喉原發(fā)性骨外尤文肉瘤1例報道并文獻復習

劉 佳，吳求吉，鐘亞華

武漢大學中南醫(yī)院腫瘤放化療科（武漢 430071）

骨外尤文肉瘤（extraskeletal Ewing's sarcoma，EES）是一種起源于軟組織的低分化小圓細胞腫瘤，屬于尤文肉瘤家族腫瘤（Ewing sarcoma family of tumors，ESFT），ESFT還包括骨內尤文肉瘤、原發(fā)性神經(jīng)外胚層腫瘤（primitive neuroectodermal tumor，PNET）以及胸肺部惡性小圓細胞瘤（Askin）[1]。EES發(fā)生率低，約占所有尤文肉瘤的6%～47%[2]。原發(fā)于頭頸部的EES臨床罕見，約占所有EES的8.5%～12%[3-4]。其中喉部的原發(fā)性EES尤為罕見，目前為止僅有少數(shù)個案報道。本文報道了1例原發(fā)于喉EES的病例，并結合相關文獻探討EES的臨床特征、診斷、治療方案及預后。

1 病例資料

患者，男，11歲，因“發(fā)現(xiàn)聲嘶2月余”，于2018年10月27日就診。2018年10月外院電子鼻咽喉鏡檢查示左側聲帶腫物，后于全麻下行喉病損激光燒灼術，病理結果提示血管瘤樣增生。2019年11月再次行喉鏡檢查示喉前庭左側光滑腫物隆起，腫物遮蓋左側聲帶。后行“水平喉腫物切除術+喉功能重建術+內鏡下咽喉腫物檢查術”，病理示間葉源性惡性腫瘤，考慮為尤文肉瘤，術后未行放化療。2021年11月29日患者因突發(fā)急性呼吸窘迫于我院急診行“支撐喉鏡下氣管切開術+喉腫物活檢術”，術中可見菜花狀新生物近乎完全堵塞聲門，觸之易出血，新生物累及左側聲帶、室?guī)?、會厭喉面。術后病理示（喉腫物活檢）惡性間葉源性腫瘤伴壞死，結合原病史及免疫表型考慮尤文肉瘤可能性大（圖1-A）。腫瘤組織內可見壞死灶，壞死面積約占10%，呈中度治療后反應，未見明顯脈管及神經(jīng)侵犯。免疫組化檢測腫瘤細胞呈CD56(+)、CgA(-)、Ki-67(Li:40%)、SYN(-)、NSE(-)、CK(灶 +)、EMA(-)、CK5/6(-)、P40(-)、P63(-)、S100(-)、Melan-A(-)、HMB45(-)、CD99(膜+)、LCA(-)、EBER(原位雜交)(-)、Desmin(-)。熒光原位雜交（FISH）檢查示，檢出EWSR1基因斷裂重排陽性（圖1-B）。免疫組化及分子檢測明確診斷為喉骨外尤文肉瘤。

圖1 喉骨外尤文肉瘤病理及基因檢測結果Figure 1. Pathology and genetic testing results of extraskeletal Ewing's sarcoma of the larynx

患者一般狀況好轉后，完善喉/下咽及頸部平掃+增強MRI示，喉部偏左側見不規(guī)則軟組織腫塊影，呈不均勻稍長T1/T2信號，較大截面大小約 24 mm（前后）*17 mm（左右）*35 mm（上下），腫塊上累及梨狀隱窩層面，下至甲狀腺上部層面，向前累及皮下組織，右側真聲帶受累，左側累及真假聲帶及周圍軟組織，邊界不清楚，喉腔明顯變窄（圖2-A）。氣管呈切開術后改變，兩側梨狀窩不對稱。雙側頸部多發(fā)淋巴結，部分腫大。其余全身檢查未見明顯轉移征象。結合病史、輔助檢查及病理考慮為喉部腫瘤局部復發(fā)，經(jīng)多學科聯(lián)合會診后轉入放化療科，于2021年12月—2022年2月交替行4周期CAV（環(huán)磷酰胺 1 380mg，d1，阿霉素 34.5mg，d1-2，長春新堿 1.7mg，d1，q21d）/IE（異環(huán)磷酰胺 2 g，d1-5+依托泊苷116 mg，d1-5，q21d）方案化療，2周期復查療效評估部分緩解（圖2-B），4周期化療后腫瘤明顯退縮（圖2-C），于2022年3月9號開始行放療PTV-GTVp，nR，nL/CTVnL/CTVp，nR/CTV54=68Gy/60Gy/58Gy/54Gy/30F，行5次順鉑同步化療，放療后復查腫瘤控制良好（圖2-D），于2022年5月繼續(xù)行2周期CAV方案鞏固化療。最后一次治療隨訪至今已6個月，患者復查PET-CT未見明顯腫瘤復發(fā)及轉移征象。

