血清COMP、ADAMTS-7對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

呂 莉，侯新鳳，李 楠，王慧杰

漯河市中心醫(yī)院（漯河市醫(yī)專第一附屬醫(yī)院）心內(nèi)二科（河南漯河 462005）

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是在不良環(huán)境、外傷、勞損、軟骨組織退行性改變等因素共同作用下引發(fā)的一組以關(guān)節(jié)局部組織炎癥反應(yīng)為基礎(chǔ)病理特征的臨床常見(jiàn)關(guān)節(jié)病。近年來(lái)，隨著臨床醫(yī)學(xué)對(duì)OA病理生理機(jī)制及患者遠(yuǎn)期預(yù)后研究的不斷深入，國(guó)內(nèi)外大量臨床隨訪報(bào)道及實(shí)踐研究數(shù)據(jù)顯示，OA患者在病情不斷進(jìn)展的過(guò)程中，炎癥信號(hào)通路激活、氧化應(yīng)激因子釋放、功能障礙致脂質(zhì)代謝紊亂及免疫功能失調(diào)等均是誘發(fā)患者并發(fā)心血管疾?。╟erebrovascular disease，CVD）的重要病理因素[1]，且導(dǎo)致OA患者預(yù)后不良的往往并不是疾病本身，而是心血管疾病。因此，加強(qiáng)OA患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)，對(duì)促進(jìn)臨床早期識(shí)別高?；疾∪巳海⒂枰郧梆佇愿深A(yù)是改善OA患者預(yù)后的關(guān)鍵。軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）為細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，血小板反應(yīng)蛋白解整合素金屬 肽 酶 7（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin 7，ADAMTS-7）為金屬蛋白酶，已有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，二者在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用[2]。本文主要探討血清COMP、ADAMTS-7對(duì)OA患者心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇漯河市中心醫(yī)院2020年1月—2022年6月間收治的OA患者120例設(shè)為OA組，另將同期入院體檢的120例健康者設(shè)為健康組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①OA組患者符合骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年版）中OA診斷標(biāo)準(zhǔn)（近一個(gè)月大多數(shù)時(shí)間有膝關(guān)節(jié)疼痛；有骨摩擦音；晨僵小于30分鐘 ；年齡大于38歲；有骨性膨大。如果滿足1～4條或1、2、5條，或者1、4、5條者可診斷為OA）；②病歷資料中提供的信息符合本研究需求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能配合完成本研究所開(kāi)展的檢測(cè)項(xiàng)目者；②合并血液系統(tǒng)疾病者。本研究患者均已知情同意，研究經(jīng)漯河市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)（B132560）。

1.2 研究方法

血清COMP檢測(cè)：清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者肘靜脈血采集血液標(biāo)本 5 mL，離心 4 000 r/min，10 min后予以血液分離，取上層清液采用ELISA法檢測(cè)血清COMP。

血清ADAMTS-7檢測(cè)：清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者肘靜脈血采集血液標(biāo)本5 mL，離心3 000 r/min，15 min后予以血液分離，取上層清液采用ELISA法檢測(cè)血清ADAMTS-7。

CVD診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照心血管疾病診療常規(guī)診療指南，將OA組120例患者分為合并CVD組（32例）和未合并CVD組（88例）。同時(shí)，采用China-PAR模型將未合并CVD組患者分為高危組（患病風(fēng)險(xiǎn)≥10.0%）、中危組（患病風(fēng)險(xiǎn)5.0%～9.9%）、低危組（患病風(fēng)險(xiǎn)＜5.0%）。

