不同病理類型結(jié)直腸息肉癌變的臨床研究進(jìn)展

禹蓉，董衛(wèi)國(guó)*，田山，王婷

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球發(fā)病率第三、死亡率第二的惡性腫瘤，正逐步向年輕化趨勢(shì)發(fā)展［1-2］，其中腺瘤性息肉和鋸齒狀息肉被認(rèn)為是CRC的癌前病變。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的普及，結(jié)直腸息肉以及癌前病變檢出率也不斷升高，定期腸鏡檢查和早期息肉切除可使CRC的發(fā)病率降低46%，死亡率降低88%［3］。不同病理類型的結(jié)直腸息肉惡變?yōu)镃RC的途徑和發(fā)展程度各不相同［4］。SONG等［5］在對(duì)178 377例結(jié)直腸息肉患者進(jìn)行10余年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，增生性息肉（hyperplastic polyps，HPs）、無(wú)蒂鋸齒狀息肉（serrated sessile adenoma/polyps，SSA/P）、管狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤以及絨毛狀腺瘤進(jìn)展為CRC的比例分別為1.6%、2.5%、2.7%、5.1%及8.6%。此外，結(jié)直腸息肉發(fā)展至CRC也需經(jīng)多個(gè)階段。在不同惡變傾向的結(jié)直腸息肉與CRC死亡率的研究中發(fā)現(xiàn)，SSA/P、管狀絨毛狀腺瘤以及絨毛狀腺瘤均可增加CRC的死亡率，而HPs和管狀腺瘤與CRC的死亡率無(wú)關(guān)［5］。因此對(duì)于不同病理類型的結(jié)直腸息肉的治療和隨訪監(jiān)測(cè)方案應(yīng)各不相同。

文獻(xiàn)檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Web of Science、中華醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間設(shè)定為建庫(kù)至2022年6月。中文檢索詞包括“結(jié)直腸息肉；結(jié)腸息肉；直腸息肉；結(jié)直腸癌；癌前病變；病理類型；腺瘤；鋸齒狀病變；炎性息肉；增生性息肉；異型增生”等；英文檢索詞包括“colorectal polyps；colorectal cancer；carcinogenesis；pathological types；adenoma；hyperplastic polyps；serrated sessile polyps；sessile serrated polyp；sessile serrated adenoma”。納入流行病學(xué)、發(fā)生機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)等與本文主題密切相關(guān)的臨床研究、綜述、Meta分析。排除與研究問(wèn)題無(wú)關(guān)、數(shù)據(jù)信息少、無(wú)法找到摘要和全文信息或重復(fù)的文獻(xiàn)。

1 腺瘤性息肉與CRC

腺癌是CRC最常見(jiàn)的組織學(xué)類型，腺瘤是發(fā)生在結(jié)直腸黏膜上皮最常見(jiàn)的腫瘤性息肉，屬于CRC的癌前病變。50%～70%的CRC來(lái)源于腺瘤性息肉，內(nèi)鏡下大小形態(tài)不一，有蒂或無(wú)蒂，其中無(wú)蒂和扁平息肉發(fā)生腺瘤的比例分別是有蒂息肉的1.151倍和1.165倍［6］。CLICK等［7］對(duì)15 935例患者進(jìn)行13年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期腺瘤組CRC的發(fā)生率為2.9%，普通型腺瘤組為1.4%，非腺瘤組為1.2%。腺瘤進(jìn)展為CRC的風(fēng)險(xiǎn)是其他類型息肉的2.9倍［8］，且腺瘤直徑越大，癌變率越高［9］。此外，絨毛成分也是腺瘤癌變的重要原因，在管狀腺瘤中約占25%，絨毛狀腺瘤中約占75%［10］，因此，絨毛狀腺瘤的癌變率較管狀腺瘤明顯升高。

