前庭性偏頭痛遺傳學(xué)機(jī)制與中醫(yī)體質(zhì)關(guān)系的研究進(jìn)展

滕 鑫，荊 濤，劉 寅，孫 莉*

（1. 長春中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，長春 130117；2. 吉林省中醫(yī)藥科學(xué)院老年病科，長春 130021）

前庭性偏頭痛（vestibular migraine，VM）是僅次于良性陣發(fā)性位置性眩暈的第二大類發(fā)作性眩暈疾病，多表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的眩暈、頭暈或不穩(wěn)感，同時(shí)可伴有頭痛、畏光、畏聲等癥狀[1]。近年來針對VM的研究眾多，但其發(fā)病機(jī)制仍未明晰。越來越多的研究指明VM發(fā)病與遺傳因素有著十分密切的關(guān)系[2]，從遺傳學(xué)角度闡明VM的發(fā)病機(jī)制成為了現(xiàn)代研究的重點(diǎn)與難點(diǎn)。另外，中醫(yī)體質(zhì)作為人類生命活動的一種重要表現(xiàn)形式，其形成與先天遺傳同樣存在密切的關(guān)系，不同體質(zhì)的眩暈患者在臨床特征、疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸等方面均可能存在一定差異。本文通過對兩者之間的共性進(jìn)行初步探討，以期為從遺傳學(xué)角度闡明VM的發(fā)病機(jī)制提供新的啟示。

1 前庭性偏頭痛的遺傳學(xué)機(jī)制研究

目前已有研究證實(shí)VM是一種常染色體顯性遺傳病，且與多個(gè)基因位點(diǎn)相關(guān)[3]。近年來的研究已經(jīng)確定了部分與VM易感性顯著相關(guān)的遺傳變異，涉及的這些基因位點(diǎn)與多個(gè)離子通道及受體功能有關(guān)，如CACNA1A、ATP1A2、SCN1A等位點(diǎn)，5-HTR6受體、孕酮受體相關(guān)位點(diǎn)，以及染色體5q35、16q12和11q相關(guān)區(qū)域和位點(diǎn)等。

1.1 染色體相關(guān)區(qū)域及位點(diǎn)

1.1.1 染色體5q35 BAHMAD等[4]在2009年對家族性偏頭痛性眩暈（migrainous vertigo，MV）進(jìn)行了遺傳學(xué)相關(guān)的研究，該實(shí)驗(yàn)對一個(gè)MV家族家系四代中21名成員進(jìn)行了病史采集、各項(xiàng)輔助檢查及遺傳學(xué)分析，其中10名MV成員在35歲之前發(fā)病，且偏頭痛先于眩暈發(fā)病15～20年。后續(xù)對這10名確診MV的患者中在世的6人進(jìn)行了12年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)他們均在年輕時(shí)出現(xiàn)偏頭痛癥狀，而在40～50歲時(shí)，才出現(xiàn)前庭癥狀，全基因組篩選分析確定了染色體5q35上rs244895與D5S2073位點(diǎn)區(qū)間中含有12.0MB的致病基因，隨后又選取了該區(qū)域可能的候選基因，包括KCNMB1、KCNIP1、ATP6V0E、SLC34A1、GABRP、DRD1在內(nèi)多個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行了檢測，但均未檢測到突變。該研究報(bào)道了第一個(gè)有關(guān)MV的染色體位置，并證實(shí)了MV與染色體5q35之間存在密切的關(guān)系，為隨后的研究進(jìn)行了鋪墊。但是，要進(jìn)一步明確具體致病基因位點(diǎn)仍需開展后續(xù)研究。

1.1.2 染色體11q LEE H等[5]在2008年通過表型評估和全基因組SNP分型對患偏頭痛相關(guān)性頭暈（migraine-associated vertigo，MAV）的家族48名成員進(jìn)行分析，該家族中有20人符合IHS的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中有8名成員兼有前庭癥狀。該研究分析了這8個(gè)具有MAV的表兄妹，其中有3人表現(xiàn)為孤立性眩暈，2人眩暈與偏頭痛癥狀幾乎同時(shí)出現(xiàn)，眩暈發(fā)作的持續(xù)時(shí)間從幾分鐘到幾天不等，發(fā)作的頻率從每周幾次到一生共4次不等。值得注意的是，幾乎所有與偏頭痛相關(guān)的表型都可以在這個(gè)家族中觀察到，這提示即使是同一家族也可能存在多種表型。

同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)受影響的女性共有的11q區(qū)域可能包含MAV的易感等位基因，該等位基因表現(xiàn)出僅由女性表達(dá)或主要由女性表達(dá)的現(xiàn)象，許多基因在不同性別的大腦中有不同的表達(dá)譜，荷爾蒙差異可能會對女性和男性的基因表達(dá)產(chǎn)物產(chǎn)生不同的影響。例如，通過對雌激素和孕激素受體的多態(tài)性研究，已確定其為偏頭痛的可能易感等位基因。

