基于數(shù)據(jù)挖掘的《醫(yī)案類聚》痿證用藥規(guī)律分析

劉 靈，高龍霞，李 萌，李 辰，趙漢青

1. 河北大學(xué)中醫(yī)學(xué)院（河北保定 071000）

2. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所（北京 100700）

痿證是指外感或內(nèi)傷、精血受損、肢體筋脈弛緩無力、肌肉痿廢不用的一種病證，為五臟氣熱致筋脈弛緩、痿弱不用之病[1-2]。痿證多見于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、多系統(tǒng)萎縮、重癥肌無力等，各個(gè)年齡階段均可發(fā)病，中國兒童及青少年患病率可達(dá)50%，西醫(yī)多認(rèn)為與肌肉特異性受體酪氨酸激酶等抗體密切相關(guān)，常采用膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白等治療手段[3]。上述治療手段存在經(jīng)濟(jì)壓力大、花費(fèi)時(shí)間長、治療過程痛苦的缺點(diǎn)，且治療效果常不能盡如人意。中醫(yī)醫(yī)家對于痿證的治療歷史悠久，各醫(yī)家在繼承前人的基礎(chǔ)上又總結(jié)出自己獨(dú)特的經(jīng)驗(yàn)，特色鮮明。劉益彰等利用導(dǎo)引術(shù)吐故納新，以達(dá)到濡潤周身、通痹治痿之功效[4]。季文達(dá)等運(yùn)用通督填髓法，加強(qiáng)督脈與人體六陽經(jīng)、陽維脈、陽蹺脈及帶脈的脈絡(luò)聯(lián)系，以達(dá)到疏通四肢百骸的作用[5]。可見，中醫(yī)醫(yī)家對于痿證的治療早有研究。利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對中醫(yī)醫(yī)案進(jìn)行深度挖掘和分析，提取有效信息，可以發(fā)揮中醫(yī)藥文獻(xiàn)的最大價(jià)值[6]。本文通過對痿證相關(guān)醫(yī)案進(jìn)行整理，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析其中的用藥規(guī)律，以期為中醫(yī)藥治療痿證提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與納入排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究數(shù)據(jù)來源于《醫(yī)案類聚》中痿證章節(jié)涉及的痿證相關(guān)醫(yī)案[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①存在肢體軟弱無力、筋脈肌肉萎縮、肢體麻木拘攣的癥狀、符合痿證的診斷標(biāo)準(zhǔn)、并明確診斷為痿證的醫(yī)案[8]；②中藥處方內(nèi)容完整的醫(yī)案；③治療方法僅限中藥湯劑的醫(yī)案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具體藥味不明確的醫(yī)案；②重復(fù)醫(yī)案。

1.2 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

采用雙人雙錄的方式進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，通過Excel 2019處理納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，并由第三人進(jìn)行數(shù)據(jù)核對。將核對過的醫(yī)案及處方數(shù)據(jù)導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(tái)軟件（V2.3.5），建立醫(yī)案處方數(shù)據(jù)庫，分別記錄醫(yī)案的出處、醫(yī)者、年代、病性、病位、癥狀、處方、藥物等。錄入數(shù)據(jù)過程中規(guī)范藥物名稱，參考《中國藥典》[9]以及《中藥學(xué)》[10]進(jìn)行中藥數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，將藥物別稱統(tǒng)一后錄入，如玄武板為龜板，生於術(shù)為白術(shù)等。

1.3 數(shù)據(jù)分析

本研究應(yīng)用古今醫(yī)案云平臺(tái)軟件（V2.3.5）對收集的痿證醫(yī)案中藥處方數(shù)據(jù)進(jìn)行分析整理，對所用藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)、屬性分析、關(guān)聯(lián)分析、聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等[11]。主要分析挖掘內(nèi)容包括: ①對藥物、藥性進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)；②利用Apriori關(guān)聯(lián)分析算法（設(shè)置支持度≥15%、置信度50%、共現(xiàn)頻次20次）挖掘痿證治療中的常用藥對，計(jì)算關(guān)聯(lián)藥對及其支持度、置信度和提升度。其中，支持度表示 A 藥物和 B 藥物同時(shí)出現(xiàn)的頻率；置信度表示 A 藥物出現(xiàn)的前提下 B 藥物出現(xiàn)的概率；提升度表示使用 A 藥物的同時(shí)使用 B藥物的比例與使用 B 藥物比例的比值；③利用系統(tǒng)聚類方法對所用藥物進(jìn)行分析；④利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法探索痿證治療的核心藥物組成（邊權(quán)重≥10的節(jié)點(diǎn)為核心網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)），并從中提取相似方劑。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出痿證醫(yī)案157案，共166診次，納入中藥處方數(shù)據(jù)166方，總藥味頻次為 1 596 味。

