食管胃底靜脈曲張破裂出血對肝硬化患者1年死亡結(jié)局的影響及相關因素研究

喻雪珂，黎孟玲，彭思遠，申月明，梁綸熙*，曾亞*

目前全球失代償期肝硬化患者的死亡率居高不下［1］，食管胃底靜脈曲張破裂出血（esophageal and gastric varices bleeding，EGVB）是其常見的并發(fā)癥之一，可顯著增加失代償期肝硬化患者的死亡風險［2］。肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是目前用于評估門靜脈壓力變化的標準，并對肝硬化患者的死亡有預測價值［3］。胃鏡是診斷和治療肝硬化合并EGVB最重要的工具，指南建議失代償期肝硬化患者每6個月～1年檢查1次胃鏡［4］。遺憾的是，HVPG和胃鏡均為有創(chuàng)檢查，對醫(yī)師的技術有一定的要求，尤其在社區(qū)和偏遠地區(qū)應用受限。因此，無創(chuàng)檢測對于肝硬化合并EGVB患者的隨訪以及治療有重要意義。Child-Pugh評分、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）是目前用于評估肝硬化預后的經(jīng)典無創(chuàng)工具［5］。兩項評分在預測肝硬化合并EGVB患者預后方面也存在一定價值，但尚無一致性評論。Child-Pugh評分包含的肝性腦病、腹腔積液具有主觀性［6-7］。MELD優(yōu)勢在于更為客觀、有較好的區(qū)分度，但存在校準錯誤［8-9］。總之，目前對于如何準確預測肝硬化合并EGVB患者的死亡還未達成共識，經(jīng)典評分仍需大量驗證，基于MELD更新或新模型的開發(fā)也有待進一步探索研究［10-12］。因此，尋找能獨立影響肝硬化合并EGVB預后的因素，有利于幫助完善無創(chuàng)預測模型。本研究擬利用Logistic回歸、傾向性得分匹配（propensity score matching，PSM）的方法，探討EGVB事件對肝硬化患者1年死亡結(jié)局的影響及相關因素，對制訂效能更佳的無創(chuàng)模型提供可靠證據(jù)，有望指導肝硬化的隨訪和治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月至2021年5月在南華大學附屬長沙中心醫(yī)院就診的肝硬化患者。納入標準：18～80歲肝硬化合并EGVB和肝硬化未出血患者：（1）符合肝硬化診斷標準［5］：肝功能減退和/或門靜脈高壓的表現(xiàn)，并符合以下任意一條：①組織學符合肝硬化診斷；②內(nèi)鏡顯示食管胃底靜脈曲張、除外非肝硬化性門靜脈高壓；③B超或CT等影像學檢查提示肝硬化或門靜脈高壓特征。（2）肝硬化合并EGVB患者：①同（1）；②內(nèi)鏡檢查顯示下列任一情況［2］：（a）靜脈曲張有活動性出血，（b）靜脈曲張上覆“白色乳頭”，（c）靜脈曲張上覆血凝塊或無其他潛在出血原因的靜脈曲張，由經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)生診斷為食管和/或胃底靜脈曲張破裂出血，并常規(guī)予以內(nèi)鏡下套扎治療和/或組織膠、硬化劑注射治療。（3）肝硬化未出血患者：①同（1）；②無嘔血、黑便等臨床癥狀，有大便潛血陰性等實驗室證據(jù)，或經(jīng)內(nèi)鏡下觀察未發(fā)現(xiàn)出血相關征象，最后經(jīng)主管醫(yī)生診斷。

排除標準：（1）肝癌；（2）經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流 術（ransjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS）、分流術、斷流術、脾栓塞、脾切除術后；（3）肝移植術后；（4）有嚴重心腦肺腎、血液系統(tǒng)、結(jié)締組織等疾?。唬?）重癥感染；（6）除EGVB外其他類型的消化道出血和未行胃鏡確診的消化道出血；（7）拒絕隨訪、信息缺失和失訪者。本研究方案經(jīng)由南華大學附屬長沙中心醫(yī)院倫理委員會審批（批號：2022-S0019）。

1.2 研究方法 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者入院后24 h內(nèi)的人口學信息（年齡、性別）、出血史（半年內(nèi)有EGVB史）、合并癥（糖尿?。?、并發(fā)癥（腹腔積液［13］、肝性腦?。?4］、門靜脈血栓等）、實驗室檢查指標（血常規(guī)、血生化、凝血常規(guī)、肝腎功能等）、抗病毒史（1年內(nèi)是否規(guī)律抗病毒治療）等臨床特征。根據(jù)患者就診時有無合并EGVB分為EGVB組和未出血組，并對患者進行常規(guī)隨訪，隨訪終點為患者因肝硬化死亡或1年隨訪時間結(jié)束。

首先，對所有納入的肝硬化患者臨床資料進行單因素、多因素Logistic回歸分析，篩選1年死亡結(jié)局的危險因素。其次，根據(jù)篩選到的危險因素，利用PSM均衡可能影響死亡結(jié)局的變量（匹配因素：年齡、白蛋白、血清鈉、肝性腦病）。最后，通過單因素、多因素Logistic回歸分析方法分析EGVB對肝硬化1年死亡結(jié)局的影響。

