血壓晝夜節(jié)律變化與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征的相關(guān)性研究

宋曉微，桑振華，侯朵朵，陳文文，張紅亮，鄭卓肇，趙錫海2，，5，李睿，武劍，6，7

高血壓作為卒中的危險(xiǎn)因素已被廣泛認(rèn)知，既往研究顯示，血壓晝夜節(jié)律也與心腦血管事件密切相關(guān)，且這種相關(guān)性獨(dú)立于血壓水平。日本血壓晨峰-家庭血壓（Japan morning surge-home blood pressure，J-HOP）研究通過(guò)24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)獲得的數(shù)據(jù)提示，在不合并頸動(dòng)脈硬化的高血壓人群中，非杓型血壓是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[1]。然而，血壓的晝夜節(jié)律變化與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷及易損性的關(guān)系如何，尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。本研究通過(guò)回顧一個(gè)高級(jí)卒中中心連續(xù)收治的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化影像隊(duì)列，系統(tǒng)分析血壓晝夜節(jié)律（杓型、非杓型及反杓型模式）與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷及易損性的關(guān)系，深入了解血壓晝夜節(jié)律變化與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征的關(guān)系，以期為卒中的精準(zhǔn)防治提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院連續(xù)收治的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化影像隊(duì)列數(shù)據(jù)。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②合并至少1個(gè)危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥等）；③診斷為急性缺血性卒中，發(fā)病時(shí)間在4周內(nèi)；④完成頭顱MRI及MRA（包括高分辨磁共振血管壁成像）檢查；⑤動(dòng)態(tài)血壓數(shù)據(jù)記錄完整，要求24 h、日間及夜間有效記錄數(shù)據(jù)均＞70%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非動(dòng)脈粥樣硬化卒中，如夾層、煙霧病、血管炎等；②心源性栓塞；③合并顱外大動(dòng)脈狹窄（＞50%）；④MRA數(shù)據(jù)質(zhì)量差影響分析。

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于課題組前瞻性卒中影像隊(duì)列，該隊(duì)列依托于北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)重大項(xiàng)目（Z171100001017019）和清華大學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃（10001020104），研究方案獲得清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（22028-0-02），因本次為回顧性分析，受試者的知情同意被豁免。

1.2 研究方法 所有研究數(shù)據(jù)從結(jié)構(gòu)化醫(yī)療信息系統(tǒng)獲得。根據(jù)研究目的獲得患者年齡、性別等人口學(xué)信息，合并危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、慢性腎臟病、卒中家族史、高同型半胱氨酸血癥）情況，以及用藥史（降壓藥、他汀類藥物、抗血小板藥物）等。

1.2.1 動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量及杓型血壓定義分組所有患者均采用Welch-Allyn ABPM 7100動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量，并詳細(xì)記錄每日活動(dòng)信息。

（1）血壓測(cè)量方法：所有動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)由統(tǒng)一培訓(xùn)過(guò)的技師按照院內(nèi)既定的動(dòng)態(tài)血壓佩戴方案完成，并在檢查前告知患者相關(guān)注意事項(xiàng)并做好記錄。動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)采用上臂袖帶間歇性自動(dòng)充氣加壓，然后通過(guò)氣囊內(nèi)的壓力波信號(hào)獲得每次測(cè)量所得數(shù)據(jù)。本研究結(jié)合住院患者作息將24 h血壓設(shè)定為日間6：00—22：00，夜間為22：00—次日6：00，動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)自動(dòng)每隔半小時(shí)讀數(shù)1次。

（2）杓型血壓定義及分組：詳細(xì)記錄每例患者24 h所記錄的血壓指標(biāo)，分別計(jì)算24 h、日間及夜間的平均收縮壓和舒張壓。參照既往研究進(jìn)行血壓分組：杓型血壓為（日間血壓－夜間血壓）/日間血壓≥10%；非杓型血壓為0≤（日間血壓－夜間血壓）/日間血壓＜10%；反杓型血壓為（日間血壓－夜間血壓）＜0[2]。

