16例貝林妥歐單抗治療的急性淋巴細(xì)胞白血病患者臨床護(hù)理報(bào)告

宋紅芳 徐香 朱霞明 葛永芹 趙素芳 毛燕琴 徐小麗

急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是一種淋巴細(xì)胞惡性增殖性疾病，成人ALL中B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）約占75%[1]。國(guó)際上現(xiàn)有的治療方案對(duì)成人ALL完全緩解（CR）率能夠達(dá)到70%～90%，但仍有超過30%的患者復(fù)發(fā)或出現(xiàn)微小殘留病灶（MRD）[2-4]。復(fù)發(fā)/難治性ALL患者的3～5年生存率不足10%[5]。首個(gè)CD19-CD3雙特異性抗體貝林妥歐單抗，于2020年12月經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（NMPA）獲批用于治療成人復(fù)發(fā)/難治性前體B-ALL。與傳統(tǒng)化療相比，貝林妥歐單抗中位總生存期（OS）提高了近一倍，CR率更高[6]，為難治性B-ALL患者的治療提供了新的希望。貝林妥歐單抗經(jīng)靜脈輸注給藥，1個(gè)治療周期包括28 d的連續(xù)靜脈輸注期，治療過程中感染、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心臟、全身性藥物不良反應(yīng)均常見，其中細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）和神經(jīng)系統(tǒng)毒性可導(dǎo)致死亡[6]。此外，患者長(zhǎng)期靜脈輸注致使患者行動(dòng)受限、心理負(fù)擔(dān)加重、生活質(zhì)量降低[7-8]。目前，國(guó)內(nèi)外尚缺乏貝林妥歐單抗治療ALL的護(hù)理經(jīng)驗(yàn)。我院于2021年8月—2022年2月，共收治16例接受貝林妥歐單抗治療的B-ALL患者，現(xiàn)將護(hù)理經(jīng)驗(yàn)報(bào)告如下，旨在為保障治療安全性、促進(jìn)合理用藥提供臨床護(hù)理借鑒。

1 病例特征

16例B-ALL患者（1例為慢性粒細(xì)胞白血病轉(zhuǎn)變而來(lái)）為醫(yī)院2021年8月—2022年2月收治的。其中男5例，女11例。年齡≤30歲 1例，30～60歲 13例，≥60歲 2例。所有患者體質(zhì)量均≥45 kg。7例患者化療后達(dá)到CR但MRD陽(yáng)性，5例化療后未達(dá)到CR，2例初診，2例造血干細(xì)胞移植[1例自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT），1例同胞全相合異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT） ]后復(fù)發(fā)。15例患者美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分為1分，1例為2分。對(duì)于既往病史，5例有高血壓病史，1例有肝炎病史，2例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）史，經(jīng)腰穿鞘注阿糖胞苷及甲氨蝶呤后腦脊液實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)轉(zhuǎn)陰。

2 治療與轉(zhuǎn)歸

16例患者均接受了貝林妥歐單抗治療?；颊叩慕o藥方案和劑量基于說明書中依據(jù)體質(zhì)量分類（≥45 kg和＜45 kg）的推薦劑量及方案。1個(gè)療程由最多2個(gè)周期誘導(dǎo)治療、3個(gè)周期鞏固治療及4個(gè)周期維持治療組成，其中1個(gè)誘導(dǎo)或鞏固治療周期包括28 d的連續(xù)靜脈輸注期和隨后14 d的無(wú)治療間歇期；1個(gè)維持治療周期包括28 d的連續(xù)靜脈輸注期以及隨后56 d的無(wú)治療間歇期。16例患者中，12例完成了1個(gè)誘導(dǎo)周期，3例完成了1個(gè)誘導(dǎo)周期和1個(gè)鞏固周期，1例完成了1個(gè)誘導(dǎo)周期和2個(gè)鞏固周期。經(jīng)貝林妥歐單抗治療后，9例復(fù)發(fā)難治B-ALL患者中，5例出現(xiàn)CR，4例未達(dá)到CR；7例MRD+ B-ALL患者M(jìn)RD均轉(zhuǎn)陰。所有患者出現(xiàn)CRS的有7名，發(fā)生肝功能損傷的有2名，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或美國(guó)國(guó)家癌癥中心常見不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)4.03版 （CTCAE v4.03）中的≥3級(jí)不良反應(yīng)。經(jīng)過全方位護(hù)理，患者的不良反應(yīng)癥狀均得到有效控制。