1.3 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 23.0軟件和R 4.0.2軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（QR）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。傾向性得分匹配的卡鉗值設為0.1，以1∶2進行匹配。以P＜0.05（雙側(cè)）為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共有812例肝硬化患者納入分析，其中EGVB組158例，未出血組654例；男542例（67%），女270例（33%）；年齡23～80歲，平均年齡（62±12）歲；肝硬化病因：病毒性（乙肝+丙肝）肝硬化308例（38%）、酒精性肝硬化192例（24%）、其他類型肝硬化312例（38%）；隨訪1年肝硬化患者死亡率為13.8%（112/812）。肝硬化患者納入流程見圖1，患者基線特征見表1。

圖1 患者納入流程圖Figure 1 Flow chart of participants enrollment

2.2 變量篩選 為尋找影響合并EGVB和未出血肝硬化患者1年死亡結(jié)局的危險因素，并減少多重共線性，以肝硬化患者1年是否發(fā)生死亡結(jié)局（賦值：是=1，否=0）為因變量，以表1中全部變量〔年齡（賦值：實測值）、性別（賦值：女=0，男=1）、病因（病毒性=1，酒精性=2，其他=3）、病毒性肝硬化患者是否規(guī)律抗病毒治療（賦值：否=0，是=1）、白細胞計數(shù)（賦值：實測值）、血紅蛋白（賦值：實測值）、血小板計數(shù)（賦值：實測值）、中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）（賦值：實測值）、凝血酶原時間（賦值：實測值）、纖維蛋白原（賦值：實測值）、白蛋白（賦值：實測值）、總膽紅素（賦值：實測值）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（賦值：實測值）、膽汁酸（賦值：實測值）、尿素氮（賦值：實測值）、血清鈉（賦值：實測值）、糖尿?。o=0，有=1）、腹腔積液（賦值：無=0，輕度=1，中度及以上=2）、肝性腦?。ㄙx值：無=0，1～2期=1，3～4期=2）、Child-Pugh評分（賦值：A級=1，B級=2，C級=3）、門靜脈血栓（賦值：無=0，有=1）、出血史（賦值：無=0，有=1）〕作為自變量進行單因素Logistic回歸分析，再將得到P＜0.1的變量以及可能影響肝硬化患者1年死亡結(jié)局的變量（凝血酶原時間、門靜脈血栓）納入多因素Logistic回歸分析進行變量篩選，結(jié)果顯示白蛋白、血清鈉水平升高是影響肝硬化患者1年死亡的保護因素，年齡增高、肝性腦?。?～4期）是影響肝硬化患者1年死亡的危險因素（P＜0.05），見表2。

表1 肝硬化患者基線特征Table 1 Baseline characteristics of cirrhotic patients

表2 肝硬化患者1年死亡影響因素的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of the factors possibly associated with one-year mortality in liver cirrhosis patients

2.3 匹配前后兩組患者基線特征比較 匹配前EGVB組死亡率為13.3%，未出血組1年死亡率為13.9%，兩組患者1年死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者年齡、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、NLR、白蛋白、尿素氮、是否合并腹腔積液、是否合并門靜脈血栓比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

為減少結(jié)局變量的干擾，根據(jù)Logistic回歸篩選的結(jié)果進行1∶2傾向性得分匹配分析（卡鉗值0.1），匹配后組間臨床特征和實驗室參數(shù)均衡性良好。剔除不符合要求的病例后得到未出血組290例，EGVB組145例，兩組死亡率均為12.4%。兩組患者白細胞計數(shù)、血紅蛋白、NLR、尿素氮、是否合并腹腔積液、是否合并門靜脈血栓比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 匹配后兩組患者1年死亡結(jié)局的影響因素分析EGVB組中，以1年是否發(fā)生死亡結(jié)局為因變量，以表3中全部變量（年齡、病因、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、NLR、凝血酶原時間、白蛋白、尿素氮、血清鈉、腹腔積液、肝性腦病、門靜脈血栓）（賦值同上）作為自變量進行單因素Logistic回歸分析，將單因素分析中P＜0.1的變量納入多因素Logistic回歸分析，研究顯示尿素氮水平升高是肝硬化合并EGVB患者1年死亡的危險因素（P＜0.05），見表4。

表3 匹配前后未出血組和EGVB組基線特征比較Table 3 Baseline characteristics of liver cirrhosis patients with and without gastroesophageal variceal bleeding at the first consultation before and after matching

表4 匹配后EGVB組患者1年死亡影響因素的單因素及多因素Logistic回歸分析Table 4 Univariate and multivariate Logistic regression analyses of the factors possibly associated with one-year mortality in liver cirrhosis patients with gastroesophageal variceal bleeding at the first consultation after matching

未出血組中，以1年是否發(fā)生死亡結(jié)局為因變量，以表3中全部變量（年齡、病因、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、NLR、凝血酶原時間、白蛋白、尿素氮、血清鈉、腹腔積液、肝性腦病、門靜脈血栓）（賦值同上）作為自變量進行單因素Logistic回歸分析，將上述單因素分析中P＜0.1的變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、NLR升高是肝硬化未出血患者1年死亡的危險因素（P＜0.05），見表5。