1.2.2 顱內(nèi)動(dòng)脈血管壁斑塊成像及圖像分析所有患者的圖像掃描均在配備有8通道頭部線圈的GE Discovery MR 750 3.0T磁共振儀器上完成。

（1）圖像掃描：掃描方案包括3D TOF MRA、高分辨3D Cube T1加權(quán)血管壁成像以及常規(guī)的頭顱MRI（包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI及ADC）。其中3D TOF MRA用于判斷血管狹窄存在與否及其位置，Cube T1WI用于評(píng)估狹窄程度及有無(wú)斑塊內(nèi)出血。具體各個(gè)序列參數(shù)如下：3D TOF MRA采用軸位獲取，快速自旋回波（fast spin echo，F(xiàn)SE），重復(fù)時(shí)間（time of repetition，TR）/回波時(shí)間（time of echo，TE）22/2.5 ms，翻轉(zhuǎn)角（flip angle，F(xiàn)A）20°，空間分辨率0.6 mm×1.0 mm×1.2 mm；3D Cube T1WI：自旋回波（spin echo，SE），TR/TE 800/16 ms，F(xiàn)A 90°，空間分辨率0.7 mm×0.6 mm×0.6 mm。

臨床常規(guī)頭顱M R I 序列參數(shù)如下：①T1WI，F(xiàn)SE，TR/TE 1750/24 ms，掃描范圍24 cm×24 cm，矩陣320×256，層厚5 mm；②T2WI，F(xiàn)SE，TR/TE 5000/95 ms，掃描范圍24 cm×24 cm，矩陣512×512，層厚5 mm；③T2-FLAIR，F(xiàn)SE，TR/TE 9000/145 ms，掃描范圍24 cm×24 cm，矩陣256×256，層厚5 mm；④DWI，平面回波成像（echo planer imaging，EPI），TR/TE 3000/65 ms，掃描范圍24 cm×4 cm，矩陣160×160，層厚5 mm。

（2）圖像分析：兩位神經(jīng)放射科醫(yī)師利用核磁擴(kuò)展工作站獨(dú)立對(duì)血管壁影像進(jìn)行判讀。主要分析的目標(biāo)血管區(qū)域包括頸內(nèi)動(dòng)脈C2～C7段、大腦中動(dòng)脈M1～M2段、大腦前動(dòng)脈的近端（A1段）、基底動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈的近端（P1段）以及椎動(dòng)脈的遠(yuǎn)端（V4段）。所有血管首先在垂直于血管中心線的方向進(jìn)行多方位重建。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊被定義為斑塊導(dǎo)致偏心的血管壁增厚，無(wú)論造成管腔狹窄與否。斑塊內(nèi)出血定義為在偏心的斑塊中出現(xiàn)T1加權(quán)高信號(hào)，且信號(hào)強(qiáng)度大于相鄰的腦組織或肌肉（1.5倍）[3]。癥狀性斑塊內(nèi)出血由卒中醫(yī)師進(jìn)行判斷，如果出血斑塊位于梗死區(qū)的責(zé)任血管，且為該血管床最大的斑塊，沒(méi)有其他嚴(yán)重的狹窄或栓子來(lái)源可以解釋該梗死，則該斑塊為癥狀性斑塊內(nèi)出血。如果1個(gè)血管床出現(xiàn)多個(gè)斑塊，最大的斑塊被認(rèn)為是癥狀相關(guān)的斑塊。除此之外，其他提示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷的指標(biāo)如最大管壁厚度和狹窄程度也應(yīng)同時(shí)進(jìn)行測(cè)量。每個(gè)血管床的最大管壁厚度在狹窄程度最嚴(yán)重的地方進(jìn)行測(cè)量，狹窄程度測(cè)量參考華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈疾?。╳arfarin and aspirin for symptomatic intracranial disease，WASID）試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)[4]，本研究將狹窄程度分為4個(gè)等級(jí)：0級(jí)為狹窄程度＜30%；1級(jí)為30%～49%；2級(jí)為50%～69%；3級(jí)為≥70%。針對(duì)結(jié)果變量的logistic回歸分析將血管狹窄程度≥50%定義為中重度狹窄。每個(gè)血管床的斑塊數(shù)量加起來(lái)反映每個(gè)研究對(duì)象總的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷，本研究將顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊數(shù)量≥3個(gè)定義為多發(fā)斑塊。