3 護(hù)理經(jīng)驗(yàn)與體會(huì)

3.1 規(guī)范化管理藥物配置和輸注流程，確保安全輸注

注射用貝林妥歐單抗的藥品每盒含有1瓶無(wú)菌、不含防腐劑的凍干粉和1瓶靜脈輸注溶液穩(wěn)定劑。為避免用藥差錯(cuò)（劑量不足或過大），嚴(yán)格按照使用規(guī)范配置和輸注非常必要[9]。根據(jù)藥物特性及規(guī)范，我科制定了專門的配置流程（見表1），在此基礎(chǔ)上進(jìn)行專人專項(xiàng)培訓(xùn)，對(duì)藥物安全使用實(shí)施前饋控制。

表1 貝林妥歐單抗配置、輸注流程表

由于貝林妥歐單抗的半衰期很短，為維持有效的血藥濃度，必須使用輸液泵以恒定流速進(jìn)行連續(xù)輸注[10]。對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行靜脈輸注的規(guī)范化護(hù)理。①護(hù)士方面。集思廣益，在實(shí)踐中摸索經(jīng)驗(yàn)，制作APP說明輸注流程及常見問題處理方法，供全科學(xué)習(xí)，并提問考核培訓(xùn)效果。②患者方面。輸注前向其介紹輸液泵的目的及優(yōu)缺點(diǎn)，減少患者的不適心理；囑其勿隨意搬動(dòng)或碰撞輸液泵，以免影響輸注量和效率；同時(shí)囑其穿刺側(cè)肢體勿劇烈活動(dòng)，翻身時(shí)預(yù)留長(zhǎng)度，以防針頭脫出等不良事件的發(fā)生[11]。③輸液泵。從制度、人員、設(shè)備、使用環(huán)節(jié)等方面對(duì)泵進(jìn)行質(zhì)控，降低輸液泵故障率，提高患者滿意度[12]。專人管理，建立使用登記、定期檢查、保養(yǎng)維修制度；每次開啟輸液泵時(shí)都要行自檢，并檢查聲音報(bào)警、進(jìn)程指示設(shè)備及報(bào)警控制設(shè)備，并確保其清潔、完整、無(wú)損傷；首次使用或長(zhǎng)期未使用輸液泵，使用前保證內(nèi)置電源充電至少12 h緊急情況斷開電源時(shí)首先檢查儲(chǔ)備電量[13]。本組16例患者輸液過程中，1例患者活動(dòng)過程中不慎將輸液管扯離輸液袋，予更換新的輸液管；2例患者在護(hù)理人員處理堵塞或氣泡報(bào)警時(shí)，輸液夾未夾閉導(dǎo)致患者給藥時(shí)間縮短30 min。

3.2 準(zhǔn)確識(shí)別細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀，盡早干預(yù)

在III期多中心臨床試驗(yàn)TOWER研究[6]中，貝林妥歐單抗治療后，99%的復(fù)發(fā)/難治性B-ALL患者發(fā)生不良反應(yīng)，62%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（SAE），19%的患者出現(xiàn)致死性不良事件。根據(jù)“三分治療，七分護(hù)理”原則，護(hù)理人員準(zhǔn)確觀察病情，發(fā)現(xiàn)和及時(shí)報(bào)告致死性不良事件的早期/輕度癥狀，遵醫(yī)囑調(diào)整藥物劑量，并實(shí)施針對(duì)性護(hù)理。我科護(hù)理團(tuán)隊(duì)制作了病情觀察表，觀察指標(biāo)包括細(xì)胞因子、血常規(guī)、肝功能等，責(zé)任護(hù)士負(fù)責(zé)遵照下表實(shí)施治療期間病情觀察。

