高。COVID-19患者大動脈閉塞比例約為未感染者的2倍(31.7%vs.15.3%)[52]。(3)隱源性卒中多發(fā)。COVID-19患者發(fā)生隱源性卒中的風(fēng)險(xiǎn)是未感染者的4倍[50]。(4)重癥卒中比例更高、預(yù)后更差。與未感染者相比，COVID-19感染缺血性卒中患者入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分、出院時(shí)改良Rankin評分(modified Rankin scale，mRS)、住院病死率均顯著增高，這可能與大血管閉塞、全身狀況差、低氧及合并癥增多等因素有關(guān)[53-54]。

出血性卒中相對少見，約占COVID-19患者總數(shù)的0.2%，但此類患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，是未感染者的4.3倍[55-56]。需要注意的是，氣管插管、抗凝藥物使用、體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)等醫(yī)源性操作被認(rèn)為是出血性卒中的危險(xiǎn)因素，因此接受上述治療的患者需密切監(jiān)測凝血相關(guān)指標(biāo)[57-58]。

4.2 腦炎及脊髓炎 COVID-19所致腦炎可在病毒感染急性期出現(xiàn)，也可在感染數(shù)周后發(fā)生，病死率高達(dá)13.4%[59]。潛在機(jī)制包括：(1)不排除病毒直接侵襲感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但缺乏直接的證據(jù)；(2)病毒感染后誘發(fā)自身免疫性腦炎，如抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體腦炎、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活因子1(LGI1)抗體相關(guān)腦炎、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2(CASPR2)抗體相關(guān)腦炎、抗谷氨酸脫羧酶(GAD65)抗體相關(guān)腦炎等[60]。成人及兒童均可發(fā)病，成年患者占比約86%，平均發(fā)病年齡為55歲，男女比例為2:1[61-62]。COVID-19所致脊髓炎常于病毒感染急性期出現(xiàn)，發(fā)病率較低，早期識別并及時(shí)啟動免疫調(diào)節(jié)治療有助于改善患者預(yù)后[63]。

4.4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病 COVID-19所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病總體發(fā)生比例不高，多于感染后0.5～1個(gè)月出現(xiàn)，也有感染急性期發(fā)生的報(bào)道[69]?？梢员憩F(xiàn)為急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease，MOGAD)等[70]。ADEM表現(xiàn)與“經(jīng)典”表現(xiàn)類似，NMOSD主要表現(xiàn)為視神經(jīng)炎、脊髓炎及間腦綜合征，MOGAD主要的臨床表現(xiàn)為頭痛、視物模糊、癲癇發(fā)作、反應(yīng)遲鈍、肢體麻木無力及腦干綜合征等。與免疫功能正常人群相比，既往罹患NMOSD或MOGAD并接受免疫抑制治療的患者，COVID-19后進(jìn)展至重癥的比例更高[71]。

4.5 周圍神經(jīng)病 COVID-19所致周圍神經(jīng)病包括吉蘭巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)、多發(fā)性神經(jīng)炎、臂叢神經(jīng)炎、多發(fā)顱神經(jīng)病變及自主神經(jīng)功能紊亂等，發(fā)病機(jī)制可能與病毒感染的炎癥反應(yīng)及隨后的自身免疫反應(yīng)有關(guān)，發(fā)生率在5%左右[72]。

COVID-19所致GBS多發(fā)生在感染后2周內(nèi)，偶見感染3周以后發(fā)病的報(bào)道[73]。與“典型”GBS相比，COVID-19所致GBS的疾病程度更嚴(yán)重，更多患者需要行機(jī)械通氣及入住ICU治療。多數(shù)患者存在腦脊液“蛋白-細(xì)胞分離”的典型特征，但血清神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽性率較低[74]。

COVID-19所致自主神經(jīng)功能紊亂相對多見，與乏力、心悸、疲勞不耐受等癥狀有關(guān)[75]，此外，胃腸道癥狀、體溫調(diào)節(jié)異常也有報(bào)道。多數(shù)病例直立傾斜試驗(yàn)結(jié)果異常[76]。自主神經(jīng)功能紊亂可持續(xù)6～8個(gè)月甚至更久，經(jīng)治療后部分緩解[75]。小纖維神經(jīng)病(small fiber neuropathy，SFN)及多灶性軸索或脫髓鞘性神經(jīng)病也有報(bào)道，常出現(xiàn)于COVID-19后1個(gè)月，表現(xiàn)為神經(jīng)性疼痛，跟腱反射消失，遠(yuǎn)端針刺覺、振動覺減退，遠(yuǎn)端肌肉無力及萎縮等癥狀，以SFN最為多見，多數(shù)患者需啟動免疫治療[76]。

4.6 神經(jīng)肌肉接頭疾病與肌肉疾病 新冠病毒感染介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)可誘發(fā)重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)，臨床表現(xiàn)與“典型”MG一致；還可誘導(dǎo)既往MG的復(fù)發(fā)或加重[77]。既往有MG病史者，呼吸肌受累、既往長期接受高劑量糖皮質(zhì)激素、年齡較大、合并腫瘤及接受利妥昔單抗治療被認(rèn)為是COVID-19重型/危重型的危險(xiǎn)因素[78]。