為了提高兩者判讀的一致性，首先采用隨機(jī)數(shù)字法挑選20例患者的圖像用于兩者判讀一致性學(xué)習(xí)，對(duì)于結(jié)果不一致的病例由第3位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師做出結(jié)論。最后，再隨機(jī)挑出10例（共23個(gè)斑塊）用于兩者影像判讀一致性評(píng)估，兩位醫(yī)師診斷斑塊內(nèi)出血的一致性達(dá)到100%，Kappa值=1.0（P＜0.01），測(cè)量最大管壁厚度的一致性也極佳，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）=0.94（95%CI0.85～0.97）[5]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用表示，組間比較采用方差分析；分類變量用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；血壓指標(biāo)與結(jié)局變量的相關(guān)性采用logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者基線特征及血壓指標(biāo)比較 共納入符合條件的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化卒中患者267例，平均年齡（65.4±12.0）歲，其中男性比例為60.3%（161/267）。杓型血壓占納入人群的13.5%（36/267）。3組不同血壓模式人群基線特征比較發(fā)現(xiàn)：反杓型血壓組年齡更大，合并糖尿病比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血壓指標(biāo)中，反杓型血壓組24 h平均收縮壓更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其他危險(xiǎn)因素比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 入組患者基線特征及血壓指標(biāo)比較

2.2 不同組別人群斑塊特征比較 杓型血壓組、非杓型血壓組和反杓型血壓組平均最大管壁厚度、斑塊內(nèi)出血比例、中重度狹窄比例以及多發(fā)斑塊比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 不同血壓晝夜節(jié)律變化模式患者顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征的比較

2.3 血壓晝夜節(jié)律變化模式與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征的關(guān)系 將3組間比較P＜0.1的變量納入多因素logistic回歸分析，比較不同血壓晝夜節(jié)律變化模式與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征的關(guān)系。結(jié)果顯示：增齡（OR1.053，95%CI1.027～1.080）和糖尿病（OR2.194，95%CI1.186～4.057）與顱內(nèi)動(dòng)脈多發(fā)斑塊獨(dú)立相關(guān)；未發(fā)現(xiàn)血壓晝夜節(jié)律變化模式與顱內(nèi)動(dòng)脈多發(fā)斑塊、中重度狹窄以及斑塊內(nèi)出血存在相關(guān)性（表3）。

表3 血壓晝夜節(jié)律變化模式與斑塊特征相關(guān)性的logistic回歸分析

3 討論

生理狀態(tài)下，人體血壓模式多表現(xiàn)為夜低晝高型，在夜間睡眠過(guò)程中收縮壓一般下降10%左右，部分人群夜間血壓并無(wú)顯著下降[6]。前者稱為杓型血壓，后者為非杓型血壓。血壓晝夜節(jié)律變化一方面與晝夜間交感神經(jīng)的活動(dòng)相關(guān)，另一方面也與夜間睡眠平臥時(shí)心排血量降低相關(guān)。多個(gè)關(guān)于血壓晝夜節(jié)律與心腦血管事件關(guān)系的研究顯示，不正常的血壓晝夜節(jié)律（非杓型血壓）與卒中事件發(fā)生密切相關(guān)[7-8]，且血壓模式與卒中預(yù)后相關(guān)[2]，但血壓晝夜節(jié)律變化影響心腦血管事件的機(jī)制尚不明確。本研究也發(fā)現(xiàn)，在入組的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化卒中人群中，非杓型及反杓型血壓患者占絕大多數(shù)。