圖2 喉/下咽及頸部MRI治療前后喉部病灶的變化比較Figure 2. Comparison of changes in laryngeal lesions before and after treatment on laryngeal/hypopharyngeal and neck MRI

2 討論

EES由Tefft等于1969年首次提出，約占全身軟組織肉瘤的1%，是一種極為罕見的高度侵襲性惡性腫瘤[5]。EES發(fā)病人群呈雙峰分布，與尤文肉瘤相比，EES更常見于35歲以下和69歲以上的患者[1]。EES的臨床表現(xiàn)在很大程度上取決于起源部位，最常見的首發(fā)癥狀是快速增大的腫塊產(chǎn)生疼痛及局部壓迫癥狀，與其他軟組織肉瘤難以區(qū)分，臨床易誤診漏診。骨骼外受累部位包括：下肢、椎旁區(qū)域、眼眶、皮膚和胸壁，也可發(fā)生于胃腸道、腎臟、子宮等，極少見于頭頸部[6]。EES早期即可發(fā)生遠處轉移，最常見的轉移部位為肺部、骨[7]。本例患者11歲，符合EES的好發(fā)年齡，原發(fā)部位罕見，位于喉部，主要癥狀為腫瘤壓迫引起聲嘶及呼吸窘迫，初診時未見遠處轉移病灶。

EES的影像學表現(xiàn)缺乏特異性，根據(jù)其位置與累及的組織而有所不同。腫瘤體積大、中心壞死、不越過中線，是其典型表現(xiàn)[8]。MR成像通常是首選的影像學檢查方法，MRI平掃顯示T1WI呈等或稍低信號影，在T2WI顯示高信號影，囊變、出血、壞死多見，只有10%的病例存在鈣化，可出現(xiàn)假包膜，增強掃描后密度不均且強化程度不一[9]。PET/CT可用于療效評估和監(jiān)測復發(fā)轉移性疾病，Gerth等發(fā)現(xiàn)PET/CT對于遠處轉移病灶的檢測具有高敏感性（87%）和特異性（97%），準確率高達94%[10]。

由于EES的臨床表現(xiàn)及影像學表現(xiàn)缺乏特異性，明確診斷需要結合病理、免疫組化及FISH分子檢測。鏡下，EES腫瘤細胞主要由具有原始細胞核和透明細胞質的小而圓細胞組成，呈分葉狀或片狀分布,核仁小，染色質細粒，胞質內富含糖原顆粒，PAS(+)，少數(shù)病例可見Homer-Wright假菊花團結構[11]。免疫組化CD99強陽性有助于診斷EES，準確率高達95%[12]，S-100、NSE、NF結果可顯示陽性，但上皮標記物（如CEA、EMA等）、肌源性標記物（如ACT、MG等）、淋巴瘤標記物（如LCA等）均為陰性?；谏鲜鼋Y果，可與其他小圓細胞惡性腫瘤如橫紋肌肉瘤、惡性淋巴瘤、未分化神經(jīng)母細胞瘤、滑膜肉瘤等鑒別。此外，超過95%的EES患者可觀察到特征性易位 t（11；22）（q24；q12） 或變異型 t（21；22）（q22；q12），形成EWS/FLI1或EWS/ERG融合基因，可作為使用FISH診斷EES的特異性指標[11]，與高度侵襲性的尤因樣腫瘤（EWSR1陰性肉瘤）相鑒別，這些腫瘤可以呈現(xiàn)獨特的基因融合，包括CIC-DUX4、BCOR-CCNB3或CIC-FOXO4 等[13]。

