急性鈣通道阻滯劑中毒的臨床特征研究

李輝，任珍，郭治國

鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCBs）又稱鈣拮抗劑，主要是通過阻斷心肌和血管平滑肌細(xì)胞膜上的鈣離子通道，抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平降低而引起心血管等組織器官功能改變的藥物，是臨床上最常用的一類降壓藥物。CCBs分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類兩種，其中，二氫吡啶類的典型代表藥物有硝苯地平、氨氯地平等，非二氫吡啶類典型代表藥物有地爾硫卓艸、維拉帕米等。據(jù)調(diào)查我國18歲及以上人群高血壓粗患病率為27.9%，加權(quán)患病率為23.2%［1］，據(jù)此推算，約每4位成年人中就有1位是高血壓患者，高血壓總患病人數(shù)達(dá)2.44億［2］。我國基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)使用CCBs的處方和用藥頻數(shù)在降壓藥物中是最多的［3］。此外，CCBs還可用于冠狀動脈性疾病和特定心律失常的治療。CCBs嚴(yán)重中毒死亡率高，2019年美國中毒控制中心報道因中毒導(dǎo)致死亡的病例中CCBs中毒占4.62%［4］，而2020年報道比例增至6.4%［5］，有上升趨勢。但目前國際和國內(nèi)對于CCBs急性中毒的臨床文獻(xiàn)報道少，且多為個案報道，本文回顧性分析北京大學(xué)第三醫(yī)院2019年1月至2022年6月連續(xù)收治的11例CCBs中毒病例，深入探討CCBs急性中毒的臨床表現(xiàn)、治療措施及預(yù)后，為臨床醫(yī)師救治此類患者提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月至2022年6月北京大學(xué)第三醫(yī)院急診科連續(xù)收治的CCBs急性中毒的患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥16歲；（2）有明確的短期內(nèi)（48 h內(nèi)）過量服用CCBs史或血藥濃度提示CCBs超出參考治療劑量范圍；（3）有CCBs中毒的臨床表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）懷疑有CCBs過量服用史，但血藥濃度檢測陰性；（2）有低血壓、心率慢等相似臨床表現(xiàn)，但血藥濃度檢測陰性。

1.2 資料收集 利用北京大學(xué)第三醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者的相關(guān)資料，包括性別、年齡、既往史、中毒原因和劑量、臨床表現(xiàn)；收集患者臨床生命體征：血常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、葡萄糖、凝血功能、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）及肌鈣蛋白I、降鈣素原、血氣分析、初始及血液凈化治療后的血藥濃度等實驗室檢查指標(biāo)；收集超聲心動圖、顱腦CT、胸部X線、心電圖等檢查結(jié)果；收集主要治療方法如洗胃、應(yīng)用血管活性藥物、心肺復(fù)蘇、血液凈化治療、器官功能支持治療如呼吸機(jī)和體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等；收集住院時間和出院時存活率。采取格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）［6］評估患者意識狀況，采取急性生理及慢性健康狀況評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）［7］及中毒嚴(yán)重度評分（poisoning severity score，PSS）［8］進(jìn)行病情評估，采取格拉斯哥-匹茲堡腦功能表現(xiàn)分級（cerebral performance category，CPC）［9］評估心肺復(fù)蘇后患者出院時神經(jīng)功能預(yù)后情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，非正態(tài)分布的計量資料以M（QR）表示；計數(shù)資料以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料 共納入11例CCBs急性中毒患者，其中男8例，女3例；年齡19～74歲，平均年齡（39.8±18.0）歲；6例有高血壓病史，平素服用CCBs藥物，5例有精神疾病史，3例有糖尿病史，2例有陳舊腦梗死病史，1例有腎病綜合征病史，1例有冠心病史，1例有缺鐵性貧血史，具體資料見表1。