為數(shù)不多的關(guān)于血壓晝夜節(jié)律變化與頸動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的數(shù)據(jù)在既往研究結(jié)果中也不盡一致，主要受研究人群、杓型與非杓型血壓定義及研究類型等因素影響[9-10]。也有研究顯示清晨血壓高峰與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定相關(guān)[11]。受限于顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊評(píng)估存在的困難，血壓晝夜節(jié)律對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征的影響尚未見(jiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)。本研究采用高分辨磁共振血管壁成像對(duì)顱內(nèi)Willis環(huán)近端血管的斑塊負(fù)荷及易損性進(jìn)行定量和定性評(píng)估，可彌補(bǔ)既往研究的不足。前期關(guān)于血壓指標(biāo)與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，血壓的日間變異及短期變異性與顱內(nèi)動(dòng)脈易損斑塊密切相關(guān)，短期變異性中24 h血壓變異比與顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊內(nèi)出血獨(dú)立相關(guān)（OR0.731，95%CI0.548～0.976）[12]。不同于24 h血壓變異比，血壓的杓型狀態(tài)更強(qiáng)調(diào)其晝夜節(jié)律，然而本研究未發(fā)現(xiàn)血壓晝夜節(jié)律變化模式與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷及易損性的相關(guān)性，原因可能如下：首先，血壓晝夜節(jié)律變化對(duì)不同血管床的影響可能不同，顱內(nèi)動(dòng)脈血管壁解剖結(jié)構(gòu)及血流動(dòng)力學(xué)不同于頸動(dòng)脈，血壓晝夜節(jié)律變化對(duì)靶器官的損害也存在差異；其次，本研究納入的人群不同于既往研究人群，獲得動(dòng)態(tài)血壓數(shù)據(jù)的方式也不同，既往大部分動(dòng)態(tài)血壓數(shù)據(jù)為高血壓人群通過(guò)佩戴家庭自動(dòng)血壓監(jiān)測(cè)儀獲得的數(shù)據(jù)，本研究為卒中急性期人群在院期間監(jiān)測(cè)獲得的數(shù)據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，增齡、糖尿病是顱內(nèi)動(dòng)脈多發(fā)斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致[13]。動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)系統(tǒng)性病理過(guò)程，提示病變存在廣泛性。本研究采用的指標(biāo)——最大管壁厚度、狹窄程度以及斑塊數(shù)量均可在一定程度上反映動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷，但多發(fā)斑塊更能提示動(dòng)脈粥樣硬化累及血管的廣泛性。增齡、糖尿病作為動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素在既往研究中已被證實(shí)[14-15]。高齡、糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷重，但本研究未發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)指標(biāo)與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性的關(guān)系。可能原因如下：一方面，斑塊內(nèi)出血多為動(dòng)脈粥樣硬化晚期階段出現(xiàn)的表現(xiàn)，在本組人群中發(fā)生率相對(duì)較低；另一方面，由于研究人群的特殊性以及樣本量所限，這兩個(gè)指標(biāo)與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性的關(guān)系可能被低估。

本文系統(tǒng)研究了血壓晝夜節(jié)律變化模式與高分辨磁共振血管壁成像所示的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征的關(guān)系，可為進(jìn)一步了解血壓晝夜節(jié)律變化與卒中事件的關(guān)系提供幫助。由于本研究為單中心回顧性研究，存在一定的局限性：首先，樣本量較小，納入人群為急性缺血性卒中人群，受卒中急性期血壓升高影響，杓型血壓組人數(shù)較少；其次，針對(duì)血壓晝夜節(jié)律采用了三分類的方法，忽略了血壓的連續(xù)變化在其中的作用；再次，由于本研究為回顧性分析，血壓晝夜節(jié)律與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的其他特征如斑塊增強(qiáng)等的關(guān)系，還有待進(jìn)一步研究。

反杓型血壓人群的年齡更大，更容易合并糖尿病，多因素logistic回歸分析結(jié)果提示：增齡和糖尿病是顱內(nèi)動(dòng)脈多發(fā)斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血壓晝夜節(jié)律變化模式與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

【點(diǎn)睛】血壓晝夜節(jié)律變化作為心腦血管事件的預(yù)測(cè)指標(biāo)在既往研究中被發(fā)現(xiàn)，本文首次借助動(dòng)態(tài)血壓指標(biāo)及高分辨磁共振血管壁成像技術(shù)系統(tǒng)分析血壓晝夜節(jié)律變化模式與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷及易損性的關(guān)系，為今后針對(duì)該類人群的血壓精準(zhǔn)管理提供一定參考。