帕金森病患者疼痛影響因素的系統(tǒng)評價(jià)

章雨桐，王秋琴，徐語晨，翁恒，梁詠琪，汪露露，王慶，徐桂華

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是繼阿爾茨海默病之后的第二大神經(jīng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn)為震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、強(qiáng)直、凍結(jié)步態(tài)等運(yùn)動(dòng)癥狀以及疼痛、便秘、睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，隨著人口老齡化迅速加快，其發(fā)病率呈現(xiàn)不斷升高的趨勢。國內(nèi)一項(xiàng)基于社區(qū)的研究調(diào)查顯示，在60歲以上的老年人群中，PD患病率達(dá)1.37%〔95%CI（1.02%，1.73%）〕，估計(jì)中國PD患者的總數(shù)可能達(dá)到362萬［1］。疼痛在PD患者中愈發(fā)常見，其是對生活質(zhì)量影響較大的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。臨床疼痛類型眾多、表現(xiàn)復(fù)雜，早期識(shí)別疼痛類型、了解疼痛發(fā)生機(jī)制，及早進(jìn)行藥物或非藥物的干預(yù)治療會(huì)在一定程度上幫助患者延緩疾病進(jìn)展，提高生活質(zhì)量［2］。有相關(guān)學(xué)者對疼痛影響因素進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)年齡、性別、抑郁情緒、運(yùn)動(dòng)癥狀、病程等會(huì)對PD患者疼痛的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生一定作用，但不同研究之間由于地理位置、人群、樣本量等多種因素影響又會(huì)產(chǎn)生較大的差異性［3］。因此，本研究對PD患者發(fā)生疼痛的影響因素研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)與分析，為PD患者疼痛危險(xiǎn)因素的早期預(yù)防和控制、降低其發(fā)病率提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)全面檢索中、英文數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wanfang）、維普網(wǎng)（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、Web of Science、PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library，檢索時(shí)間為建庫至2022-04-12，中文檢索詞主要有“帕金森病/震顫麻痹/疼痛/危險(xiǎn)因素/相關(guān)因素/影響因素/預(yù)測因素/風(fēng)險(xiǎn)因素”；英文檢索詞主要有 “Parkinson's disease/parkinsonism/ache/pain/douleur/dangerous factor/risk factor/relevant factor/relative factor/correlative factor/impact factor/contributing factor/associated factor/predictive factor/affecting factor”，以Web of Science為例，具體檢索策略見表1。

表1 文獻(xiàn)檢索策略Table 1 Strategy for searching literature on factors influencing pain in patients with Parkinson's disease