（1）貝林妥歐單抗治療最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一為CRS，又稱細(xì)胞因子風(fēng)暴：CRS是一種因免疫細(xì)胞被激活并釋放大量細(xì)胞因子而引發(fā)的嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)綜合征，最初在家族性噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥（fHLH）中被描述[14]。貝林妥歐單抗注射后激活T細(xì)胞受體，細(xì)胞毒T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子導(dǎo)致巨噬細(xì)胞等異常激活，通過正反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴和過度炎癥反應(yīng)，最終誘發(fā)CRS[15]。CRS的臨床常見癥狀包括發(fā)熱、頭痛、惡心、乏力、低血壓、肝酶升高、總膽紅素升高、以及彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。根據(jù)《嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法的免疫相關(guān)不良事件管理：美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）指南》[16]中的CRS定義和分級(jí)進(jìn)行診斷。對(duì)于用藥期間出現(xiàn)CRS的患者，分為以下2個(gè)部分進(jìn)行護(hù)理：第1部分針對(duì)出現(xiàn)疑似癥狀的患者，應(yīng)先鑒別發(fā)熱原因，尤其是反復(fù)體溫升高者，遵醫(yī)囑抽取導(dǎo)管加外周血培養(yǎng)，排除感染因素。第2部分為具體護(hù)理措施：①關(guān)注體溫變化。積極給予對(duì)癥處理：包括調(diào)節(jié)室溫、冰袋物理降溫、溫水擦浴、毛巾墊于患者前胸后背，減少更換病員服次數(shù)，避免著涼。②做好各項(xiàng)基礎(chǔ)護(hù)理，提高患者滿意度。③監(jiān)測(cè)患者出入量。采用瞬時(shí)出汗量（ml）=不同形狀汗滴的數(shù)量（ml/100 cm2）×顯性出汗面積（cm2）/100[17]，做好患者熱退后出汗量的統(tǒng)計(jì)[18]，對(duì)于出汗多的患者，協(xié)助其飲水、進(jìn)食等以補(bǔ)充出汗丟失的液體量，在此基礎(chǔ)上做到每隔4 h統(tǒng)計(jì)1次出入量。我科接受貝林妥歐單抗治療的16例患者中，有7例接受貝林妥歐單抗治療的患者出現(xiàn)CRS，均有發(fā)熱癥狀，其中6例為1級(jí)CRS，經(jīng)冰塊物理降溫和服用非甾體類藥物后癥狀控制。2級(jí)CRS 1例，該患者輸注當(dāng)晚出現(xiàn)畏寒寒戰(zhàn)、繼而高熱，體溫最高升至39.8 ℃，退熱過程中大汗淋漓伴血壓下降，經(jīng)過激素靜脈推注和擴(kuò)容升壓等處理后，生命體征恢復(fù)正常，至出院前未再發(fā)熱。

（2）神經(jīng)系統(tǒng)毒性是使用貝林妥歐單抗的另一嚴(yán)重不良反應(yīng)：貝林妥歐單抗引起的神經(jīng)系統(tǒng)毒性的機(jī)制仍不明確，可能是由于貝林妥歐單抗一方面激活T細(xì)胞致使血腦屏障破壞，另一方面進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）與CD19+ B細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致大量細(xì)胞因子釋放，引發(fā)CNS中過度炎癥所致[15,19]。神經(jīng)系統(tǒng)毒性主要的臨床表現(xiàn)有頭痛、不適、意識(shí)混亂、嗜睡或定向障礙，還表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、癲癇、失語(yǔ)癥、昏迷等其他形式。神經(jīng)系統(tǒng)毒性通常在貝林妥歐單抗治療前2周發(fā)生，停藥后大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)消失。若神經(jīng)系統(tǒng)毒性達(dá)4級(jí)，則需永久停用。III期臨床研究[6]顯示，貝林妥歐單抗治療期間，9.4%的復(fù)發(fā)/難治性B-ALL患者發(fā)生≥3級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，6%和4%的患者分別因神經(jīng)毒性事件而暫?；蚪K止治療。觀察性研究顯示，接受CAR-T免疫治療出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性的患者總生存期（OS）為54.7周[20]。因此，對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)毒性的護(hù)理，需要責(zé)任護(hù)士密切觀察早期癥狀，及時(shí)發(fā)現(xiàn)先兆，提醒醫(yī)生盡早干預(yù)。所有16例患者在治療期間經(jīng)密切的病情觀察，無(wú)患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性。