“腺瘤-不典型增生-癌”的演變過(guò)程大概要經(jīng)過(guò)10～15年，這一寶貴的時(shí)間窗為CRC的預(yù)防和早診早治提供了機(jī)會(huì)，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的普及，腺瘤性息肉檢出率每增加1%，結(jié)腸間期癌變的發(fā)生率下降3%［11］，且內(nèi)鏡下早期腺瘤的切除可使CRC的發(fā)生率下降21%，死亡率下降26%［12］。因此，腺瘤性息肉切除是必要的，但還需定期隨訪監(jiān)測(cè)。CROSS等［13］對(duì)英國(guó)17家醫(yī)院7年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于腺瘤數(shù)目1～2個(gè)、直徑＜10 mm的低危患者術(shù)后未隨訪監(jiān)測(cè)的CRC標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（standardised incidence ratio，SIR）為0.75〔95%CI（0.63，0.88）〕，數(shù)目≥3個(gè)、直徑≥10 mm、伴有高度不典型增生或絨毛成分的高危腺瘤患者的SIR為1.30〔95%CI（1.03，1.62）〕。此外，LEE等［14］對(duì)結(jié)直腸管狀腺瘤性息肉患者近10年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，高危腺瘤患者進(jìn)展為CRC的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.6倍，與CRC相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了3.9倍，而低危腺瘤患者發(fā)生CRC的風(fēng)險(xiǎn)與非腺瘤性息肉患者相似，相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)也并未顯著增加。因此，腺瘤性息肉患者的內(nèi)鏡下切除和隨訪監(jiān)測(cè)可降低CRC的發(fā)病率和死亡率，但并非所有的腺瘤性息肉需要短期隨訪監(jiān)測(cè)，還應(yīng)根據(jù)腺瘤的數(shù)量、大小以及異型增生的程度綜合決定。本綜述根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南［15-16］總結(jié)了不同病理類型結(jié)直腸息肉患者術(shù)后復(fù)查及隨訪時(shí)間（表1），以供臨床參考，從而做到醫(yī)療資源的合理分配，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

表1 不同病理類型結(jié)直腸息肉切除后隨訪時(shí)間Table 1 Reexamination time after polyp resection for different pathological types

2 鋸齒狀病變與CRC

結(jié)直腸鋸齒狀病變是結(jié)直腸隱窩形態(tài)上具有鋸齒狀、波浪狀或星狀結(jié)構(gòu)的一組異質(zhì)性病變，根據(jù)最新世界衛(wèi)生組織分類標(biāo)準(zhǔn)可將其分為HPs、SSA/P、傳統(tǒng)型鋸齒狀腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）以及未分類的鋸齒狀腺瘤［10，17］。盡管“腺瘤-癌”途徑是CRC發(fā)生的主要途徑，但近年來(lái)CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，鋸齒狀病變進(jìn)展為CRC的風(fēng)險(xiǎn)與腺瘤惡變風(fēng)險(xiǎn)相似甚至更高，同時(shí)鋸齒狀通路也是可以獨(dú)立發(fā)展為CRC的重要通路［18-19］。目前鋸齒狀癌變的機(jī)制主要有BRAF原癌基因突變途徑的激活、腫瘤抑制基因啟動(dòng)子區(qū)域CpG島的廣泛甲基化、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）以及Wnt信號(hào)通路的激活［20］。國(guó)外學(xué)者對(duì)于鋸齒狀息肉患者經(jīng)過(guò)4年的隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)，最初2年時(shí)間內(nèi)未見(jiàn)明顯進(jìn)展，但后期在13個(gè)月內(nèi)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)橥砥诎┌Y，并伴有顯著的形態(tài)變化，也提示了鋸齒狀癌變進(jìn)展迅速的潛能［21］。