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)主治醫(yī)師診斷為PD者；（2）研究類型為觀察性研究，包括隊(duì)列研究、病例對照研究、橫斷面研究；（3）研究內(nèi)容為PD患者疼痛的影響因素或預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)因素；（4）文獻(xiàn)提供可換算為OR值、95%CI及標(biāo)準(zhǔn)誤（SE）的相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非中、英文文獻(xiàn)；（2）會(huì)議、綜述、系統(tǒng)評價(jià)、信件、隨機(jī)對照試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等類型文獻(xiàn)；（3）缺少數(shù)據(jù)以至信息無法提取的文獻(xiàn)；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（5）無法獲取全文的文獻(xiàn)；（6）僅進(jìn)行單因素分析的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取資料，經(jīng)核對后若產(chǎn)生分歧則由第三方商討決定。納入文獻(xiàn)首先進(jìn)行查重，再閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，排除與主題明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，接著閱讀全文按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)篩以確定最終納入文獻(xiàn)。主要提取資料內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、國家/地區(qū)、研究類型、樣本量、疼痛評估工具或診斷方法、疼痛發(fā)生率以及影響因素。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 橫斷面研究采用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）編制的評價(jià)量表［4-5］，該量表共包括11個(gè)條目，每一個(gè)條目以“是”“否”及“不清楚”來作答，“是”得1分，“否”與“不清楚”均得0分，最終得分0～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，8～11分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。病例對照研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）進(jìn)行評價(jià)［6-7］，該量表從3個(gè)維度（共8個(gè)條目）進(jìn)行評價(jià)，包括研究人群選擇（4個(gè)條目）、組間可比性（1個(gè)條目）、暴露因素測量（3個(gè)條目），最終得分0～4分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，5～6分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 證據(jù)等級(jí)評價(jià) 采用GRADE分級(jí)系統(tǒng)對合并效應(yīng)量的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行等級(jí)評價(jià)，將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、非常低4個(gè)等級(jí)，本研究納入的研究均為觀察性研究，因此其證據(jù)集群的初始質(zhì)量是低質(zhì)量。評價(jià)內(nèi)容包括偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、不精確性、間接性、其他問題（發(fā)表偏倚）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用描述性分析對所有涉及的影響因素進(jìn)行歸納統(tǒng)計(jì)，制成表格，并對其作用方向進(jìn)行分類，主要分為危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素。采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，二分類變量以O(shè)R值及95%CI表示合并效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)主要通過I2值進(jìn)行評估，若I2≤50%，P＞0.1，表示不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2＞50%，P≤0.1，表示異質(zhì)性較大，則采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并通過敏感性分析、亞組分析進(jìn)一步探討異質(zhì)性來源。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 計(jì)算機(jī)檢索共獲得2 016篇文獻(xiàn)，經(jīng)查重后得到1 107篇，閱讀文題摘要初篩得到65篇，再閱讀全文復(fù)篩最終納入16篇［8-23］文獻(xiàn)。納入研究發(fā)表時(shí)間為2008—2022年，總樣本量為2 855例，其中中文文獻(xiàn)10篇［8，10-14，16，20-22］，英文文獻(xiàn)6篇［9，15，17-19，23］；期刊論文 11篇［8-10，13，15-19，21，23］，學(xué)位論文5篇［11，12，14，20，22］，具體檢索流程見圖 1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價(jià)結(jié)果 納入文獻(xiàn)中橫斷面研究 14篇［9-12，14-23］，病例對照研究 2篇［8，13］，納入文獻(xiàn)的基本特征見表2。9篇［8-9，11-14，17，19，23］為高質(zhì)量文獻(xiàn)，7 篇［10，15-16，18，20-22］為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，橫斷面研究和病例對照研究的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表3、4。

表2 PD患者疼痛影響因素研究的一般特征Table 2 General characteristics of studies on factors affecting pain in Parkinson's disease patients

表3 納入PD患者疼痛影響因素橫斷面研究的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果（分）Table 3 Quality assessment of cross-sectional studies on influencing factors of pain in Parkinson's disease patients

表4 納入PD患者疼痛影響因素病例對照研究的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果（分）Table 4 Quality assessment of case-control studies on influencing factors of pain in Parkinson's disease patients

2.3 PD患者疼痛影響因素的描述性分析 16項(xiàng)研究共涉及24個(gè)影響因素，其中PD患者疼痛的危險(xiǎn)因素包括女性、老年人、病程長、霍恩雅爾病情分級(jí)評定量表（Hoehn-Yahr）分級(jí)高、發(fā)病年齡小、左旋多巴等效日劑量高、心血管障礙、中縫核回聲變化異常、抑郁情緒高、統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS）Ⅱ評分、UPDRSⅢ評分高、存在UPDRS Ⅳ運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥、疲勞量表（FS-14）評分高（疲勞程度高）、帕金森病睡眠量表（PDSS-2）評分高、非運(yùn)動(dòng)癥狀評價(jià)量表（NMSS）評分高、匹茲堡睡眠質(zhì)量量表（PSQI）睡眠質(zhì)量評分高（睡眠障礙），存在PD相關(guān)運(yùn)動(dòng)亞型、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、強(qiáng)直等情況，易患疼痛的醫(yī)療狀況、平衡性差、與健康相關(guān)的生活質(zhì)量差。PD患者疼痛的保護(hù)因素包括簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分高以及蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCa）評分高，見表5。

表5 PD患者疼痛影響因素的描述性分析Table 5 Descriptive analysis of influencing factors of pain in Parkinson's disease patients

2.4 PD患者疼痛影響因素的Meta分析 納入的16項(xiàng)研究中，可對6種影響因素進(jìn)行Meta分析，包括性別、病程、抑郁情緒、UPDRSⅢ評分、Hoehn-Yahr分級(jí)、NMSS評分。

2.4.1 性別7項(xiàng)［8-9，12，15，18-19，22］研究報(bào)道了性別對PD患者發(fā)生疼痛的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=68%、P=0.005，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，女性是PD患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素〔OR=3.73，95%CI（1.75，7.96），P=0.000 7〕，見圖2。

圖2 性別對PD患者疼痛發(fā)生影響的森林圖Figure 2 Forest plot of the effect of gender on pain occurrence in Parkinson's disease patients