表1 患者基本資料Table 1 Demographic characteristics of patients

2.2 臨床特征

2.2.1 服藥情況與藥物濃度 11例患者中，9例為故意過量服藥，1例為非故意誤服，1例為非故意正常服藥過程中出現(xiàn)中毒。所有病例中8例同時服用多種藥物。除了1例為正常服藥不能明確過量時間以外，其他過量服藥到就診間隔時間為0.5～10.0 h，中位時間為2.25（6.58）h。所有患者在就診時完成了血藥濃度檢測，具體結(jié)果見表2。

表2 患者服藥劑量與最高血藥濃度Table 2 The oral dose and maximum plasma concentration of calcium channel blockers in patients

2.2.2 臨床表現(xiàn) 11例患者來診時主要臨床表現(xiàn)為休克9例（9/11），惡心、嘔吐5例（5/11），頭暈4例（4/11），乏力3例（3/11），心率增快3例（3/11），心率減慢2例（2/11），暈厥1例（1/11），昏睡1例（1/11）。休克定義為：收縮壓＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），平均動脈壓＜65 mm Hg，或需要≥2種血管升壓藥［10］。來診時血壓正常的2例患者（4號和6號）在院留觀期間也發(fā)生了血壓降低，收縮壓下降超過30%。具體臨床表現(xiàn)見表3。

表3 患者來診時主要臨床表現(xiàn)Table 3 Clinical manifestations of patients on arrival

2.3 實驗室檢查 11例患者來診時的首次化驗檢查，8例均出現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)升高，以中性粒細(xì)胞計數(shù)升高為主，8例乳酸水平升高，5例發(fā)生高血糖，3例發(fā)生急性腎功能不全，2例發(fā)生代謝性酸中毒，2例肌鈣蛋白I升高，具體見表4。

表4 患者來診時化驗異常Table 4 The abnormal results of patient's first laboratory test

表現(xiàn)為難治性休克的2例患者（1號和10號）及更為危重的心臟驟停（cardiac arrest，CA）的2例患者（7號和9號）住院期間發(fā)生多器官功能受損，包括白細(xì)胞計數(shù)升高，血小板計數(shù)減低，腎功能不全，肝功能不全，心肌損傷，肌酸激酶水平明顯升高，血糖升高，代謝性酸中毒，胰腺損傷，凝血功能異常，具體見表5。

表5 多器官功能受損患者主要化驗指標(biāo)Table 5 Main laboratory results of patients with multiple organ dysfunction

2.4 治療措施

2.4.1 主要治療措施 11例患者中除3號外均接受洗胃治療，其中1號、5號首診為外院，接受洗胃治療后轉(zhuǎn)來；7號雖然來診時已超過6 h，但因其服藥量過大，仍接受了洗胃治療。3例使用活性炭，2例進(jìn)行導(dǎo)瀉，所有患者接受補液治療，其中8例患者需要血管活性藥物升壓治療，8例使用鈣劑，8例使用高劑量胰島素葡萄糖，6例使用脂肪乳，2例因心動過緩使用阿托品，1例使用臨時起搏，3例接受心肺復(fù)蘇〔其中1號為ECMO后發(fā)生CA行心肺復(fù)蘇，7號發(fā)生CA時心律為心臟停搏，行體外心肺復(fù)蘇術(shù)（extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR）后恢復(fù)自主循環(huán)，9號發(fā)生CA時心律為室顫，經(jīng)過ECPR、血液凈化治療后恢復(fù)自主循環(huán)〕，4例使用ECMO（其中1號和10號因難治性休克接受ECMO治療；7號和9號接受ECPR治療），5例使用氣管插管機(jī)械通氣，6例接受血液凈化治療，具體見表6。

表6 患者接受的治療措施Table 6 Therapeutic measures for patients

2.4.2 血液凈化治療及血藥濃度變化 6例接受血液凈化治療的患者中，全部接受血液灌流（治療時間2～3h/次，肝素抗凝，每兩次間隔時間根據(jù)病情選擇8 h、12 h或24 h）治療，1號和10號還接受血漿置換（治療劑量2 000 ml/次）治療，其中1號、7號、9號、10號因急性腎功能不全接受連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）治療（治療時間5～17 h/次），具體見表7。接受首次灌流和血漿置換后復(fù)查CCBs血藥濃度均有下降，具體見表8。