2.1 HPs與CRC HPs是鋸齒狀病變最常見(jiàn)的亞型，好發(fā)于左半結(jié)腸，尤其是直腸和乙狀結(jié)腸，通常直徑＜5 mm，在白光內(nèi)鏡檢查中常表現(xiàn)為扁平隆起的病變，占鋸齒狀病變的70%～90%，鏡下鋸齒狀結(jié)構(gòu)僅限于隱窩的上2/3，隱窩基底部大致正常［22］，可分為3種類型：微泡型、杯狀細(xì)胞富集型和黏蛋白缺乏型，多發(fā)生于年齡較小的女性［4，23］。內(nèi)鏡下息肉組織的微血管呈現(xiàn)深褐色或深綠色征象，與腺瘤性息肉難以區(qū)分，目前主要通過(guò)窄帶成像內(nèi)鏡進(jìn)行鑒別。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，HPs是一種良性疾病，很少或根本沒(méi)有發(fā)展為CRC的可能性［24-25］。但在CRC高危人群的研究中發(fā)現(xiàn)，HPs比腺瘤更常見(jiàn)，可能是CRC高危環(huán)境的標(biāo)志，具有進(jìn)展為SSA/P的風(fēng)險(xiǎn)，也是部分具有DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的CRC的癌前病變［26］。有研究表明，直徑5～9 mm或病變位于褶皺較多的近端結(jié)腸的HPs更易進(jìn)展為SSA/P［27］，內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)時(shí)應(yīng)考慮切除。

2.2 SSA/P與CRC SSA/P多位于右半結(jié)腸，直徑一般為5～10 mm，息肉扁平無(wú)蒂或輕微隆起，表面光滑，常有黏液覆蓋，是具有MSI性CRC的癌前病變，占鋸齒狀病變的10%～25%，鏡下鋸齒狀結(jié)構(gòu)累及隱窩的下1/3，隱窩基底部擴(kuò)張［4］。SSA/P與BRAF突變和CpG島甲基化表型高度相關(guān)，其中右半結(jié)腸的SSA/P具有高度甲基化，左半結(jié)腸的SSA/P具有低-中度甲基化［4，28］。SSA/P進(jìn)展為CRC的風(fēng)險(xiǎn)高，且女性多于男性［18，29］，主因其特殊的形態(tài)結(jié)構(gòu)，內(nèi)鏡下不易察覺(jué)，白光內(nèi)窺鏡下見(jiàn)黏液帽和色素鏡下可見(jiàn)Ⅱ型開(kāi)放形狀（Ⅱ-O型）凹陷。此外，也有研究表明，SSA/P在癌變的過(guò)程中常伴不典型增生，在發(fā)展為不典型增生后可迅速進(jìn)展為CRC，在伴異型增生時(shí)，其進(jìn)展為CRC的比率會(huì)隨著息肉的增大而增加［30-31］。丹麥學(xué)者對(duì)8 105例患者的病例對(duì)照研究中進(jìn)一步證實(shí)，SSA/P進(jìn)展為CRC的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍，而伴有異型增生的SSA/P患CRC的風(fēng)險(xiǎn)增加了5倍［15］。

2.3 TSA與CRC TSA常見(jiàn)于遠(yuǎn)端結(jié)腸，通常直徑＞5 mm，白光下表現(xiàn)為微紅色、突起或帶蒂病變，肉眼可見(jiàn)“松果樣”或“分支珊瑚樣”病變［20］，病理學(xué)檢查可觀察到具有嗜酸粒細(xì)胞胞質(zhì)和細(xì)長(zhǎng)的胞核，約占鋸齒狀病變的1%，正常黏膜細(xì)胞主要通過(guò)K-ras突變途徑和BRAF突變途徑發(fā)展為CRC［4，23，28］。攜帶K-ras突變的TSA通常位于左半結(jié)腸，因此，TSA與K-ras突變途徑聯(lián)系較為密切［22］。雖然TSA的發(fā)病率較低，但其惡變率與腺瘤相似［32］。因此應(yīng)以傳統(tǒng)腺瘤的方式切除TSA息肉預(yù)防其進(jìn)展為CRC。

