輕癥急性腦梗死患者繼發(fā)血管周圍間隙擴(kuò)大的影響因素及與眼底血管病變相關(guān)性研究

莊飛，李平，何興，師昱姍，孫麗萍

血管周圍間隙擴(kuò)大（enlarged perivascular space，EPVS）是腦小血管病重要影像學(xué)標(biāo)志之一，可見血管周圍間隙直徑＞0.66 mm，同時包繞在腦小血管周圍。有研究顯示EPVS出現(xiàn)與腦梗死、腦出血或認(rèn)知功能障礙有關(guān)，而眼底血管病變已被證實(shí)與上述病變關(guān)系密切［1］。目前認(rèn)為起源于頸內(nèi)動脈的眼底血管是視網(wǎng)膜中央動靜脈終末血管，而眼底照相檢查評估眼底血管狀態(tài)能夠準(zhǔn)確反映局部病變程度［2］。另有研究提示，眼底血管病變還可影響腦卒中患者微出血灶數(shù)量、腔隙性腦梗死灶數(shù)量及腦白質(zhì)高信號（WMH）體積［3］；但對于輕癥急性腦梗死患者發(fā)生EPVS的危險因素，特別是眼底動靜脈交叉征、眼底滲出等改變與EPVS的關(guān)系尚缺乏相關(guān)報道［4］。基于以上證據(jù)，本研究納入輕癥急性腦梗死患者，根據(jù)是否繼發(fā)EPVS分組并分析相關(guān)臨床資料，探討輕癥急性腦梗死繼發(fā)EPVS的影響因素以及EPVS與眼底血管病變的相關(guān)性，旨在為EPVS早期預(yù)測及制訂針對性干預(yù)方案提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選取平頂山市第五人民醫(yī)院和第二人民醫(yī)院2015年1月至2020年12月收治的輕癥急性腦梗死患者266例為研究對象，根據(jù)是否繼發(fā)EPVS分為繼發(fā)EPVS組（114例）和未繼發(fā)EPVS組（152例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；（2）年齡≥18歲；（3）符合輕癥急性腦梗死判定標(biāo)準(zhǔn)，即基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分［6］≤3分；（4）住院期間完善顱腦影像學(xué)及眼底照相檢查；（5）發(fā)病7 d內(nèi)入院；（6）神經(jīng)癥狀體征穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往顱腦疾病；（2）既往顱腦手術(shù)；（3）存在磁共振成像（MRI）檢查禁忌證；（4）合并其他可能影響眼底血管的疾??；（5）近6個月內(nèi)接受過眼部手術(shù)；（6）重要臟器功能不全；（7）臨床資料不完整。本研究已通過平頂山市第五人民醫(yī)院倫理委員會審批〔科教科（研）201704號〕。

1.2 研究方法

1.2.1 觀察指標(biāo) 查閱醫(yī)院病歷系統(tǒng)收集記錄患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查資料。（1）一般資料：年齡、性別、吸煙史（平均≥10支/d，持續(xù)10年以上）、飲酒史（平均≥40 g/d，持續(xù)5年以上）、高血壓史、糖尿病史、心房顫動史、冠心病史、頸內(nèi)動脈狹窄史、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）；（2）實(shí)驗(yàn)室檢查資料：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、空腹血糖（FBG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血尿酸（SUA）、血肌酐（Scr）、同型半胱氨酸（Hcy），于患者入院第2天清晨采集空腹靜脈血，采用羅氏Cobas C3000型全自動生化分析儀檢測；（3）影像學(xué)檢查資料：顱腦MRI檢查，分別在T1加權(quán)成像（T1WI）、T2加權(quán)成像（T2WI）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）及擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）序列下完成掃描。

1.2.2 NIHSS評分 NIHSS主要用于評估腦梗死患者的神經(jīng)缺損程度，包括語言、運(yùn)動功能、感覺功能、意識、視野、眼外肌運(yùn)動、共濟(jì)運(yùn)動及忽視等15個項目，分值范圍為0～42分［6］。將各個項目分為5個等級，0～1分為正?；蜈呌谡＃?～4分為輕度卒中，5～14分為中度卒中，15～20分為中-重度卒中，21～42分為重度卒中，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)缺損程度越嚴(yán)重。分別于入院48 h、7 d時對患者神經(jīng)缺損程度進(jìn)行評估，并記錄NIHSS評分。

1.2.3 EPVS評估 采用視覺量化法完成EPVS評估，對稱情況下選擇大腦單側(cè)且數(shù)量最多層面計數(shù)，不對稱情況下選擇數(shù)量較多側(cè)；根據(jù)基底節(jié)區(qū)/半卵圓中心EPVS計數(shù)分為0～4級，無EPVS為0級，EPVS計數(shù)1～9個為1級，EPVS計數(shù)10～20個為2級，EPVS計數(shù)21～40個為3級；EPVS計數(shù)＞40個為4級；中腦EPVS計數(shù)分為有（1級）或無（0級）兩類［7］。其中基底節(jié)區(qū)/半卵圓中心EPVS計數(shù)為1～4級、中腦EPVS計數(shù)為1級時即可判定為繼發(fā)EPVS。