3.3 及時(shí)評(píng)估器官功能狀態(tài)，給予保護(hù)措施

II期和III期研究[6,21]結(jié)果顯示，13%復(fù)發(fā)/難治性B-ALL患者在貝林妥歐單抗用藥期間出現(xiàn)肝酶升高的不良反應(yīng)。貝林妥歐單抗的肝臟代謝途徑尚不明確，推測(cè)與其他單抗類免疫治療藥物類似，需警惕免疫治療引起的肝損傷[22-23]。護(hù)士需落實(shí)以下措施：①密切觀察皮膚、鞏膜有無(wú)黃染等表征，協(xié)助醫(yī)生動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝功能（AST、ALT）指標(biāo)，做好主要指標(biāo)曲線圖；當(dāng)肝功能升高至正常值的2倍及以上時(shí)，遵醫(yī)囑使用保肝藥物，如雙環(huán)醇片、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸等，期間注意觀察療效及不良反應(yīng)。②每天定時(shí)定點(diǎn)用體重秤監(jiān)測(cè)體質(zhì)量、測(cè)腹圍，準(zhǔn)確記錄出入量，做好液體平衡管理[24]。③肝功能異常且出現(xiàn)水腫、瘙癢等皮膚問題時(shí)，需關(guān)注骶尾部及骨隆突處皮膚，勤翻身以防壓力性損傷形成；勤剪指甲囑患者勿抓撓，做好皮膚管理，保持皮膚清潔，穿柔軟寬松棉質(zhì)衣褲[25]。16例患者中，2例出現(xiàn)肝酶及總膽紅素升高，經(jīng)口服或靜脈注射保肝藥物后肝功能恢復(fù)正常。

3.4 實(shí)施心理護(hù)理，提高治療依從性

研究指出，在復(fù)發(fā)/難治性白血病開始治療時(shí)，患者常出現(xiàn)急性應(yīng)激障礙[26]，這將會(huì)加劇治療期間的認(rèn)知—情感障礙、消極情緒等心理問題，影響生活質(zhì)量[27]；而正確認(rèn)知疾病有利于患者緩解應(yīng)激、抑郁癥狀[28]。我科護(hù)理團(tuán)隊(duì)對(duì)患者實(shí)施了全程心理護(hù)理，具體措施如下。①由于貝林妥歐單抗上市時(shí)間短，護(hù)士需管理患者對(duì)新技術(shù)、藥物的預(yù)期，輸注前告知用藥過程可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，提高治療依從性。②詳細(xì)講解28 d治療周期中患者的治療流程和注意事項(xiàng)，如持續(xù)的靜脈輸注會(huì)造成日常生活的不便、輸液泵使用過程中會(huì)間斷出現(xiàn)安全警報(bào)影響作息等，加強(qiáng)心理護(hù)理[29]。③治療期間提供可移動(dòng)輸液架及可蓄電輸液泵，允許患者由原先持續(xù)28 d臥床過渡到能夠衛(wèi)生間如廁、走廊行走鍛煉等，提高患者日?；顒?dòng)頻率，改善生活質(zhì)量。④護(hù)士和護(hù)理員主動(dòng)協(xié)助做好患者的生活護(hù)理。⑤動(dòng)態(tài)評(píng)估患者心理狀態(tài)，了解其心理需求，如疾病本身知識(shí)、治療前沿信息、護(hù)理相關(guān)需求等，針對(duì)性給予解答[30]。所有16例患者經(jīng)全程心理護(hù)理后，治療期間未出現(xiàn)心理問題，日?；顒?dòng)得到保障（攜帶輸液架病區(qū)活動(dòng)），生活質(zhì)量得以改善。

4 小結(jié)

復(fù)發(fā)難治性B-ALL患者使用貝林妥歐單抗[1]時(shí)，輸注過程中正確藥物配置和嚴(yán)密的流程把控確保了藥物療效的發(fā)揮，對(duì)CRS、神經(jīng)毒性及各臟器功能損傷的臨床指征的準(zhǔn)確識(shí)別與及時(shí)處理促使患者完成全程治療，有益于改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量?；颊咴诮邮茇惲滞讱W單抗治療時(shí)，護(hù)理人員需要遵循藥物配置和輸注流程規(guī)范進(jìn)行護(hù)理，前饋控制藥物安全使用；盡早發(fā)現(xiàn)和報(bào)告細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀，進(jìn)行針對(duì)性護(hù)理；用藥期間檢測(cè)肝功能，遵醫(yī)囑使用保肝藥物和實(shí)施護(hù)理措施；全程實(shí)施心理護(hù)理，以提高生活質(zhì)量。護(hù)士通過精準(zhǔn)配藥輸注、輸注過程中并發(fā)癥的密切觀察和護(hù)理、患者的心理關(guān)注等提高了療效。本研究中16例患者，通過以上精準(zhǔn)護(hù)理，均成功完成預(yù)期的治療療程，不良反應(yīng)得到有效控制。由于目前樣本數(shù)不多，還不能詳盡的闡述其潛在不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施，需要不斷總結(jié)歸納。