2.4.2 病程 3項(xiàng)［8，11，17］研究報(bào)道了PD病程對PD患者疼痛的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=44%、P=0.17，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，病程長是PD患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素〔OR=1.35，95%CI（1.15，1.60），P=0.000 3〕，見圖3。

圖3 病程對PD患者疼痛發(fā)生影響的森林圖Figure 3 Forest plot of the influence of disease course on pain occurrence in Parkinson's disease patients

2.4.3 抑郁情緒 10 項(xiàng)［8，11-13，16，18-21，23］研究報(bào)道了抑郁情緒對PD患者疼痛的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=57%、P=0.01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，抑郁情緒是PD患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素〔OR=1.14，95%CI（1.07，1.22），P＜0.000 1〕?？紤]10項(xiàng)研究中采用的抑郁評估工具不同，對該結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，共分為4個(gè)亞組。其中1項(xiàng)研究［13］采用漢密爾頓抑郁量表17（HAMD-17）進(jìn)行抑郁評估，結(jié)果顯示，抑郁情緒不是PD患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素〔OR=1.36，95%CI（0.22，8.54），P=0.74〕；1項(xiàng)研究［23］采用醫(yī)院焦慮抑郁量表-抑郁子量表（HADS-D）進(jìn)行抑郁評估，結(jié)果顯示抑郁情緒是PD患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素〔OR=2.00，95%CI（1.10，3.64），P=0.02〕，2項(xiàng)研究［18-19］僅描述抑郁情緒，Meta分析結(jié)果顯示，抑郁情緒不是PD患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素〔OR=27.89，95%CI（0.23，3 330.98），P=0.17〕；6 項(xiàng)研究［8，11-12，16，20-21］采用HAMD量表進(jìn)行評估，Meta分析結(jié)果顯示，抑郁情緒是PD患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素〔OR=1.12，95%CI（1.09，1.16），P＜0.000 01〕，見圖 4。

圖4 抑郁情緒對PD患者疼痛發(fā)生影響的森林圖Figure 4 Forest plot of the effect of depressed mood on pain occurrence in Parkinson's disease patients

2.4.4 UPDRSⅢ評分 3 項(xiàng)［8，13，21］研究報(bào)道 UPDRS Ⅲ評分對PD患者疼痛的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0、P=0.38，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示UPDRS Ⅲ評分高是PD患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素〔OR=1.07，95%CI（1.03，1.11），P=0.000 2〕，見圖5。

圖5 UPDRSⅢ評分對PD患者疼痛發(fā)生影響的森林圖Figure 5 Forest plot of the effect of UPDRSⅢ score on pain occurrence in Parkinson's disease patients

2.4.5 Hoehn-Yahr分級(jí) 3 項(xiàng)［8，12-13］研究報(bào)道 Hoehn-Yahr分級(jí)對PD患者疼痛的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=50%、P=0.14，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示Hoehn-Yahr分級(jí)高是PD患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素〔OR=2.28，95%CI（1.28，4.04），P=0.005〕，見圖6。

圖6 Hoehn-Yahr分級(jí)對PD患者疼痛發(fā)生影響的森林圖Figure 6 Forest plot of the effect of Hoehn-Yahr stages on pain occurrence in Parkinson's disease patients

2.4.6 NMSS評分 2項(xiàng)［15，18］研究報(bào)道NMSS評分對PD患者疼痛的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=20%、P=0.26，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示NMSS評分高是PD患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素〔OR=1.68，95%CI（1.46，1.93），P＜0.000 01〕。 見圖7。

圖7 NMSS評分對PD患者疼痛發(fā)生影響的森林圖Figure 7 Forest plot of the effect of the NMSS score on pain occurrence in Parkinson's disease patients

2.5 敏感性分析 對性別、抑郁情緒進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GHOSH等［15］及RODRíGUEZ-VIOLANTE等［18］是異質(zhì)性的主要來源。

2.6 GRADE分級(jí) 對納入文獻(xiàn)合并效應(yīng)量的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行GRADE分級(jí)，結(jié)果顯示，性別、NMSS評分2項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)為中等質(zhì)量證據(jù)，病程、抑郁情緒、UPDRSⅢ評分3項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)為低質(zhì)量證據(jù)，Hoehn-Yahr分級(jí)結(jié)局指標(biāo)為極低質(zhì)量證據(jù)。GRADE證據(jù)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表6。