表7 血液凈化方式及次數(shù)（次）Table 7 Methods and times of blood purification

表8 首次血液凈化治療前后血藥濃度變化Table 8 The plasma concentration of patients before and after the first blood purification

2.5 預(yù)后 11例患者經(jīng)治療后9例（9/11）存活，9例存活病例出院時GCS評分均為15分。3例心肺復(fù)蘇患者，其中2例死亡（1號和7號），CPC為5級；1例存活（9號），出院時CPC為1級，僅因ECMO治療遺留周圍神經(jīng)損傷。11例患者入院24 h APACHE Ⅱ評分為5～43分，中位評分為10（25）分。入院時PSS評分為1～3分，中位評分為3（1）分。住院時間為1～32 d，中位住院時間為4（4）d。具體見表9。

表9 患者入院時評分和住院天數(shù)及預(yù)后Table 9 The clinical score at admission and discharge，hospitalization days and prognosis of patients

3 討論

本研究結(jié)果顯示，CCBs急性中毒以中年男性為主，途徑均為經(jīng)口攝入（11/11），多數(shù)（9/11）為故意自服。來自歐洲的報道顯示CCBs中毒暴露中成年人（18～65歲）占48%，50%為故意應(yīng)用［11］，而本研究發(fā)現(xiàn)故意服用所占比例更高。因其應(yīng)用人群廣泛且較易獲得，故中毒事件不僅可以發(fā)生于有精神疾病史和因高血壓服用此類藥物的患者，亦可見于既往體健的年輕人。

本研究病例以多種藥物的混合中毒為主（8/11），同服藥物多以心血管藥物為主，這使得病情變得更加復(fù)雜和嚴(yán)重。急性中毒病例最多見的CCBs是氨氯地平，其次為硝苯地平。死亡的2例患者中1例為氨氯地平中毒，1例為氨氯地平和硝苯地平混合中毒。2020年美國中毒控制中心數(shù)據(jù)顯示致死病例暴露物質(zhì)排名中CCBs居第6位，其中氨氯地平最多見，其他還包括維拉帕米、地爾硫卓艸、硝苯地平等［5］。

