高血壓人群罹患心房顫動(dòng)對(duì)于新發(fā)心肌梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響研究

岳博成，侯旗旗，韓全樂*，楊波，吳錚，吳建美，陳朔華，吳壽嶺，李康博

全球高血壓的患病率居高不下，一項(xiàng)納入了來自184個(gè)國(guó)家的1 201項(xiàng)具有不同人群代表性的研究數(shù)據(jù)顯示，截至2019年全球高血壓患者已達(dá)12.8億［1］，與此同時(shí)全球心房顫動(dòng)患者約5 970萬例［2］。而全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告指出，心房顫動(dòng)是一種常見的心血管疾病，已經(jīng)成為了增長(zhǎng)較快的死亡原因之一［3］。來自我國(guó)13個(gè)省市自然人群的流行病學(xué)調(diào)查提示，心房顫動(dòng)患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，80歲以上老年人心房顫動(dòng)患病率約為7.5%［4］。老年高血壓患者心房顫動(dòng)的發(fā)生率超過60%［5-6］。研究顯示，心房顫動(dòng)增加了缺血性卒中、心力衰竭、慢性腎臟病、認(rèn)知功能障礙及癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［7-10］。心房顫動(dòng)可增加心肌梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但與年齡是否具有相關(guān)性目前研究結(jié)論不一致［11-12］。目前對(duì)于高血壓人群罹患心房顫動(dòng)與新發(fā)心肌梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究尚少。本研究旨在探討高血壓人群罹患心房顫動(dòng)是否增加新發(fā)心肌梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且年齡與其是否相關(guān)，可為高血壓人群罹患心房顫動(dòng)患者新發(fā)心肌梗死的一級(jí)預(yù)防提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2006年6月至2007年10月開灤集團(tuán)職工于唐山市工人醫(yī)院和開灤總醫(yī)院健康查體人群中的47 101例高血壓患者為研究對(duì)象，收集所有研究對(duì)象的一般資料與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，并定期進(jìn)行隨訪。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）確診為高血壓：患者目前正在使用降壓藥物，或未使用藥物不同日期測(cè)量3次血壓結(jié)果均高于參考范圍〔收縮壓（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和 /或舒張壓（DBP）≥90 mm Hg〕［13］；（3）同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨訪期間新發(fā)心房顫動(dòng)者；（2）患有其他心腦血管疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全、免疫系統(tǒng)疾病者；（3）數(shù)據(jù)資料缺失不全者。

1.3 資料收集

1.3.1 一般資料收集 通過調(diào)查問卷記錄研究對(duì)象的一般資料，包括：年齡、性別、血壓、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙史、飲酒史、疾病史（高血壓、糖尿?。?，心電圖檢查（動(dòng)態(tài)心電圖或其他心電資料）。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)收集 進(jìn)行采血前受試者空腹12 h，第2天清晨在體檢中心取肘前靜脈血5 ml置于乙二胺四乙酸抗凝管中，采集后30 min內(nèi)正常室溫下3 000 r/min（離心半徑8 cm）離心10 min后，取上層血清，在4 h內(nèi)進(jìn)行檢驗(yàn)。檢測(cè)血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、空腹血糖（FPG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血肌酐（Scr）、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR），eGFR計(jì)算公式見表1。

表1 eGFR計(jì)算公式Table 1 Calculation equations for eGFR

1.3.3 隨訪 以電話的方式開展隨訪，每年隨訪1次。隨訪開始時(shí)間2006-06-01，隨訪截至2020-12-31，平均隨訪時(shí)間12.84年。隨訪內(nèi)容包括研究對(duì)象的新發(fā)心肌梗死情況、新發(fā)心房顫動(dòng)情況，觀察終點(diǎn)事件為患者新發(fā)心肌梗死。

1.4 相關(guān)定義和診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）飲酒史定義：平均每天飲酒＞1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)飲酒量（1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)飲酒量相當(dāng)于45 ml白酒/360 ml啤酒/120 ml果酒），連續(xù)1年以上，或已戒酒不足1年者。（2）吸煙史定義：至少每天吸煙1支，連續(xù)1年以上，或已戒煙不足1年者。（3）心房顫動(dòng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：常規(guī)心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖或者其他心電記錄裝置（佩戴或者植入體內(nèi)的心電記錄裝置）記錄到心房顫動(dòng)發(fā)作，且持續(xù)＞30 s者［14］。（4）心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者存在急性心肌缺血癥狀（通常超過10～20 min）伴有血清心臟肌鈣蛋白至少1次高于參考值上限（參考值上限值的99百分位值）［15］。