表6 納入文獻(xiàn)的GRADE證據(jù)質(zhì)量評價(jià)情況Table 6 Evaluation of the quality of evidence rated by GRADE in the included literature

3 討論

本研究對PD患者疼痛影響因素的相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，共納入16篇文獻(xiàn)，包括14項(xiàng)橫斷面研究和2項(xiàng)病例對照研究，且9篇研究質(zhì)量較高，6篇研究質(zhì)量中等，Meta分析結(jié)果相對可信。

3.1 性別 本研究結(jié)果顯示女性是PD患者發(fā)生疼痛的影響因素。既往研究表明性別是影響PD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，女性疼痛程度進(jìn)展更快，而男、女PD患者的疼痛發(fā)病機(jī)制亦有所不同［24-25］，本研究結(jié)果與之一致。其原因可能是女性PD患者對疼痛的敏感度相較于男性患者更強(qiáng)，絕經(jīng)后的老年女性患者體內(nèi)雌激素及黃體酮水平下降，對事物的感知能力及思想認(rèn)知比男性更復(fù)雜，對自身病情和癥狀的變化關(guān)注度更高［26-28］。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也表明能夠阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞激活的抑制劑僅在雄性小鼠中產(chǎn)生并發(fā)揮疼痛逆轉(zhuǎn)作用［29］。此外，既往有研究發(fā)現(xiàn)肌肉骨骼疼痛在PD患者疼痛中占比較高，且以女性患者居多［17］，考慮可能與女性患者肌肉骨骼質(zhì)量較低有關(guān)。本研究中性別納入的文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，進(jìn)行敏感性分析結(jié)果可知，GHOSH等［15］研究是異質(zhì)性的主要來源?？赡苡幸韵聨c(diǎn)原因，（1）PD診斷標(biāo)準(zhǔn)不同：GHOSH等［15］和LI等［9］研究納入的患者均符合2015年運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)，而其他研究納入的患者符合英國帕金森病協(xié)會(huì)腦庫的診斷標(biāo)準(zhǔn)，去除GHOSH等［15］研究時(shí)異質(zhì)性明顯下降，說明不同診斷標(biāo)準(zhǔn)可能是其中的潛在原因之一。（2）PD患者差異性：GHOSH等［15］研究為雙中心的國際性研究，對象分別來自意大利與美國；有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)美國PD患病率在所有亞型及年齡組中男性均高于女性，非運(yùn)動(dòng)癥狀在男性患者中更加明顯［30］；且意大利和美國的患者存在明顯的地理環(huán)境、種族、文化等差異，混雜因素較多［31］；其他研究的PD患者均來自于同一個(gè)國家，人群特征較為統(tǒng)一，無其他混雜因素。（3）PD疼痛測評工具不同：GHOSH等［15］研究采用2種疼痛評估工具，分別是國王帕金森病疼痛量表（KPPS）和短暫疼痛量表（BPI），而其他研究均采用一種疼痛評估工具?？傊?，疼痛是PD患者生活質(zhì)量影響較大的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，大多研究顯示疼痛與女性明顯相關(guān)，未來在進(jìn)行藥物治療的同時(shí)需特別注重對女性患者生理及社會(huì)心理的關(guān)懷，提高其生活質(zhì)量。

3.2 病程 本研究結(jié)果顯示病程長是PD患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素。既往研究表明PD病情持續(xù)時(shí)間越長疼痛程度越劇烈、頻率越高，且隨病情時(shí)間漸長，疼痛將朝向多模態(tài)勢發(fā)展［32］，本研究結(jié)果與之一致?？赡苁且?yàn)殡S著疾病的進(jìn)展，基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)多巴胺和谷氨酸含量消耗過多，在一定程度上導(dǎo)致PD疼痛或加重，或是多巴胺能神經(jīng)元凋亡增加，過度抑制丘腦的神經(jīng)活動(dòng)，產(chǎn)生肌張力性疼痛［33］。因此，臨床應(yīng)更加關(guān)注病程長的PD患者，詳細(xì)詢問疼痛既往史及現(xiàn)病史，識(shí)別疼痛類型，選擇合適的疼痛干預(yù)方式。