COVID-19所致肌炎臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，可表現(xiàn)為典型皮肌炎、橫紋肌溶解，或僅累及椎旁的背部疼痛。臨床特征以肌痛、肌肉無力、痙攣及運(yùn)動不耐受等癥狀為主，膈肌受累時(shí)影響呼吸功能。血清肌酸激酶升高伴發(fā)橫紋肌溶解患者的肌紅蛋白明顯升高，從而可引起腎臟功能不全。

5 COVID-19所致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷流程

5.1 神經(jīng)科會診指征 COVID-19相關(guān)的非特異性神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，如頭痛、頭暈、乏力、腦霧、肌肉酸痛等，大多癥狀較輕，無需神經(jīng)科?？圃\治。但當(dāng)出現(xiàn)以下一個(gè)或多個(gè)癥狀時(shí)，需及時(shí)請神經(jīng)科?？漆t(yī)師會診，以便早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)：(1)有明確神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，如腦卒中、癡呆、偏頭痛、NMOSD、免疫性腦炎、MG、肌病等，感染后原有癥狀加重；(2)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)嚴(yán)重，一般對癥治療不緩解，如頭痛劇烈伴惡心嘔吐，嚴(yán)重肌痛、肢體無力影響行走等；(3)出現(xiàn)無法解釋的嚴(yán)重呼吸障礙或意識狀態(tài)改變；(4)出現(xiàn)明確的急性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，如肢體癱瘓、抽搐發(fā)作、眩暈發(fā)作、精神行為異常等；(5)因基礎(chǔ)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，正在服用免疫抑制劑、抗凝藥物及抗病毒藥物等。

5.2 常規(guī)診療流程 (1)出現(xiàn)突發(fā)性平衡障礙、視力模糊、偏癱、言語不清、面癱等一個(gè)或多個(gè)癥狀，腦卒中可能性較大，應(yīng)該盡快完善頭顱CT檢查，迅速評估是否需要行血管再灌注治療，必要時(shí)進(jìn)行MRI或CT多模式影像評估。(2)出現(xiàn)發(fā)作性肢體抽搐，伴或不伴意識障礙，癲癇發(fā)作可能性較大，應(yīng)密切觀察；若出現(xiàn)SE，應(yīng)及時(shí)終止發(fā)作，并完善腦電圖、頭顱MRI檢查，必要時(shí)完善腰椎穿刺檢查。(3)出現(xiàn)急性或亞急性發(fā)病的意識障礙、癲癇發(fā)作、精神癥狀，腦炎、腦病等可能性較大，應(yīng)及時(shí)完善頭顱MRI、腰椎穿刺、腦電圖等檢查，必要時(shí)行腦脊液病原學(xué)及相關(guān)抗體檢查。(4)出現(xiàn)截癱、傳導(dǎo)束性感覺障礙、尿便障礙，脊髓病變可能性大，應(yīng)及時(shí)完善脊髓MRI、腰椎穿刺檢查。(5)出現(xiàn)對稱性肢體無力，伴或不伴麻木，周圍神經(jīng)損害可能性較大，應(yīng)及時(shí)完善四肢肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、腰椎穿刺檢查。(6)出現(xiàn)顱神經(jīng)支配肌肉或四肢肌肉無力，有病態(tài)疲勞、晨輕暮重的特點(diǎn)，MG可能性大，應(yīng)完善新斯的明試驗(yàn)、神經(jīng)電生理、乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AChR)抗體等檢查。(7)出現(xiàn)肌痛、肌無力、肌肉壓痛，肌炎可能性較大，應(yīng)及時(shí)完善肌酶、肌電圖、肌肉影像等檢查。

6 COVID-19所致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療

6.1 一般治療 COVID-19的一般治療策略參考國家現(xiàn)行的新型冠狀病毒感染診療方案。

6.2 對癥治療 對于程度較輕的神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，經(jīng)對癥治療大多可以緩解。頭痛、肌痛的初始治療藥物為對乙酰氨基酚及非甾體抗炎藥，當(dāng)明確存在炎癥性肌痛時(shí)，糖皮質(zhì)激素抗炎治療可能有效；對于COVID-19后的情緒障礙，經(jīng)心理疏導(dǎo)、適度運(yùn)動可以緩解，嚴(yán)重者予以抗焦慮抑郁、改善睡眠等藥物治療。精神藥物(如5-羥色胺再攝取抑制劑)對緩解乏力癥狀可能有效?；颊咔榫w狀態(tài)及失眠的改善有助于緩解腦霧等癥狀，一般無需給予改善認(rèn)知的藥物治療。