1.5 分組 排除既往罹患心腦血管病者2 443例、惡性腫瘤192例、心電資料缺失者860例、隨訪期間發(fā)生心房顫動(dòng)者773例，最終42 833例患者納入研究，依據(jù)患者基線心電診斷資料診斷為心房顫動(dòng)者將患者分為心房顫動(dòng)組（n=270）和非心房顫動(dòng)組（n=42 563）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。用壽命表法計(jì)算患者心肌梗死事件的累積發(fā)病率，采用Kaplan-Meier法繪制心房顫動(dòng)組與非心房顫動(dòng)組患者新發(fā)心肌梗死累積發(fā)病率的生存曲線，并用Log-rank檢驗(yàn)比較兩組患者新發(fā)心肌梗死累積發(fā)病率的差異。采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析探究高血壓人群罹患心房顫動(dòng)對(duì)新發(fā)心肌梗死的影響。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象臨床基本特征 心房顫動(dòng)組患者年齡高于非心房顫動(dòng)組，DBP、TC、TG、LDL-C低于非心房顫動(dòng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；心房顫動(dòng)組和非心房顫動(dòng)組相比，性別、FPG、SBP、BMI、HDL-C、吸煙史、飲酒史、糖尿病史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 研究對(duì)象臨床基本特征Table 2 Basic clinical characteristics of the subjects

2.2 心房顫動(dòng)與高血壓患者新發(fā)心肌梗死的關(guān)系心房顫動(dòng)組患者隨訪人年數(shù)為2 737.20人年，新發(fā)心肌梗死發(fā)病密度54.80/萬，非心房顫動(dòng)組患者隨訪人年數(shù)為547 156.40人年，新發(fā)心肌梗死發(fā)病密度20.50/萬，兩組患者新發(fā)心肌梗死發(fā)病率和累積發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。將所有患者按年齡進(jìn)行分層，年齡≤60歲患者共29 509例，心房顫動(dòng)組患者隨訪人年數(shù)為890.82人年，發(fā)病密度67.35/萬；非心房顫動(dòng)組患者隨訪人年數(shù)為393 762.61人年，發(fā)病密度20.50/萬，兩組患者新發(fā)心肌梗死發(fā)病率和累積發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。年齡＞60歲患者共13 324例，心房顫動(dòng)組患者隨訪人年數(shù)為1 846.38人年，發(fā)病密度48.74/萬，非心房顫動(dòng)組患者隨訪人年數(shù)為153 393.79人年，發(fā)病密度33.05/萬，兩組患者新發(fā)心肌梗死發(fā)病率和累積發(fā)病率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3～5，房顫組與非房顫組新發(fā)心肌梗死累積發(fā)病率的生存曲線見圖1。

表3 心房顫動(dòng)組和非心房顫動(dòng)組患者新發(fā)心肌梗死的發(fā)病率比較Table 3 Incidence of new-onset myocardial infarction in atrial fibrillation and non-atrial fibrillation groups

表4 心房顫動(dòng)組和非心房顫動(dòng)組≤60歲患者新發(fā)心肌梗死的發(fā)病率比較Table 4 Incidence of myocardial infarction in patients aged ≤ 60 years with atrial fibrillation and without atrial fibrillation

表5 心房顫動(dòng)組和非心房顫動(dòng)組＞60歲患者新發(fā)心肌梗死的發(fā)病率比較Table 5 Incidence of myocardial infarction in patients aged ＞60 years with atrial fibrillation and without atrial fibrillation

圖1 房顫組與非房顫組新發(fā)心肌梗死累積發(fā)病率的生存曲線Figure 1 Cumulative incidence of new-onset myocardial infarction in atrial fibrillation group and non-atrial fibrillation group