3.3 抑郁情緒 本研究結(jié)果顯示抑郁情緒是PD患者發(fā)生疼痛的重要危險(xiǎn)因素。BUHMANN等［34］和RANA等［35］研究報(bào)道疼痛嚴(yán)重程度及其所致的殘疾均與抑郁直接相關(guān)，PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀相互影響，慢性疼痛亦會(huì)導(dǎo)致抑郁風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，進(jìn)一步證實(shí)了本研究所得結(jié)論。有研究認(rèn)為中腦邊緣多巴胺能系統(tǒng)在疼痛中發(fā)揮重要作用，其能夠?qū)⒍喟桶份斔椭辽窠?jīng)結(jié)構(gòu)，例如前額葉皮層、杏仁核等區(qū)域。其中杏仁核能夠控制人的情緒、執(zhí)行能力，并且參與疼痛的調(diào)控過程［36］。抑郁情緒的患者杏仁核功能異常也會(huì)導(dǎo)致疼痛出現(xiàn)［37］。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明抑郁和疼痛二者相互影響，小鼠的抑郁行為容易誘發(fā)持續(xù)性痛覺過敏，反之持續(xù)的痛覺反應(yīng)又會(huì)加重小鼠的社會(huì)回避抑郁樣行為［38］。抑郁情緒納入的研究存在異質(zhì)性，敏感性分析結(jié)果可見RODRíGUEZVIOLANTE等［18］研究是異質(zhì)性的主要來源，究其原因可能是抑郁評估工具的不同。依據(jù)納入研究的抑郁評估工具不同進(jìn)行亞組分析，其中RODRíGUEZ-VIOLANTE等［18］與OZTURK等［19］的研究因只顯示抑郁情緒而被單獨(dú)列為一組，且 RODRíGUEZ-VIOLANTE等［18］采用NMSS量表中子項(xiàng)目進(jìn)行評分，是主要的異質(zhì)性來源，而OZTURK等［19］是根據(jù)DSM-Ⅳ（精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊）的部分內(nèi)容進(jìn)行評定；其他研究中的評估工具分別為：HAMD-17、HADS-D、 HAMD。而現(xiàn)有研究認(rèn)為HADS-D與HAMD對抑郁癥的評定均有較高的準(zhǔn)確性和靈敏度［39］。因此，未來在臨床中可增加對相關(guān)抑郁量表的應(yīng)用并進(jìn)行信效度檢驗(yàn)，擴(kuò)大臨床研究量表的可選擇性；另外對患有抑郁癥或者存在抑郁情緒的PD患者需多加關(guān)注，早期介入治療，防止后期出現(xiàn)疼痛。

3.4 運(yùn)動(dòng)功能障礙 本研究結(jié)果顯示UPDRSⅢ評分高是PD患者發(fā)生疼痛的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，說明患者運(yùn)動(dòng)障礙程度越高越容易發(fā)生疼痛。BUHMANN等［40］在一項(xiàng)疼痛管理研究中發(fā)現(xiàn)疼痛程度可能會(huì)被伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙無限放大；也有研究發(fā)現(xiàn)在“關(guān)”期狀態(tài)下（“開關(guān)現(xiàn)象”：PD患者長期使用左旋多巴類藥物出現(xiàn)的藥效波動(dòng)現(xiàn)象，“關(guān)”期主要表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的肢體僵直、運(yùn)動(dòng)不能），疼痛癥狀、程度會(huì)隨藥效波動(dòng)而更加明顯［41］，本研究結(jié)果與之一致。究其原因可能是運(yùn)動(dòng)障礙患者疼痛敏感性增加，研究認(rèn)為PD患者發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙起源于中樞通路的致敏性，而患者疼痛通路也會(huì)受到影響，其中神經(jīng)基質(zhì)活性增加，中樞疼痛通路更加敏感，對壓力性疼痛閾值降低，二者是共存的關(guān)系［42］。另一項(xiàng)研究顯示運(yùn)動(dòng)障礙中僵直與疼痛關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)，因身體柔韌性下降使身體力學(xué)和正常姿態(tài)發(fā)生改變，從而導(dǎo)致骨骼肌肉疼痛，干擾患者正常從事工作或家務(wù)勞動(dòng)［43］。但早期研究認(rèn)為運(yùn)動(dòng)障礙中行動(dòng)遲緩、凍結(jié)步態(tài)均會(huì)導(dǎo)致疼痛，而震顫與疼痛無關(guān)聯(lián)性［44］。因此，在臨床中應(yīng)特別關(guān)注運(yùn)動(dòng)功能損傷較嚴(yán)重患者，尤其是存在較嚴(yán)重的步態(tài)障礙與僵直表現(xiàn)的患者，后續(xù)治療可配合功能鍛煉緩解疼痛情況。