1.2.4 眼底血管病變評估 依據(jù)45°眼底彩照攝影資料評估視網(wǎng)膜血管，測量距離視盤邊緣1/2至全部視盤直徑范圍內(nèi)視網(wǎng)膜動靜脈直徑。視網(wǎng)膜中央動脈直徑和視網(wǎng)膜動靜脈比值的計算依據(jù)修訂Parr-Hubbard公式［7］。眼底動脈硬化程度評估參考Scheie分級［8］。眼底血管彎曲度計算方法：根據(jù)血管的實(shí)際長度除以該血管的第一個和最后一個點(diǎn)間歐幾里得距離（即連接兩個點(diǎn)的直線的長度）［8］。血管瘤判定標(biāo)準(zhǔn)為檢眼鏡下呈大小基本相同的針尖樣小紅點(diǎn)，散在分布于黃斑及其周圍［8］。視網(wǎng)膜動靜脈交叉征判定標(biāo)準(zhǔn)為檢眼鏡下可見眼動脈與靜脈交叉處靜脈隱匿，動脈兩側(cè)的靜脈管徑瘦削、靜脈向視網(wǎng)膜深層移位或側(cè)位偏斜等改變。眼底血管病變評估均由1名神經(jīng)內(nèi)科和1名眼科醫(yī)生共同閱片后完成，兩者意見不一致時交由上級醫(yī)生最終判斷。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)性評估采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析輕癥急性腦梗死患者繼發(fā)EPVS的獨(dú)立影響因素。采用Spearman秩相關(guān)分析和多元線性回歸分析EPVS嚴(yán)重程度和數(shù)量與眼底血管病變間的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 266例輕癥急性腦梗死患者中，男178例、女88例，平均年齡（67.8±12.9）歲；兩組患者年齡、高血壓史、眼底動脈硬化程度、視網(wǎng)膜中央動脈直徑、視網(wǎng)膜動靜脈比值、血管瘤、視網(wǎng)膜動靜脈交叉征比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、心房顫動史、冠心病史、頸內(nèi)動脈狹窄史、SBP、DBP、TC、TG、FBG、HDL-C、LDL-C、SUA、Scr、Hcy、48 h NIHSS評分、7 d NIHSS評分、眼底血管彎曲度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of clinical data between mild acute cerebral infarction patients with and without secondary enlarged perivascular spaces

2.2 輕癥急性腦梗死患者繼發(fā)EPVS影響因素的多因素Logistic回歸分析 以輕癥急性腦梗死患者是否繼發(fā)EPVS（賦值：是=1，否=0）為因變量，以2.1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)年齡（賦值：實(shí)測值）、高血壓史（賦值：有=1，無=0）、眼底動脈硬化程度（賦值：實(shí)測值）、視網(wǎng)膜中央動脈直徑（賦值：實(shí)測值）、視網(wǎng)膜動靜脈比值（賦值：實(shí)測值）、血管瘤（賦值：有=1，無=0）、視網(wǎng)膜動靜脈交叉征（賦值：有=1，無=0）為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高血壓史和眼底動脈硬化程度是輕癥急性腦梗死患者繼發(fā)EPVS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 輕癥急性腦梗死患者繼發(fā)EPVS影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with the severity of enlarged perivascular spaces secondary to mild acute cerebral infarction

2.3 EPVS嚴(yán)重程度與眼底血管病變的Spearman秩相關(guān)分析 EPVS嚴(yán)重程度與眼底動脈硬化程度、血管瘤、視網(wǎng)膜動靜脈交叉征呈正相關(guān)，與視網(wǎng)膜中央動脈直徑、視網(wǎng)膜動靜脈比值呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 EPVS嚴(yán)重程度與眼底血管病變的Spearman秩相關(guān)分析Table 3 Spearman's rank correlation analysis of the severity of enlarged perivascular spaces with fundus vascular lesions

2.4 EPVS數(shù)量與眼底血管病變的相關(guān)性分析 以EPVS數(shù)量（賦值：實(shí)測值）為因變量，以眼底動脈硬化程度（賦值：實(shí)測值）、視網(wǎng)膜中央動脈直徑（賦值：實(shí)測值）、視網(wǎng)膜動靜脈比值（賦值：實(shí)測值）、血管瘤（賦值：有=1，無=0）、視網(wǎng)膜動靜脈交叉征（賦值：有=1，無=0）為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，EPVS數(shù)量與眼底動脈硬化程度和視網(wǎng)膜動靜脈交叉征呈正相關(guān)，與視網(wǎng)膜動靜脈比值呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見表4。

表4 EPVS數(shù)量與眼底血管病變的多元線性回歸分析Table 4 Multivariate linear regression analysis of the number of enlarged perivascular spaces with fundus vascular lesions