2.3 心房顫動(dòng)與新發(fā)心肌梗死關(guān)系的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型 以是否新發(fā)心肌梗死為因變量（賦值：否=0，是=1），以是否發(fā)生心房顫動(dòng)（賦值：否=0，是=1）為自變量，以年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、性別（賦值：女=0，男=1）、BMI（賦值：實(shí)測(cè)值）、TC（賦值：實(shí)測(cè)值）、TG（賦值：實(shí)測(cè)值）、糖尿病史（賦值：無=0，有=1）、飲酒史（賦值：否=0，是=1）、吸煙史（賦值：否=0，是=1）為調(diào)整變量，進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示：高血壓人群罹患心房顫動(dòng)是新發(fā)心肌梗死的危險(xiǎn)因素〔HR=2.89，95%CI（1.74，4.82），P＜0.01〕。將所有患者按年齡分層為≤60歲和＞60歲后再次進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析（變量、賦值同上），結(jié)果顯示，≤60歲高血壓人群罹患心房顫動(dòng)是新發(fā)心肌梗死的危險(xiǎn)因素〔HR=4.72，95%CI（2.11，10.56），P＜0.01〕，見表 6。

表6 多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析心房顫動(dòng)對(duì)于高血壓人群新發(fā)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的影響Table 6 Multivariate Cox regression analysis of the effect of atrial fibrillation on the risk of new-onset myocardial infarction in hypertensive population

3 討論

本研究結(jié)果顯示高血壓人群罹患心房顫動(dòng)是新發(fā)心肌梗死的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步校正性別、BMI、TC、TG、eGFR、糖尿病史、飲酒史、吸煙史等因素后，其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)仍然存在，特別是年齡≤60歲高血壓罹患心房顫動(dòng)的人群，與相關(guān)研究得出的一般人群心房顫動(dòng)是新發(fā)心肌梗死發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素結(jié)果一致［11-12］。其病理生理機(jī)制包括：心房顫動(dòng)時(shí)房室失去了順序收縮、舒張功能，心房喪失泵血功能，心室舒張末期心房不能向心室輔助射血，進(jìn)而導(dǎo)致回心血容量減少，心室容量負(fù)荷較竇性心律者減低，導(dǎo)致左心室射血分?jǐn)?shù)減低，主動(dòng)脈壓力降低，在心室舒張期冠狀動(dòng)脈血流灌注將會(huì)受到影響，加重心肌缺血［16-17］；心房顫動(dòng)發(fā)生時(shí)長(zhǎng)時(shí)間的快速心室率加重了心肌的能量耗損，導(dǎo)致心肌缺血、重塑［18-19］；心臟各腔室的不規(guī)則收縮與舒張可導(dǎo)致心肌與冠狀動(dòng)脈血管產(chǎn)生不良重構(gòu)，同時(shí)激活人體內(nèi)的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，可引起冠狀動(dòng)脈纖維化，同時(shí)機(jī)械扭力的作用增加了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性與破裂風(fēng)險(xiǎn)，增加了急性血栓事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［20-22］。血栓栓塞在增加心房顫動(dòng)患者新發(fā)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)方面起到了重要的作用，心房顫動(dòng)時(shí)左心房血流速度減慢，形成渦流淤滯，頻繁的撞擊進(jìn)一步損傷心房壁的內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜毀損、喪失保護(hù)功能，裸露的細(xì)胞外基質(zhì)水腫及纖維浸潤(rùn)，更容易使凝血因子聚集并被激活，破損的心房壁釋放組織凝血活酶，啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)，內(nèi)皮下結(jié)締組織中釋放膠原激活啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的凝血因子Ⅻ，內(nèi)源性凝血系統(tǒng)與外源性凝血系統(tǒng)共同使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［23］。上述血栓形成及栓塞機(jī)制與ILIA等［24］研究有一定的相似性，其結(jié)果顯示：老年女性患者，具有高血壓、糖尿病和血脂異常等心血管疾病危險(xiǎn)因素病史，合并瓣膜性心臟病，冠狀動(dòng)脈造影提示單支冠狀動(dòng)脈血管疾病可能是發(fā)生血栓栓塞的危險(xiǎn)因素。