目前，局限性EES的治療多采取手術聯(lián)合放化療的綜合治療原則，復發(fā)或轉移病例可盡量手術切除局部病灶，并施以補救性化療。手術仍然是治療EES的首選方法，保證切緣陰性和足夠的安全邊緣，對本病的預后極為重要，廣泛切除術后的患者5年總生存率為60.2%（5年無病生存率為58.2%），而切緣不足的患者5年總生存率為40.1%（5年無病生存率為46.7%）[14]。

然而，由于頭頸部區(qū)域解剖結構復雜且靠近關鍵結構，實現(xiàn)清晰的手術切緣具有較大挑戰(zhàn)性。對于無法耐受手術、不能完整切除以及術后切緣陽性的患者，輔助放化療尤為重要。INT-0091研究顯示單純接受手術或放療患者的局部控制失敗率是相近的（25%），但同時接受手術聯(lián)合放療患者的局部控制失敗率更低（10.5%）[15]。Choi等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤大?。? cm時，可采用放療聯(lián)合化療的方法進行局部控制；腫瘤尺寸≥8 cm，手術聯(lián)合放療的預后優(yōu)于單純放療[16]。

化療是治療EES的重要手段，對于范圍較大的腫瘤，給予4～8個周期的新輔助化療有助于縮小瘤體并增加手術切除率。輔助化療可以消除早期顯微鏡轉移，降低復發(fā)風險，推薦常規(guī)行術后化療[17]。目前的治療方案包括長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素和放線菌素D的組合。VAC/IE（長春新堿、阿霉素、環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺、依托泊苷交替）是局部EES的首選治療方案。且進一步的研究表明，對于轉移性EES，加用異環(huán)磷酰胺/依托泊苷聯(lián)合治療無法改善預后[18]。

靶向治療及免疫治療近年來在EES治療中展現(xiàn)了一定的前景，目前靶向治療的研究重點主要集中在靶向沉默EWS/FLI1融合基因、阻斷胰島素樣生長因子受體-1（IGF-1R）、抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激酶、抑制腫瘤血管生成等方面, 免疫治療相關靶標包括CD99、GD2、HLA-G及TRAIL[19]，但目前大多數(shù)尚處于臨床試驗階段。

在過去30年中，全身和局部治療方案的改進使局部EES患者的總生存率從不到10%提高到65%～70%，復發(fā)及轉移性疾病患者的5年總生存率提高到25%～30%[2]。影響預后的因素包括年齡、血清乳酸脫氫酶的水平、腫瘤部位及體積、手術切緣的完整性、是否復發(fā)及遠處轉移[20]。本例患者于外院初診時無遠處轉移，僅行單純手術治療，手術切緣不詳,術后未行輔助放化療，這些可能是早期疾病復發(fā)的主要原因?；颊咭话銧顩r差，無法耐受手術，應用VAC/IE方案化療并聯(lián)合放療，隨訪至今6個月，患者疾病控制良好，未見明顯腫瘤復發(fā)征象，也沒有出現(xiàn)嚴重的治療相關不良反應。

喉骨外尤文肉瘤是一種罕見的疾病，臨床誤診率高。EES具有高度侵襲性，容易復發(fā)及轉移，預后較差。早期診斷至關重要，其挑戰(zhàn)在于與其他小圓細胞腫瘤區(qū)分，廣泛的免疫染色和 FISH分子檢查有助于明確診斷。EES的治療以手術切除為主，對于不能行根治性切除術的患者可采取放化療為主的個體化綜合治療方案。