3 討論

眼底血管是目前評估顱內(nèi)血管病變及微循環(huán)的重要部位。視網(wǎng)膜中央動脈與腦皮質(zhì)及穿髓小動脈直徑相當(dāng)，且均來源于頸內(nèi)動脈系統(tǒng)；而從胚胎發(fā)育角度分析，視網(wǎng)膜屬于間腦延伸組織，兩者在血管發(fā)育模式方面接近，均不存在動靜脈吻合；上述證據(jù)均支持眼底血管病變與腦小血管病間的關(guān)系［9］。另有報道認(rèn)為，眼底血管病變程度能夠直接影響急性腦梗死患者微出血、腔隙性腦梗死及WMH發(fā)生［10］。而EVPS作為腦小血管病變的重要影像學(xué)指標(biāo)，主要為軟腦膜隨穿支血管進(jìn)出腦實(shí)質(zhì)在血管周圍繞行而出現(xiàn)［11］。以往對于急性腦梗死患者視網(wǎng)膜病變與EPVS的關(guān)系研究較少，本研究納入輕癥急性腦梗死患者，探討輕癥急性腦梗死患者繼發(fā)EPVS的影響因素，進(jìn)一步評估EPVS與眼底血管病變間的關(guān)系。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高血壓史和眼底動脈硬化程度是輕癥急性腦梗死患者繼發(fā)EPVS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），提示輕癥急性腦梗死患者如合并高血壓和眼底動脈硬化則繼發(fā)EPVS的風(fēng)險更高，與既往研究結(jié)果一致［12-13］。以往觀點(diǎn)認(rèn)為EPVS發(fā)生與血管內(nèi)皮功能障礙及血腦屏障損傷關(guān)系密切［14］。小血管性腦梗死患者在合并EPVS時常可見血腦屏障通透性改變；此外眼底血管所形成的血視網(wǎng)膜屏障損傷因素亦與血腦屏障一致［15-16］。此外一項眼底照相檢查研究提示，視網(wǎng)膜微血管直徑可反映EPVS嚴(yán)重程度［17］。但上述研究觀察的均是體檢健康人群，且僅評估視網(wǎng)膜微血管直徑，所得結(jié)論存在一定局限。本研究中未證實(shí)入院時血壓水平與EPVS發(fā)生的獨(dú)立關(guān)系，但高血壓史是輕癥急性腦梗死患者繼發(fā)EPVS的獨(dú)立影響因素，但有研究認(rèn)為基線異常的血壓水平是EPVS發(fā)生的危險因素［18］，形成這一現(xiàn)象可能與部分高血壓患者降壓藥物的使用使得入院時血壓控制在參考范圍內(nèi)有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，EPVS嚴(yán)重程度與眼底動脈硬化程度、血管瘤、視網(wǎng)膜動靜脈交叉征呈正相關(guān)，與視網(wǎng)膜中央動脈直徑、視網(wǎng)膜動靜脈比值呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；EPVS數(shù)量與眼底動脈硬化程度和視網(wǎng)膜動靜脈交叉征呈正相關(guān)，與視網(wǎng)膜動靜脈比值呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），提示視網(wǎng)膜中央動脈直徑和視網(wǎng)膜動靜脈比值越小則EPVS病變越嚴(yán)重，眼底血管病變嚴(yán)重患者顱內(nèi)EPVS亦更為嚴(yán)重，特別是合并視網(wǎng)膜動脈變窄和視網(wǎng)膜動脈硬化的患者，以上研究結(jié)果均提示視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度可間接反映EPVS損傷；有研究證實(shí)，急性腦梗死患者合并EPVS比例較高，同時EPVS周圍常伴有小動脈壁膠原性增生、管壁增厚或管腔狹窄等表現(xiàn)［19］。YANG等［20］的研究認(rèn)為EPVS發(fā)生與視網(wǎng)膜中央動脈直徑改變及有無動脈硬化有關(guān)，即繼發(fā)顱內(nèi)EPVS者視網(wǎng)膜中央動脈更窄，且常存在視網(wǎng)膜動脈硬化，本研究結(jié)果與之相符。

綜上所述，本研究證實(shí)合并高血壓和眼動脈硬化的輕癥急性腦梗死患者更易出現(xiàn)EPVS，且EPVS病變嚴(yán)重程度與眼底血管病變情況具有相關(guān)性，以上證據(jù)可為輕癥急性腦梗死患者繼發(fā)EPVS早期預(yù)測提供更多借鑒，進(jìn)而指導(dǎo)臨床醫(yī)生針對高危人群制訂更為積極有效的治療方案。本研究納入樣本量較少，且屬于回顧性報道，難以完全排除混雜因素的影響；同時目前對于腦小血管病發(fā)生、發(fā)展機(jī)制尚無統(tǒng)一觀點(diǎn)，因部分患者同時存在微出血和WMH表現(xiàn)，分析時未納入上述因素；而后續(xù)研究可采用眼底相干光層析血管成像術(shù)等更為準(zhǔn)確的自動化檢測手段取代眼底照相。

作者貢獻(xiàn)：莊飛提出研究思路，設(shè)計研究方案，負(fù)責(zé)論文起草；李平、師昱姍負(fù)責(zé)進(jìn)行試驗(yàn)；何興負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、采集、清洗和統(tǒng)計學(xué)分析；孫麗萍負(fù)責(zé)最終版本修訂，對論文負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。