本研究病例來診時的臨床表現(xiàn)主要以休克為主（9/11），絕大多數(shù)需要血管活性藥物，甚至頑固的難治性休克需要ECMO支持。值得注意的是，雖然多數(shù)患者來診時已表現(xiàn)為休克狀態(tài)，但除了維拉帕米聯(lián)合美托洛爾中毒的1例患者來診時有意識障礙（GCS 9分），絕大多數(shù)CCBs中毒患者（10/11）來診時意識保持清醒狀態(tài)（GCS 15分）。這種早期相對“穩(wěn)定”的意識狀態(tài)，可能麻痹臨床醫(yī)生對疾病嚴(yán)重程度的判斷，特別是在工作繁忙環(huán)境下，值得引起重視。同時本研究也注意到入院時大多數(shù)患者（8/11）已出現(xiàn)血乳酸水平的升高，而血乳酸水平反映了組織、細(xì)胞的灌注不足及氧代謝障礙。CCBs中毒引起的心血管毒性表現(xiàn)是其藥理作用所決定的。在治療劑量下，二氫吡啶優(yōu)先阻斷血管平滑肌中的鈣通道，可能導(dǎo)致反射性交感神經(jīng)激活所致心動過速，而非二氫吡啶類藥物阻斷心肌細(xì)胞的鈣通道，抑制竇房結(jié)和房室結(jié)組織的作用。一般情況下，非二氫吡啶類CCBs中毒可引起嚴(yán)重的低血壓和心動過緩，并導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)出現(xiàn)傳導(dǎo)障礙［12-13］。而二氫吡啶類CCBs過量服用后易產(chǎn)生明顯的低血壓并伴反射性心動過速［14］。在二氫吡啶中毒的情況下，繼發(fā)于選擇性喪失的心動過緩的病例亦有報道［15］。CCBs中毒早期相對“穩(wěn)定”的意識狀態(tài)，推測可能與CCBs對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦保護(hù)作用有關(guān)，但CCBs的腦保護(hù)機(jī)制目前尚不明確。已有研究發(fā)現(xiàn)，局部腦血液循環(huán)障礙所導(dǎo)致腦梗死涉及多種相關(guān)的病理生理級聯(lián)反應(yīng)，包括鈣超載、興奮性氨基酸毒性、自由基損傷、一氧化氮（NO）及炎性反應(yīng)等，最終導(dǎo)致凋亡調(diào)控基因的激活及神經(jīng)細(xì)胞的死亡［16］。在整個病理過程中，鈣離子通過各種鈣離子通道進(jìn)入神經(jīng)元內(nèi)，在導(dǎo)致神經(jīng)組織損傷過程中具有特別重要的意義，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載時，細(xì)胞內(nèi)的各種降解酶被激活，導(dǎo)致細(xì)胞膜、骨架蛋白及核酸等重要結(jié)構(gòu)解體，同時還可通過刺激自由基產(chǎn)生增加，加速細(xì)胞依賴鈣離子性ATP酶的分解耗竭等導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，加重缺血性腦損害［17-18］。CCBs可以作為一種治療手段，通過阻止病理情況下的鈣超載而保護(hù)神經(jīng)元。有動物實驗和臨床研究證實二氫吡啶類CCBs樂卡地平、尼卡地平能起到保護(hù)腦細(xì)胞的作用［19-20］。亦有動物實驗表明，在大鼠急性腦缺血再灌注損傷模型中，氨氯地平能通過血-腦脊液屏障起到保護(hù)腦細(xì)胞的作用，能使腦缺血再灌注期間的腦自由基生成減少，腦水腫減輕［21］，在局灶性腦缺血小鼠的模型中，使用左旋氨氯地平可能有助于減少缺血性腦梗死體積［22］。

對于治療CCBs中毒，相關(guān)共識推薦一線治療方案為補液、鈣劑、血管活性藥物、大劑量胰島素，對于難治性患者推薦靜脈脂肪乳劑治療。在難治性休克，圍心臟驟停期搶救治療中強(qiáng)調(diào)了大劑量胰島素、靜脈脂肪乳和V-A ECMO治療，對于心動過緩和傳導(dǎo)阻滯的患者推薦阿托品，難治性患者推薦起搏治療［23］。本研究病例根據(jù)病情嚴(yán)重程度不同，選擇應(yīng)用了共識所提及的所有治療方法。其中1例使用臨時起搏，3例接受心肺復(fù)蘇，4例使用ECMO，5例使用氣管插管機(jī)械通氣，6例接受血液凈化治療。血液凈化治療急性重癥中毒是一種安全、有效的治療方式［24］，國內(nèi)及國外均有個案報道在大量CCBs嚴(yán)重中毒患者中，使用血漿置換治療取得較好臨床療效［25-26］。但由于CCBs的表觀分布容積大，內(nèi)在性清除率高（氨氯地平蛋白結(jié)合率98%，表觀分布容積為20～25 L/kg，內(nèi)在性清除率為300～450 ml/min；硝苯地平蛋白結(jié)合率90%～95%，表觀分布容積為1～2 L/kg，內(nèi)在性清除率為400～600 ml/min；地爾硫卓艸蛋白結(jié)合率80%，表觀分布容積為3～6 L/kg，內(nèi)在性清除率為600～800 ml/min；維拉帕米蛋白結(jié)合率85%～90%，表觀分布容積為2.5～5 L/kg，內(nèi)在性清除率為600～1 000 ml/min），“中毒體外治療工作組”目前尚不建議使用體外方法來加強(qiáng)嚴(yán)重中毒患者對氨氯地平、地爾硫和維拉帕米的清除［27］。但必須指出的是，以上參數(shù)是在正常生理狀態(tài)下獲得，在中毒狀態(tài)下特別是合并循環(huán)衰竭、臟器灌注不足、肝腎功能不全的病理狀態(tài)下會明顯不同，此時的內(nèi)在性清除率會大幅下降，因此，外源性清除手段顯得更加重要。根據(jù)筆者的觀察，硝苯地平血藥濃度在血液灌流后下降比例高于氨氯地平和維拉帕米，為40.00%～63.64%，提示臨床在急性硝苯地平嚴(yán)重中毒時可考慮血液灌流作為清除手段，國內(nèi)亦有大量硝苯地平中毒經(jīng)過積極的血液灌流治療后恢復(fù)良好的報道［28］。本研究也發(fā)現(xiàn)此類藥物急性中毒多以混合藥物中毒為主，多種藥物可能與CCBs有協(xié)同作用，增強(qiáng)中毒效應(yīng)。相對于CCBs，其他藥物血液凈化后的下降比例較高，如2號患者纈沙坦血液灌流后下降比例為43.7%，地芬尼多血液灌流后下降58.06%，7號患者二甲雙胍血液灌流后下降51.85%，美托洛爾下降50.00%，9號患者卡托普利血液灌流后下降78.57%，地高辛為62.07%，10號患者美托洛爾血液灌流后下降52.00%，血漿置換后下降66.67%。提示臨床上如果CCBs與其他藥物混合中毒時，特別是中毒藥物劑量大時，利用血液灌流或血漿置換促進(jìn)藥物清除的方法仍值得嘗試。同時本研究觀察到血液灌流相對于血漿置換，對血藥濃度影響相差不大，但血液灌流在臨床上更易獲得，無需大量血漿，操作相對簡單，有著不容忽視的優(yōu)勢。