表5 匹配后未出血組患者1年死亡影響因素的單因素及多因素Logistic回歸分析Table 5 Univariate and multivariate Logistic regression analyses of the factors possibly associated with one-year mortality in liver cirrhosis patients without gastroesophageal variceal bleeding at the first consultation after matching

3 討論

近30年來肝硬化合并EGVB患者預后雖然得到顯著改善，但仍有較高的死亡率。因此，探討影響肝硬化合并EGVB患者預后的危險因素，有利于指導該人群隨訪、臨床治療方案的制定。本研究通過收集肝硬化合并EGVB患者及肝硬化未出血患者的臨床信息，采取PSM的方法，并利用Logistic回歸方法對比分析兩組患者的1年死亡結(jié)局的影響因素，旨在探討EGVB對肝硬化患者1年死亡結(jié)局的影響，為肝硬化患者的隨訪提供依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，肝硬化患者1年總死亡率為13.8%。匹配前EGVB組患者1年死亡率為13.3%，未出血組1年死亡率為13.9%，與近期的研究結(jié)果8%～15%相符［15-16］。匹配后EGVB組、未出血組患者死亡率均為12.4%。因此，本研究顯示EGVB組與未出血組的肝硬化患者1年死亡率接近。

為進一步尋找EGVB事件影響肝硬化患者1年死亡結(jié)局的影響因素，本研究首先利用單因素、多因素Logistic回歸進行變量篩選。本研究結(jié)果表明，年齡、白蛋白、血清鈉、肝性腦病是肝硬化患者1年死亡的影響因素。年齡越大，可能反映了肝硬化患者更長的肝硬化病程和更嚴重的并發(fā)癥，其存活率越低［17-18］。白蛋白不僅反映了肝硬化的合成功能，還參與調(diào)節(jié)人體免疫功能、炎性反應和血管內(nèi)皮功能等方面［19］。肝硬化患者內(nèi)臟血管擴張，觸發(fā)交感神經(jīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、抗利尿激素等代償機制的激活，水鈉潴留逐步加重，是低鈉血癥發(fā)生的主要機制［20］。血清鈉的水平是肝硬化患者病情嚴重程度的重要指標之一，也是死亡的獨立危險因素［21］。肝性腦病是肝硬化患者的常見并發(fā)癥之一，有研究顯示合并肝性腦病的肝硬化患者30 d死亡率高達38%［22］，而1年死亡率甚至高達64%［23］。為增加結(jié)果可信力度，本研究采取PSM均衡可能影響預后的混雜因素（年齡、白蛋白、血清鈉、肝性腦病）。匹配后，多因素Logistic分析顯示尿素氮水平升高是合并EGVB的肝硬化患者1年死亡的獨立危險因素。肝硬化患者發(fā)生EGVB后，血紅蛋白在腸道進一步分解吸收以及應激的存在均會導致腸源性氮質(zhì)血癥。此外，由于失血導致腎臟灌注不足，尿素氮的水平也可進一步反映腎功能情況。目前關于尿素氮預測肝硬化合并EGVB患者預后的研究較少，未來有待進一步研究、驗證其預測效能，甚至結(jié)合尿素氮進一步更新現(xiàn)有的預測模型。匹配后，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示年齡增大、NLR升高是未出血的肝硬化患者1年死亡的獨立危險因素。炎性反應是肝硬化病程進展的關鍵環(huán)節(jié)，與預后緊密相關［24］。NLR是一種基于炎性反應程度的指標，已有研究表明NLR升高是肝硬化患者死亡的獨立危險因素［25-26］。

本研究基于無創(chuàng)臨床數(shù)據(jù)，通過PSM減少混雜因素，探討EGVB事件發(fā)生與否對肝硬化患者1年死亡結(jié)局的影響，并進一步對比分析了兩組患者預后的影響因素，具有鮮明的創(chuàng)新性和較好的臨床應用價值。本文也存在一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，存在一定的偏倚，今后也有必要進行更大規(guī)模、多中心前瞻性研究進一步驗證結(jié)果。其次，本研究只初步探討了1年死亡結(jié)局的影響因素，尚未納入時間變量，有必要利用Cox回歸分析探討肝硬化患者死亡結(jié)局的影響因素。再次，本研究尚未收集曲張靜脈的嚴重程度來探討其對患者結(jié)局的影響。

綜上所述，EGVB事件發(fā)生與否對肝硬化患者1年死亡率無顯著影響，但兩組1年死亡結(jié)局的影響因素存在差異，這為肝硬化患者的臨床隨訪和治療提供了新的參考。

作者貢獻：喻雪珂參與文章構(gòu)思與設計、數(shù)據(jù)收集與管理、原稿寫作；黎孟玲、彭思遠、申月明參與文章構(gòu)思與設計、數(shù)據(jù)收集與管理、論文修訂；梁綸熙參與文章構(gòu)思與設計、統(tǒng)計分析、審查和編輯寫作；曾亞負責文章構(gòu)思與設計、文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。