3 炎癥性息肉與CRC

炎癥性息肉是由于腸道菌群失衡、炎性遞質(zhì)激活和以C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（IL）-6、IL-10為代表的炎性遞質(zhì)的釋放，使腸黏膜上皮和腺體在反復(fù)炎癥的刺激下過(guò)度增生而產(chǎn)生的隆起性病變，由非腫瘤性的隱窩和炎性間質(zhì)構(gòu)成［10］。炎癥性息肉主要包括炎性假息肉、炎性肌腺性息肉以及黏膜脫垂相關(guān)性炎癥性息肉等，其中炎性假息肉又稱為炎癥后息肉（post-inflammatory polyps，PIPs），多見(jiàn)于炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）、腸結(jié)核以及血吸蟲(chóng)等原發(fā)疾病。

IBD相關(guān)PIPs進(jìn)展為CRC的過(guò)程主要是由大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，增加了腸黏膜細(xì)胞的高度異型增生。MAHMOUD等［33］對(duì)來(lái)自紐約7家醫(yī)療機(jī)構(gòu)中IBD后PIPs的462例患者的研究發(fā)現(xiàn)，PIPs與結(jié)腸炎癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，但與CRC的發(fā)生無(wú)關(guān)。DE JONG等［34］對(duì)154例PIPs患者近20年的隨訪研究也證實(shí)了上述觀點(diǎn)。但最新的薈萃分析表明，PIPs的存在是IBD患者進(jìn)展為CRC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［35］。早期也有研究表明，IBD相關(guān)的PIPs進(jìn)展為CRC的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.9～2.5倍［36］。因此，通過(guò)“炎癥-異型增生-癌”序列發(fā)生CRC的風(fēng)險(xiǎn)是否增加還有待進(jìn)一步大樣本的研究證實(shí)。此外，也有部分炎癥性息肉可通過(guò)改善腸道菌群微環(huán)境，使腸道黏膜炎性反應(yīng)消失，進(jìn)而短期內(nèi)炎癥性息肉也消失［37］。此類型息肉的癌變率相對(duì)較低，臨床中更多是針對(duì)原發(fā)病的診治。

4 總結(jié)與展望

CRC的發(fā)病率和死亡率在我國(guó)呈上升趨勢(shì)，不同病理類型的結(jié)直腸息肉的惡變途徑不同，主要有“腺瘤-癌途徑”“鋸齒狀病變-癌途徑”和“炎癥-癌途徑”，目前，結(jié)腸鏡及活組織病理學(xué)檢查仍然是癌前病變檢出的重要手段。盡管內(nèi)鏡下惡變傾向息肉的切除會(huì)降低CRC的發(fā)病率，但術(shù)后仍然有進(jìn)展為CRC的風(fēng)險(xiǎn)。過(guò)早隨訪、監(jiān)測(cè)會(huì)增加不必要的風(fēng)險(xiǎn)和焦慮，也會(huì)增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療資源的浪費(fèi)，過(guò)晚隨訪、監(jiān)測(cè)會(huì)存在對(duì)復(fù)發(fā)息肉和癌前病變的漏檢。因此對(duì)于不同病理類型和不同大小的息肉，復(fù)診時(shí)間的選擇在預(yù)防CRC中也至關(guān)重要。還需注意的是，與胃HPs不同的結(jié)直腸HPs是一種鋸齒狀病變，具有進(jìn)展為CRC的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)提高警惕。還有相關(guān)研究表明，具有ERBB2突變體的鋸齒狀息肉發(fā)生CRC的風(fēng)險(xiǎn)更高［38］，因此，未來(lái)可通過(guò)ERBB2突變體的進(jìn)一步研究來(lái)作為預(yù)測(cè)CRC復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志物，從而為CRC發(fā)病機(jī)制的研究提供新的靶點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于不同病理類型結(jié)直腸息肉患者的隨訪時(shí)間較短以及前瞻性研究也較少，因此，未來(lái)還需開(kāi)展大樣本的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)研究，為CRC高質(zhì)量的預(yù)防及早期診治提供理論參考。

作者貢獻(xiàn)：禹蓉提出研究選題方向，負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)資料收集和整理，并撰寫(xiě)文章初稿；田山、王婷負(fù)責(zé)文章修改；董衛(wèi)國(guó)負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無(wú)利益沖突。