除了上述病理生理機(jī)制外，老年高血壓心房顫動(dòng)患者新發(fā)心肌梗死其他可能的機(jī)制尚待進(jìn)一步研究，其中循證醫(yī)學(xué)證實(shí)高血壓是導(dǎo)致心肌梗死最為明確的危險(xiǎn)因素［25-26］，為了進(jìn)一步排除高血壓對(duì)急性心肌梗死的影響，本研究選定了高血壓人群作為研究對(duì)象。急性心肌梗死為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的最嚴(yán)重狀態(tài)，絕大多數(shù)由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽不穩(wěn)定、破裂形成急性血栓，堵塞冠狀動(dòng)脈血管導(dǎo)致心肌的急性缺血。一項(xiàng)心房顫動(dòng)與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和主要心血管事件（心肌梗死、腦卒中、死亡）的相關(guān)性研究表明，盡管心房顫動(dòng)患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化基線負(fù)荷和進(jìn)展率較低，但是心房顫動(dòng)依舊是急性心肌梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，其具體發(fā)病機(jī)制需要進(jìn)一步研究，可能與房室的不規(guī)則收縮產(chǎn)生機(jī)械扭力引發(fā)了冠狀動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定與破裂有關(guān)［27］，本研究與之結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示男性心房顫動(dòng)患者新發(fā)心肌梗死的發(fā)病率較高。與SOLIMAN等［12］研究結(jié)果不一致，該研究結(jié)果為心房顫動(dòng)患者中女性較男性具有更高的心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入30個(gè)臨床研究，4 371 714名參與者的系統(tǒng)回顧［28］亦得出同樣結(jié)論：女性心房顫動(dòng)患者較男性具有更高的心血管疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。可能因?yàn)榕院湍行缘纳硪约吧鐣?huì)心理不同，產(chǎn)生了不同的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。女性尖端扭轉(zhuǎn)室速發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，同時(shí)抗心律失常藥物可增加致死性事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［29］。開灤集團(tuán)職工人群男性多于女性（接近4∶1），如果按照傾向性匹配進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，本研究可能得出與之一致的結(jié)論。本課題組后續(xù)的相關(guān)研究將進(jìn)行傾向性匹配統(tǒng)計(jì)分析，的為女性患者的動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病預(yù)防提供依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示年齡≤60歲高血壓人群，心房顫動(dòng)明顯增加新發(fā)心肌梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，與郝玉靜等［11］研究得出的結(jié)果一致，與韓全樂等［30］關(guān)于中青年人群發(fā)生急性心肌梗死的危險(xiǎn)因素的研究得出了同樣結(jié)果，年齡是中青年人群發(fā)生急性心肌梗死的影響因素，年齡越大其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越相關(guān)。但與SOLIMAN等［12］的研究結(jié)果不一致，該研究認(rèn)為心房顫動(dòng)增加心肌梗死患病風(fēng)險(xiǎn)，但與年齡相關(guān)性較小，究其原因可能該研究均為中青年參與者，年齡＞45歲。而對(duì)于年齡＞60歲高血壓人群，心房顫動(dòng)對(duì)新發(fā)心肌梗死的無影響，原因可能為隨著年齡的增長(zhǎng)，高血壓、糖尿病、高脂血癥等導(dǎo)致心肌梗死的其他危險(xiǎn)因素的作用急劇增加，從而弱化了心房顫動(dòng)對(duì)于心肌梗死的影響。

本研究存在以下優(yōu)勢(shì)：本研究數(shù)據(jù)來自開灤集團(tuán)職工人群，樣本量大、隨訪時(shí)間長(zhǎng)，結(jié)果具有代表性。不足之處：（1）開灤集團(tuán)以重工業(yè)為主，其職工男性占比明顯多于女性；（2）對(duì)于研究人群不排除短暫發(fā)生的心房顫動(dòng)未被記錄；（3）極少數(shù)心房顫動(dòng)患者服用抗凝藥物可能降低了部分心肌梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但早期中國(guó)人群心房顫動(dòng)患者抗凝治療比例非常低［31-32］。后續(xù)研究將針對(duì)不同情況進(jìn)行入選研究人員的匹配，降低偏倚，以更多的顯示真實(shí)世界。

總之，高血壓、心房顫動(dòng)和心肌梗死作為最為常見的心血管疾病，嚴(yán)重威脅人類健康和生命安全。高血壓人群患心房顫動(dòng)是新發(fā)心肌梗死的危險(xiǎn)因素，特別是對(duì)于年齡≤60歲高血壓人群，要做好上述疾病的科學(xué)管理，積極控制血壓、治療心房顫動(dòng)，做好心肌梗死的一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防工作，為人民的生命健康做貢獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：岳博成、韓全樂提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案；侯旗旗、吳壽嶺、李康博進(jìn)行相關(guān)論文檢索；岳博成、侯旗旗、楊波、吳錚、吳建美負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集，參與人群查體，填寫調(diào)查表；侯旗旗、陳朔華負(fù)責(zé)論文數(shù)據(jù)整理與統(tǒng)計(jì)分析；岳博成負(fù)責(zé)論文起草；韓全樂負(fù)責(zé)最終版本修訂，對(duì)論文整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。