年齡對IV期直腸癌患者預(yù)后及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響分析

邱 葉，鐘福平，王 淼，黃天河，梁文靜，魏永長

1. 武漢大學(xué)中南醫(yī)院放化療科（武漢 430071）

2. 萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院肝膽外科（江西萍鄉(xiāng) 337055）

《腫瘤統(tǒng)計(jì)，2022》顯示，結(jié)直腸癌發(fā)病率以及死亡率在惡性腫瘤中位列第三[1]。盡管近年來，結(jié)直腸癌發(fā)病率總體下降，但直腸癌的發(fā)病率呈上升趨勢，尤其是在年輕群體中。研究表明，在50歲以下的人群中，直腸癌的發(fā)病率在增加，并且這類人群在確診時大部分處于局部晚期或者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2-6]。另有研究報道，腫瘤患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與其年齡有關(guān)，例如肺癌、膽管癌、骨肉瘤等[7-9]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是造成大多數(shù)癌癥患者死亡的原因之一，IV期患者的5年生存率為5%[7,10]。許多研究證實(shí)年齡與腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)[7,9]。一項(xiàng)研究表明年輕的非小細(xì)胞肺癌晚期患者更易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，且具有特殊的轉(zhuǎn)移模式，預(yù)后較老年患者差[11]。雖有許多研究表明年齡是影響直腸癌患者預(yù)后的重要因素，但年齡對直腸癌預(yù)后的影響仍存在爭議。有研究認(rèn)為年輕患者更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)后更差，但也有研究表明老年患者治療耐受性差，基礎(chǔ)疾病較多，預(yù)后更差。年齡對直腸癌患者尤其是IV直腸癌患者預(yù)后的影響尚存在爭議[5,12-13]。本研究基于2010年至2015年SEER數(shù)據(jù)庫中IV期直腸癌患者的臨床資料，分析年齡、轉(zhuǎn)移部位以及預(yù)后三者的聯(lián)系，以期為直腸癌的個體化治療提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究選取2010—2015年SEER數(shù)據(jù)庫中IV期直腸癌患者的臨床數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷年齡≥18歲；②診斷年份為2010年至2015年；③初診時明確發(fā)生至少1個器官轉(zhuǎn)移（骨、肺、肝、腦）；④按AJCC癌癥分期指南第7版，具有明確的TNM分期（T1-T4，N0-N2，M1）；⑤直腸腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未知轉(zhuǎn)移部位；②原位癌；③合并其他部位腫瘤。

將研究對象根據(jù)年齡分為年輕組（＜50歲），中老年組（≥50歲）。臨床病例資料的收集包括年齡、性別、種族、T分期、N分期、轉(zhuǎn)移部位（肝、肺、骨、腦）、手術(shù)、化療、放療。多部位轉(zhuǎn)移定義為發(fā)生2個及以上器官轉(zhuǎn)移，研究終點(diǎn)為患者隨訪結(jié)束或者隨訪期內(nèi)出現(xiàn)死亡，晚期患者的預(yù)后結(jié)局事件為總體生存期。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比（n，%）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行患者的生存時間分析，并通過log-rank檢驗(yàn)兩組患者（年輕組vs.中年老組）的生存差異。采用Cox回歸模型分析影響IV期直腸癌患者生存預(yù)后的因素。將種族、年齡、性別、化療、放療、手術(shù)、T分期及N分期納入單因素Cox回歸模型進(jìn)行分析，并將單因素中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入多因素Cox回歸分析。通過Logistic回歸分析影響轉(zhuǎn)移部位的獨(dú)立危險因素。統(tǒng)計(jì)分析時，排除缺少統(tǒng)計(jì)分析相關(guān)數(shù)據(jù)的病例。本研究采用IBM SPSS 26.0 及 R Studio 4.1.2、Graph Pad Prism9.4.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

研究共納入4 269例IV期直腸癌患者，其中年輕組798例（18.7%），中老年組3 471例（81.3%）。兩個年齡組在種族（P=0.787）、性別（P=0.053）、T分期（P=0.059）中的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年輕組較中老年組具有更高N分期（P＜0.001）。年輕組較中老年組更少接受放療（48.0% vs.59.4%，P＜ 0.001）、化療（8.60% vs. 25.3%，P＜ 0.001）及手術(shù)（50.6% vs. 61.6%，P＜ 0.001）治療，見表1。

表1 IV期直腸癌患者不同年齡組間的一般特征比較Table 1. Characteristics of patients with stage IV rectal cancer by age groups

2.2 IV期直腸癌患者預(yù)后相關(guān)因素分析

研究將種族、性別、年齡、T分期、N分期、化療、放療及手術(shù)納入單因素Cox回歸分析中，發(fā)現(xiàn)年齡、種族、T分期、N分期、化療、放療及手術(shù)是影響IV期直腸癌患者預(yù)后的因素。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素分析，結(jié)果顯示，年齡是影響IV期直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，種族、T分期、N分期、化療、放療及手術(shù)也均是影響IV期直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，見表2。

表2 IV期直腸癌患者預(yù)后相關(guān)因素的Cox回歸分析Table 2. Cox regression analysis of prognostic factors in patients with stage IV rectal cancer

Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，患者1、3、5年總體生存率分別為64.0%、27.7%、14.4%。 年輕組生存率高于中老年組（P＜0.001），年輕組的中位生存時間顯著大于中老年組（28個月 vs.18個月，P＜0.001），見圖1-A。此外，種族、T分期、N分期、化療、放療、手術(shù)也是影響患者預(yù)后的重要因素（P＜0.001），其生存曲線見圖1-B～圖1-F。

圖1 IV期直腸癌患者的生存影響因素分析曲線Figure 1. Analysis of influencing factors of survival in patients with stage IV rectal cancer patients under different factors

2.3 轉(zhuǎn)移部位影響因素的Logistic回歸分析

對發(fā)生僅肝轉(zhuǎn)移、僅肺轉(zhuǎn)移、僅腦轉(zhuǎn)移、僅骨轉(zhuǎn)移或者多部位轉(zhuǎn)移患者的一般臨床特征（年齡、性別、種族、T分期、N分期）Logistic回歸分析結(jié)果顯示，中老年組更容易出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[OR=1.30, 95%CI（1.05，1.61）,P=0.016]， 但 發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更低[OR=0.81，95%CI（0.68，0.95）P=0.011]，見圖2-A、圖2-B；對于僅發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移或多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見圖2-C～圖2-E。

圖2 IV期直腸癌患者轉(zhuǎn)移部位影響因素的Logistic回歸分析Figure 2. Multivariable logistic regression analyses predicting different sites of metastasis in stage IV rectal patients

2.4 不同年齡組下不同轉(zhuǎn)移部位生存分析

不同年齡組不同轉(zhuǎn)移部位的直腸癌患者Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，不論是發(fā)生僅肝轉(zhuǎn)移（P＜0.001）或僅肺（P=0.007）轉(zhuǎn)移，年輕組患者的預(yù)后均優(yōu)于老年組，見圖3-A、圖3-B。盡管在發(fā)生多部位轉(zhuǎn)移患者中，兩個年齡組無明顯差異，但年輕組的生存仍優(yōu)于中老年組（P=0.001），見圖3-E。對于僅骨或僅腦轉(zhuǎn)移患者，兩個年齡組間生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3-C、圖3-D。

圖3 不同年齡組下發(fā)生不同部位轉(zhuǎn)移的生存曲線Figure 3. Survival curves for different sites of metastasis under different age groups

3 討論

一些直腸癌相關(guān)的研究顯示，與老年患者相比，年輕患者的預(yù)后不良，并分析影響年輕患者預(yù)后的相關(guān)因素，認(rèn)為年輕患者具有更差的病理類型[5,12-15]。另外，年輕患者常常因?yàn)樵\斷延遲導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)疾病時已處于疾病晚期階段[5,12,16-17]。本研究基于大數(shù)據(jù)分析，對于IV期直腸癌患者，在控制一些混雜因素后，年輕組患者的預(yù)后優(yōu)于中老年組。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，對于IV期直腸癌患者而言，中老年組發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更高，而發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較低。一項(xiàng)研究表明，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者的生存期較無肝轉(zhuǎn)移患者更短[18]。IV期直腸癌患者的這種轉(zhuǎn)移模式具有重要的臨床指導(dǎo)意義。對于初診的中老年患者來說，臨床上應(yīng)該更關(guān)注肝臟轉(zhuǎn)移風(fēng)險的篩查；對于年輕患者來說，則可更關(guān)注肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險，可避免一些過多的臨床檢查造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)。另外，對于這類患者，或許可以實(shí)行更加個體化的治療，從而使患者獲得更好的預(yù)后。

關(guān)于腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位主要有兩種解釋，一種是與腫瘤所處的解剖位置，原發(fā)腫瘤部位的血管分布以及淋巴引流有關(guān)[19-20]。直腸上段流入直腸上靜脈，而直腸上靜脈進(jìn)入腸系膜下靜脈，然后匯入門靜脈，最后擴(kuò)散進(jìn)入肝臟。直腸下段流入直腸下靜脈，然后再通過直腸下靜脈匯入髂總靜脈和下腔靜脈。這就有可能導(dǎo)致中高位直腸癌常轉(zhuǎn)移到肝臟，而低位直腸癌常轉(zhuǎn)移到肺[20-21]。另一種是種子-土壤學(xué)說。該學(xué)說將腫瘤細(xì)胞比作種子，將人體微環(huán)境比作土壤，認(rèn)為種子只有在合適的土壤中才會生長，從而發(fā)生轉(zhuǎn)移[19,21]。

本研究總共納入4 269例IV期直腸癌患者，通過Cox回歸分析及Kalplan-Meier生存分析法顯示年齡是影響IV期直腸癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，且通過Logistic回歸分析也證實(shí)年齡是影響IV期直腸癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素，進(jìn)而指導(dǎo)臨床醫(yī)生對IV期直腸癌患者采用個體化的影像學(xué)評估及治療。本研究基于4 269例IV期直腸癌患者的臨床資料，分析年齡與預(yù)后及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系。本研究存在一定局限性，研究基于一個數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，無法獲得患者腫瘤位置是在直腸近端還是遠(yuǎn)端，使得文章的結(jié)果可能存在一些偏倚。應(yīng)在今后工作中繼續(xù)完善，以期為直腸癌治療提供新的依據(jù)。

利益沖突聲明均不存在利益沖突。