CVD病理特征：①臨床分型。根據(jù)患者CVD診斷結(jié)果，將其分為冠心病組、心律失常組、心力衰竭組；②動(dòng)脈粥樣硬化程度。根據(jù)SYNTAX評(píng)分法[3]（該評(píng)分系統(tǒng)共包括12個(gè)問(wèn)題，內(nèi)容包括優(yōu)勢(shì)分型、病變數(shù)、累及節(jié)段和病變特征，對(duì)每一病變進(jìn)行評(píng)分后的總分值即為SYNTAX積分），將其分為輕度組（SYNTAX≤22分）、中度組（SYNTAX23～32分）、重度組（SYNTAX≥33分）；③心功能。根據(jù)NYHA心功能分級(jí)[4]標(biāo)準(zhǔn)，將其分為I-II級(jí)組、III級(jí)組、IV級(jí)組；④臨床預(yù)后。根據(jù)Duke運(yùn)動(dòng)平板評(píng)分[5][Duke運(yùn)動(dòng)平板評(píng)分=運(yùn)動(dòng)時(shí)間（min）-5×ST段下降（mm）-（4×心絞痛指數(shù)）]結(jié)果，將其分為預(yù)后良好組（Duke評(píng)分≥5分）和預(yù)后不良組（Duke評(píng)分＜5分）。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

采用EpiData3.1和Excel進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，用數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析軟件SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)所有收集的數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

研究納入OA患者120例，男68例（56.67%）、女52例（43.33%），平均年齡（53.24±4.12）歲，合并CVD患者32例（26.67%）、未合并CVD患者88例（73.33%）。研究納入健康對(duì)照120例，男70例（58.33%）、女50例（41.67%），平均年齡（54.02±3.76）歲。OA組與健康組在性別構(gòu)成（P=0.783）、年齡（P=0.835）方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 OA組和健康組血清COMP、ADAM TS-7比較

OA 組患者血清 COMP（14.35±2.13 vs. 7.13±1.02，P＜ 0.001）、ADAMTS-7（56.54±5.23 vs.30.13±3.15，P＜0.001）均顯著高于健康組，見(jiàn)圖1。

圖1 OA組和健康組患者血清COMP、ADAMTS-7值Figure 1. Comparison of serum COMP and ADAMTS-7 values between OA and healthy group

2.3 合并CVD組和未合并CVD組血清COMP、ADAMTS-7比較

合并 CVD 組患者血清 COMP（18.45±2.33 vs.12.53±2.05，P=0.002）、ADAMTS-7（83.25±7.34 vs. 45.15±5.23，P＜0.001）均高于未合并CVD組，見(jiàn)圖2。在未合并CVD組患者中，CVD高危組血清COMP、ADAMTS-7值大于CVD中危組和低危組，見(jiàn)圖3。

圖2 合并CVD組和未合并CVD組OA患者血清COMP、ADAMTS-7值比較Figure 2. Comparison of serum COMP and ADAMTS-7 values in OA patients with and without CVD

圖3 未合并CVD組OA患者不同CVD患病風(fēng)險(xiǎn)亞組患者血清COMP、ADAMTS-7值比較Figure 3. Comparison of serum COMP and ADAMTS-7 values in OA patients without CVD in different CVD risk subgroups

2.4 合并CVD組血清COMP、ADAMTS-7與CVD病理特征的關(guān)系

合并CVD組患者中，冠心病組、心律失常組、心力衰竭組血清COMP（P=0.421）、ADAMTS-7（P=0.722）水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。重度動(dòng)脈粥樣硬化患者血清COMP（P=0.007）、ADAMTS-7（P=0.009）高于輕中度患者。心功能分級(jí)上，Ⅲ-Ⅳ級(jí)組血清COMP（P=0.011）、ADAMTS-7（P=0.008）高于I-Ⅱ級(jí)組，預(yù)后不良組血清COMP、ADAMTS-7均高于預(yù)后良好組（P＜0.001）見(jiàn)表1。

表1 合并CVD組患者血清COMP、ADAMTS-7值與CVD病理特征的關(guān)系Table 1. Relationship between serum COMP and ADAMTS-7 values and pathological features of CVD in patients with CVD