6.3 ?？浦委?/p>

6.3.1 腦卒中的治療 COVID-19患者的急性卒中管理方法與傳統(tǒng)的卒中診療指南一致。靜脈溶栓及機(jī)械取栓術(shù)均可使患者獲益[54]。對于C反應(yīng)蛋白、D-二聚體升高及肝功能受損的患者，行溶栓治療時(shí)發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)可能會增加，機(jī)械取栓時(shí)需警惕可能存在多血管區(qū)域梗死、易再閉塞、易發(fā)生血栓碎裂及高血栓負(fù)荷等情況[57]。對于腦出血高危人群，如高齡、高血壓控制不良、既往腦出血或動脈瘤病史、顱內(nèi)多發(fā)微出血患者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測其血壓、凝血功能等指標(biāo)，使用抗凝藥物時(shí)宜謹(jǐn)慎，需評估抗凝治療與出血的風(fēng)險(xiǎn)獲益比，并與患者家屬充分溝通。此外，需注意抗病毒藥物奈瑪特韋/利托那韋不能與利伐沙班、替格瑞洛、氯吡格雷、辛伐他汀等抗凝、穩(wěn)斑藥物聯(lián)用。

6.3.2 抗癲癇發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療 對于COVID-19后首次出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者，應(yīng)該綜合考慮是否應(yīng)用抗癲癇發(fā)作藥物；若癲癇發(fā)作反復(fù)發(fā)生，應(yīng)在積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，短期應(yīng)用抗癲癇發(fā)作藥物；對于SE，應(yīng)盡快終止癲癇發(fā)作，具體操作參考相關(guān)指南共識[79-80]。對于新冠感染急性期后出現(xiàn)的癲癇發(fā)作，應(yīng)考慮規(guī)范應(yīng)用抗癲癇發(fā)作藥物治療。對于既往有癲癇病的患者，若COVID-19誘發(fā)癲癇發(fā)作的頻次或程度加重，應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況調(diào)整藥物劑量或種類。

6.3.3 免疫相關(guān)藥物治療 免疫相關(guān)藥物治療可能增加某些病原體(包括病毒)感染的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)神經(jīng)免疫性疾病合并COVID-19時(shí)，需關(guān)注原有免疫調(diào)節(jié)藥物的給藥方案，不建議突然停用免疫調(diào)節(jié)藥物；當(dāng)發(fā)生COVID-19所致神經(jīng)免疫性疾病時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予相應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)藥物治療[81]。臨床上，免疫調(diào)節(jié)藥物的選擇與調(diào)整主要依據(jù)以下情況而定：COVID-19及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度、重型/危重型COVID-19的危險(xiǎn)因素、藥物的藥代動力學(xué)特點(diǎn)及藥物不良反應(yīng)。同時(shí)，需注意免疫調(diào)節(jié)藥物在疾病不同階段的作用不同，如在COVID-19的初期用藥會抑制機(jī)體的保護(hù)性免疫反應(yīng)，可能有害；而對于重型/危重型COVID-19患者，則需早期應(yīng)用，以便盡早減輕炎癥反應(yīng)及細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致的繼發(fā)性損害[82]。

在治療COVID-19的基礎(chǔ)上，對于神經(jīng)免疫性疾病較重或快速進(jìn)展的患者，糖皮質(zhì)激素及靜脈用丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)治療可能是有益的，但需警惕血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[83]。對于嚴(yán)重腦病特別是ANE，應(yīng)盡早給予甲潑尼龍沖擊治療[兒童：20～30 mg/(kg·d)；成人：1000 mg/d]，連用3 d，隨后根據(jù)病情逐漸減量；IVIG總量為2 g/kg，分5 d給予(亦有2 d方案報(bào)道)，也可酌情選用血漿置換、托珠單抗或改善線粒體代謝的雞尾酒療法。

既往接受強(qiáng)效疾病修飾治療藥物(如利妥昔單抗、阿侖單抗等)的患者，由于免疫狀態(tài)低下更容易發(fā)生重型/危重型COVID-19[69]，同時(shí)更易合并細(xì)菌、真菌等感染。對于這類患者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控并給予相應(yīng)的預(yù)防感染措施，可以考慮給予IVIG或胸腺肽等治療。

7 預(yù)后及隨訪

大部分COVID-19患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及病情比較輕，預(yù)后良好，但腦卒中、癲癇發(fā)作等可能給患者造成嚴(yán)重?fù)p害，因此應(yīng)加強(qiáng)臨床監(jiān)測及識別，盡量早發(fā)現(xiàn)、早處置，避免病情惡化。感染后的長期COVID-19綜合征具有包括疲勞、呼吸困難、腦霧、情緒障礙、睡眠障礙、注意力缺陷、肌痛等在內(nèi)的多種慢性癥狀[84]，已逐漸引起關(guān)注，應(yīng)予重視，進(jìn)行長期觀察、隨訪及研究。

執(zhí)筆作者：江文，楊方，魏東，張瀟，胡耿瑤，杜芳

專家組成員(排名不分先后)：于生元(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科)，江文(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)，劉麗萍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)，肖波(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)，周東(四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)，朱遂強(qiáng)(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)，宿長軍(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)，王延江(陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院/陸軍特色醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科)，畢曉瑩(海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)，鄧艷春(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)，杜芳(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)，張家堂(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科)，彭福華(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)，韓軍良(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)，劉之榮(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)

致謝：感謝宋長庚博士以Biorender.com創(chuàng)作本文圖片