2.2 中藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

統(tǒng)計(jì)納入處方的藥物頻數(shù)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸、牛膝、茯苓為最高頻藥物，分別出現(xiàn)72次、71次和63次 ；出現(xiàn)頻次≥20的藥物有當(dāng)歸、牛膝、茯苓、地黃、黃柏、虎脛骨等，詳情見表1。

表1 中藥頻次分析表Table 1. Frequency and percentage of traditonal Chinese medicine

2.3 中藥屬性分析

從四氣、五味、歸經(jīng)和功效四個(gè)方面分析中藥屬性。①四氣，《醫(yī)案類聚》中治療痿證的中藥以溫、平、寒性藥物居多，其中以溫性藥物使用頻率最高，為343次；②五味，納入的痿證中藥以甘味、苦味、辛味為主，其中以甘味使用頻率最高，為900次；③歸經(jīng)，納入的痿證中藥以腎經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)居多，其中以歸腎經(jīng)的藥物使用頻率最高，為745次，占比46.68%；④功效，治療痿證常用藥為潤腸通便、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、類藥物，詳情見表2。

表2 痿證治療中的中藥屬性分析Table 2. Analysis of traditional Chinese medicine properties in flaccidity syndrome treatment

續(xù)表2

2.4 關(guān)聯(lián)分析

對處方藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共得到8條藥對關(guān)聯(lián)組合，見表3。

表3 藥對關(guān)聯(lián)分析表Table 3. Analysis of drug-pair association

2.5 聚類分析

采用歐氏距離-最長距離法，結(jié)果按歐氏距離為8.0進(jìn)行分類，可將上述藥物分為6類，①當(dāng)歸、牛膝；②肉蓯蓉、杜仲、熟地黃、枸杞子；③茯苓；④地黃、干石斛、麥冬；⑤白芍、陳皮、白術(shù)、薏苡仁、桑枝；⑥黃柏、續(xù)斷片、虎脛骨、知母、龜甲。詳情見圖1。

圖1 聚類分析圖Figure 1. Cluster analysis plots

2.6 核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)及核心方劑識(shí)別

對166則處方進(jìn)行核心藥物分析，構(gòu)建核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，篩選邊權(quán)重≥10的節(jié)點(diǎn)為核心網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，并對核心藥物進(jìn)行方劑識(shí)別，發(fā)現(xiàn)符合率20%以上的經(jīng)典處方，詳情見表4、圖2。

表4 方劑識(shí)別表Table 4. Equal agent identification table

圖2 核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)Figure 2. Core drug complex network

3 討論

痿證的致病因素復(fù)雜，情志所傷、勞倦久病等均可致病[12]。本研究通過對《醫(yī)案類聚》中157案痿證醫(yī)案進(jìn)行挖掘分析，得出如下幾個(gè)方面規(guī)律。

《醫(yī)案類聚》中治療痿證常用的高頻藥物是當(dāng)歸、牛膝、茯苓、地黃、黃柏等，主要以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨為主，清利濕熱、調(diào)暢氣機(jī)為輔。近年研究發(fā)現(xiàn)牛膝總皂苷具有抗炎、抑制軟骨基質(zhì)降解等作用[13]，并且牛膝中醇提物可増加骨密度、皮質(zhì)骨面積等，能減小骨髓腔面積，從而起到補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)筋健骨的作用[14]?！皾櫮c通便”功效主要由當(dāng)歸貢獻(xiàn)，作為“血中之圣藥”，當(dāng)歸可通過養(yǎng)榮潤燥達(dá)到補(bǔ)虛通便的功效，并求濕熱之邪從大腸去[15-16]。