本研究對CCBs中毒入院早期進(jìn)行了PSS和APACHEⅡ評分發(fā)現(xiàn)，APACHEⅡ評分在預(yù)測CCBs急性中毒的死亡預(yù)后方面可能優(yōu)于PSS評分。入院PSS評分為3分（重度）的8例患者中死亡2例（2/8），而入院時APACHEⅡ評分≥15分的5例患者死亡2例（2/5）。有研究比較了PSS、APACHEⅡ、急性生理學(xué)評分Ⅱ（SAPSⅡ）、序貫器官衰竭估計評分（SOFA）4種評分系統(tǒng)在急性中毒預(yù)后評估中的價值，認(rèn)為APACHEⅡ評分對預(yù)后的評估能力及準(zhǔn)確率優(yōu)于其他3種評分系統(tǒng)［29］，也有研究表明，在急性有機(jī)磷中毒死亡率預(yù)測方面，APACHEⅡ優(yōu)于PSS［30］，本研究觀察結(jié)果與之一致。關(guān)于不同評分對CCBs中毒預(yù)后的預(yù)測價值還需要更大樣本的臨床前瞻性研究加以證實。

總之，休克為CCBs中毒最為突出的臨床表現(xiàn)。CCBs對心血管系統(tǒng)和循環(huán)有抑制作用，嚴(yán)重病例有發(fā)生頑固的難治性心源性休克，循環(huán)崩潰，甚至心臟驟停風(fēng)險。發(fā)生中毒早期患者意識清晰是CCBs中毒較常見表現(xiàn)，特別值得臨床醫(yī)師加以重視并加強(qiáng)對休克的甄別。硝苯地平血藥濃度在血液灌流后下降比例高于氨氯地平和維拉帕米，提示臨床在急性硝苯地平嚴(yán)重中毒時可考慮血液灌流作為清除手段。APACHEⅡ評分在預(yù)測CCBs急性中毒的死亡預(yù)后方面可能優(yōu)于PSS評分。

作者貢獻(xiàn)：李輝負(fù)責(zé)撰寫論文；李輝、任珍負(fù)責(zé)病例收集和整理；郭治國負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校。

本文無利益沖突。