3 討論

COMP是臨床上反映關(guān)節(jié)受累程度及滑膜炎癥反應(yīng)程度的生物標(biāo)志物，ADAMTS-7可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等造成軟骨破壞，目前臨床已證實(shí)，COMP、ADAMTS-7可通過(guò)多種理化反應(yīng)途徑參與OA的發(fā)生發(fā)展[6-7]。本研究中，OA組患者血清COMP、ADAMTS-7均高于健康組，提示COMP、ADAMTS-7的過(guò)表達(dá)可能在OA的發(fā)生中發(fā)揮了作用，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[8]。近年來(lái)，隨著OA發(fā)病率的升高及患者近遠(yuǎn)期預(yù)后追蹤報(bào)道的增多，有研究表明，OA患者并發(fā)CVD的風(fēng)險(xiǎn)較非OA人群高出23%，且在OA患者死亡病例中，因并發(fā)CVD致死者占32%[9]。2022年NICE指南指出，OA可顯著增加心血管事件，臨床上在予以O(shè)A常規(guī)治療的同時(shí)應(yīng)重視患者心血管疾病的預(yù)測(cè)及早期診斷、干預(yù)[10]。本研究主要探討血清COMP、ADAMTS-7對(duì)OA患者CVD患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期促進(jìn)臨床通過(guò)對(duì)COMP、ADAMTS-7表達(dá)水平的監(jiān)測(cè)及調(diào)控加強(qiáng)OA患者并發(fā)CVD的防治。

本研究結(jié)果顯示，合并CVD組OA患者血清COMP、ADAMTS-7值均高于未合并CVD組，且在合并CVD組患者中，動(dòng)脈粥樣硬化重度組血清COMP、ADAMTS-7高于輕中度組；在心功能分級(jí)上，Ⅲ-Ⅳ級(jí)組血清COMP、ADAMTS-7高于I-Ⅱ級(jí)組。即OA患者血清COMP、ADAMTS-7與CVD的合并發(fā)生、病情進(jìn)展及預(yù)后可能相關(guān)。COMP主要反映OA患者機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，而炎癥反應(yīng)是造成脂質(zhì)代謝紊亂、凝血功能障礙、血流動(dòng)力學(xué)障礙、血管內(nèi)皮功能損傷及動(dòng)脈粥樣硬化等CVD發(fā)生發(fā)展病理過(guò)程的病理因子之一[11-12]。因此，COMP過(guò)表達(dá)提示OA患者機(jī)體炎癥反應(yīng)加劇，CVD發(fā)生、發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)升高。同時(shí)，COMP作為人體血管壁組成成分中的重要部分，相關(guān)研究表明，當(dāng)人體基質(zhì)水解酶被激活后，COMP可在其酶反應(yīng)下發(fā)生降解，對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的遷移、轉(zhuǎn)化產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)膜的增生以及中膜的鈣化，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，并成為CVD發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)[13-14]。ADAMTS-7作為ADAMTS家族的重要成員，能通過(guò)對(duì)基質(zhì)微環(huán)境中具有血管保護(hù)作用及血管穩(wěn)態(tài)維護(hù)作用的基質(zhì)成分進(jìn)行降解，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成及加重，增加CVD患病風(fēng)險(xiǎn)[15]；同時(shí)，ADAMTS-7可通過(guò)其底物COMP的精細(xì)調(diào)控而加重心血管重塑和血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而誘發(fā)或加重以血管平滑肌細(xì)胞增生、基質(zhì)沉積為主要病理特征的管壁增厚、管腔狹窄性CVD[16-17]。隨著OA患者血清COMP、ADAMTS-7值的升高，患者CVD的病情隨之進(jìn)展。

而OA患者在CVD并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中，并發(fā)CVD高危組血清COMP、ADAMTS-7大于中、低危組。即，CVD并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)程度與血清COMP、ADAMTS-7表達(dá)密切相關(guān)。同時(shí)，已有的研究報(bào)道顯示，COMP在OA患者發(fā)生CVD風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)中，靈敏度高達(dá)81.02%[18]。而ADAMTS-7與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度密切相關(guān)，其表達(dá)水平可作為評(píng)估CVD患病風(fēng)險(xiǎn)的重要依據(jù)。

綜上所述，通過(guò)對(duì)OA患者血清COMP、ADAMTS-7的檢測(cè)，可能可以為預(yù)測(cè)OA患者并發(fā)CVD的風(fēng)險(xiǎn)程度提供參考依據(jù)，同時(shí)也可作為并發(fā)CVD患者病情及預(yù)后判斷的重要參考指標(biāo)。