3.5 Hoehn-Yahr分級(jí) 本研究結(jié)果顯示Hoehn-Yahr分級(jí)高是PD患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素，Hoehn-Yahr分級(jí)是根據(jù)患者的臨床運(yùn)動(dòng)癥狀評定，分級(jí)越高說明肢體患病情況越嚴(yán)重，運(yùn)動(dòng)癥狀的加重會(huì)導(dǎo)致中樞致敏性更強(qiáng)，與運(yùn)動(dòng)障礙對疼痛的影響結(jié)果相呼應(yīng)。

3.6 非運(yùn)動(dòng)癥狀 本研究結(jié)果顯示，NMSS評分高是PD患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素，表明非運(yùn)動(dòng)癥狀程度重（尤其是負(fù)性情緒、睡眠障礙、疲勞）的患者易發(fā)生疼痛。這一結(jié)果涵蓋抑郁癥狀，同時(shí)也包括睡眠障礙、疲勞等其他非運(yùn)動(dòng)癥狀。既往研究顯示疼痛的PD患者中有約80%存在睡眠障礙，疼痛與睡眠障礙高度相關(guān)［45］。且焦慮、抑郁等負(fù)性情緒越重、生活質(zhì)量越差的患者越容易發(fā)生疼痛［46］，本研究結(jié)果與之相似。PD非多巴胺能結(jié)構(gòu)可以介導(dǎo)脊髓、腦干及邊緣系統(tǒng)，若發(fā)生結(jié)構(gòu)變性則會(huì)導(dǎo)致疼痛，而存在睡眠障礙或疲勞的PD患者產(chǎn)生的疼痛可能與非多巴胺能結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì)失常及結(jié)構(gòu)變性有關(guān)［47］。疼痛與其他非運(yùn)動(dòng)癥狀關(guān)系密切，在臨床上對一些非運(yùn)動(dòng)癥狀需早識(shí)別早干預(yù)，防止疾病進(jìn)展。

本研究存在以下幾點(diǎn)局限性：（1）在檢索時(shí)未進(jìn)行主題詞與自由詞相結(jié)合，容易納入過多與主題不相關(guān)的文獻(xiàn)，增加后續(xù)篩選的困難性；（2）最終納入的研究類型以橫斷面研究居多，很難看到研究發(fā)展的連續(xù)性，且對事件的因果關(guān)系難以完全確定；（3）本研究涉及的影響因素較多但是較為分散，納入研究共同的影響因素僅有6種，無法對單項(xiàng)研究的影響因素進(jìn)行Meta分析；（4）本研究因結(jié)局指標(biāo)未滿10篇未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，未能明確研究是否存在發(fā)表偏倚；（5）本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量在患者選擇、盲法、發(fā)表偏倚等方面仍存在缺陷，未來仍需進(jìn)行大樣本試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證本研究所得結(jié)論。

4 小結(jié)

綜上所述，本研究對PD患者發(fā)生疼痛的影響因素進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，結(jié)果顯示女性、病程長、抑郁情緒高、運(yùn)動(dòng)障礙程度高、Hoehn-Yahr分級(jí)高、其他非運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重是PD患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素。因此，在臨床工作中需要密切關(guān)注女性及病程較長的患者，同時(shí)關(guān)注運(yùn)動(dòng)癥狀及其他非運(yùn)動(dòng)癥狀（負(fù)性情緒、睡眠障礙、疲勞）較嚴(yán)重的患者，在早期加強(qiáng)對疼痛的評估與篩查，盡早發(fā)現(xiàn)PD患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素，有效控制疼痛發(fā)生率。未來仍需大樣本、多中心研究以明確疼痛的危險(xiǎn)與保護(hù)因素。另外，需建立PD疼痛風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，明確疼痛造成的影響，并針對預(yù)測結(jié)果給予患者防范性臨床干預(yù)措施，最終達(dá)到改善生活質(zhì)量、延緩疾病進(jìn)程的效果。

作者貢獻(xiàn)：章雨桐、徐桂華進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，結(jié)果的分析與解釋；章雨桐、王秋琴負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集與整理；章雨桐、徐語晨、翁恒、梁詠琪、汪露露進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；章雨桐進(jìn)行論文撰寫；王慶進(jìn)行論文修訂；王秋琴、王慶負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；徐桂華對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。