常用藥物屬性以溫、平、寒性藥物居多，以甘、苦、辛味為主。溫性、甘味藥多具溫中散寒、助陽補(bǔ)火、補(bǔ)益和中的作用，可補(bǔ)肝腎之陽，從而促進(jìn)氣血的生成；寒性、苦味藥物多具清熱滋陰功效，可以起到清熱祛濕，堅(jiān)陰益腎的作用。痿證并非外感實(shí)邪所致，故用藥較為平緩，《醫(yī)案類聚》中各個(gè)醫(yī)家治療痿證多從寒熱錯(cuò)雜考慮，常以緩進(jìn)為宜，用苦、辛之味調(diào)暢氣機(jī)，使脾得健運(yùn)，肝腎充盈，筋骨血肉得之所養(yǎng)。

與主流思想“治痿多取陽明”不同，本研究藥物歸經(jīng)涉及腎經(jīng)、肝經(jīng)、肺經(jīng)、脾經(jīng)，并以腎經(jīng)、肝經(jīng)為主，表明古代醫(yī)家治療痿證多責(zé)之肝腎不足，病變部位在筋脈肌肉。王剛等人指出治療痿證應(yīng)注意肝在痿證中起到的重要作用，提出肝為痿證病理變化的核心之臟[17]。孫鐵鋒等人總結(jié)國醫(yī)大師劉柏齡根據(jù)中醫(yī)“腎主骨”理論闡發(fā)出“治腎亦即治骨”思想來治療骨痿證，亦取得了較好療效[18]。

通過聚類分析圖可以看出，高頻藥物可分為6個(gè)聚類組。第一、二、六組以補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨、益精血為主；第三、四、五組則以滋補(bǔ)腎陰、健脾寧心、條暢氣機(jī)為主。其中虎脛骨、牛膝、陳皮、熟地、鎖陽、龜板、干姜、當(dāng)歸、知母、黃柏、白芍為虎潛丸的核心藥物，總體來說仍以補(bǔ)益肝腎類藥物為主。入肝腎經(jīng)主強(qiáng)筋健骨，入脾胃經(jīng)脾經(jīng)健運(yùn)則滋養(yǎng)血肉，使得筋骨充盈、肌肉得養(yǎng)，輔以健脾理氣的藥物，使氣機(jī)得以暢達(dá)、氣血得以運(yùn)行，佐以滋養(yǎng)腎陰的藥物使機(jī)體陰陽調(diào)和，從而緩解患者癥狀，與藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析、高頻藥物及性味歸經(jīng)相互印證。

通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析提取出的核心處方中可以看出，古代醫(yī)家治療痿證多以虎潛丸為基礎(chǔ)方，該方首次出自《丹溪心法》記載“虎潛丸，治痿，與補(bǔ)腎丸同。”它是在補(bǔ)腎丸基礎(chǔ)上加知母、地黃、白芍、鎖陽、虎骨而成，而后世多用虎潛，說明自元至清虎潛丸始終是治痿之專方[19]。方中虎脛骨為貓科動(dòng)物虎的骨胳，是治療痿證的特色中藥，其味甘、辛，性溫，主要功效為去風(fēng)定痛、強(qiáng)筋健骨，現(xiàn)代多用人工虎骨粉或鈣劑替代[20]。其余核心方劑主要發(fā)揮袪風(fēng)除濕、散寒止痛、補(bǔ)氣和血、益腎滋陰等功效，可能與患者狀態(tài)和痿證兼夾癥狀有關(guān)。

《醫(yī)案類聚》中對于證型劃分并不明確，結(jié)合復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)與核心方劑可以看出大多以肝腎為本，以補(bǔ)為主。朱丹溪在《局方發(fā)揮》《格致余論》等著作中立有痿證專論，認(rèn)為痿證有濕熱、痰濕、氣虛、血虛、瘀血之別，后世多宗其說，現(xiàn)代研究認(rèn)為痿證根柢在五臟虛損，與脾、肺、腎關(guān)系密切，辨證施治相比古代有較大發(fā)展。

本研究通過搜集歸納《醫(yī)案類聚》治療痿證的醫(yī)案，挖掘古代醫(yī)家治療痿證的處方用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)治療痿證的常用藥物功效以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨為主，清利濕熱、調(diào)暢氣機(jī)為輔，核心方藥組成為虎潛丸，與現(xiàn)代中醫(yī)相比治療以補(bǔ)益為主，以肝腎為本，輔以清熱堅(jiān)陰。但由于古代醫(yī)案大多未記載用量，且所載醫(yī)案缺少按語，故本研究未對藥物劑量、君臣佐使等進(jìn)行研究分析，古代醫(yī)家對痿證的證治特色尚需進(jìn)一步挖掘。