1.1.3 染色體16q12 COLSON等[6]在2005年發(fā)現(xiàn)良性復(fù)發(fā)性眩暈（benign recurrent vertigo，BRV）是一種異質(zhì)性遺傳疾病，在基因上與先兆偏頭痛不同，并與染色體22q12有關(guān)，且該疾病在家族遺傳中具有中到高等的外顯率。該研究從神經(jīng)內(nèi)科門診人群中選擇了20個(gè)具有明顯常染色體顯性遺傳的多代家族共148人，其中77人患有BRV，對全基因組使用參數(shù)和非參數(shù)連鎖（NPL）方法進(jìn)行遺傳連鎖定位。異質(zhì)性LOD （HLOD）分析揭示了BRV的遺傳異質(zhì)性和22q12亞型家族連鎖的證據(jù)（HLOD54.02），且在NPL分析中，在5p15（LOD52.63）處發(fā)現(xiàn)了一個(gè)額外的區(qū)域。由于偏頭痛在受BRV影響的個(gè)體和相關(guān)的家庭成員中可以更普遍地觀察到，有可能存在一種形式的偏頭痛的基因位點(diǎn)與BRV位點(diǎn)22q12為等位關(guān)系。通過檢測更廣泛的偏頭痛/眩暈表型的連鎖及染色體22q12區(qū)域，結(jié)果表明，連鎖信號被極大地削弱，并且沒有檢測到其他顯著的峰。因此，BRV和偏頭痛在這些家族中似乎不是等位基因疾病。然而，在先兆性偏頭痛患者的16q12染色體的研究中，發(fā)現(xiàn)可能存在更廣泛的偏頭痛與眩暈相關(guān)的易感基因，且重疊率很高，但具體位點(diǎn)還需進(jìn)一步研究。

1.2 離子通道相關(guān)區(qū)域及位點(diǎn)

1.2.1 CACNA1A、ATP1A2、SCN1A、cacnb4位點(diǎn) 越來越多的證據(jù)表明，鈣通道與偏頭痛、VM可能在病理生理學(xué)方面存在一定關(guān)系，離子通道病變可通過多個(gè)途徑引起前庭癥狀。其中偏頭痛性眩暈（MV）與家族性偏癱型偏頭痛（familial hemiplegic migraine，F(xiàn)HM）和發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)2型（episodic ataxia type 2，EA-2）有幾個(gè)臨床相似之處，后者與3個(gè)基因的突變有關(guān)，相關(guān)基因及其編碼功能為：CACNA1A編碼神經(jīng)元鈣通道α亞單位、ATP1A2編碼Na+/K+-ATP酶的催化亞基、SCN1A編碼電壓門控鈉通道[7]。

然而，以往的研究未能在VM患者中檢測到引起FHM或EA的基因突變，如CACNA1A、ATP1A2、SCN1A和cacnb4[8]。LEE H 等[7]對14例MV患者的4個(gè)候選基因進(jìn)行分析，共鑒定出26個(gè)序列變異。在2例MV患者中觀察到CACNB4中D29D的基因替換，而在46例人種匹配的對照DNA樣本中未發(fā)現(xiàn)D29D。其余的變異的等位基因頻率與正常人比較沒有顯著差異?；诖私Y(jié)果，引起FHM和EA-2的基因并不能作為MV的主要易感基因。

1.2.2 TRPM7 OH E H等[9]通過全外顯子組測序確定了TRPM7是一個(gè)新的VM候選基因。該研究在一個(gè)韓國VM家族中發(fā)現(xiàn)了定位于TRPM7的無義突變，這種變異可能會導(dǎo)致終止密碼子過早出現(xiàn)，導(dǎo)致蛋白功能喪失。Ca2+和Mg2+在調(diào)節(jié)神經(jīng)元的各種功能中發(fā)揮重要作用，由于TRPM7編碼的通道是重要的Mg2+轉(zhuǎn)運(yùn)體，在神經(jīng)元中大量表達(dá)，它的突變可能導(dǎo)致Ca2+和Mg2+穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)元興奮性的改變來引起VM的發(fā)生。然而該研究存在一定局限性。首先是相對主觀，沒有進(jìn)行功能性研究來確定候選變異的致病性。其次，全外顯子組測序并不能像全基因組測序一樣可以檢測拷貝數(shù)變異，所以無法幫助檢測致病基因的大量缺失或重復(fù)的情況。

最近，一些TRP通道被認(rèn)為與偏頭痛病理生理過程有關(guān)，包括TRPV1、TRPV4、TRPM8和TRPA1[10]。這些通道與TVS相關(guān)，于三叉神經(jīng)感覺神經(jīng)元上表達(dá)。但TRMP7等基因的潛在作用仍需進(jìn)一步探究。

1.3 受體相關(guān)候選基因

1.3.1 孕酮受體基因相關(guān)區(qū)域 孕酮和雌激素是通過改變其循環(huán)水平來調(diào)節(jié)月經(jīng)周期的主要類固醇激素，它們都通過孕酮受體（PGR）和雌激素受體（ESR1）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。LEE H等[11]將PGR受體基因和ESR1受體基因作為候選基因，發(fā)現(xiàn)PGR受體的PROGINS變異等位基因（rs1042838的T等位基因）與偏頭痛相關(guān)眩暈存在顯著的相關(guān)性，而ESR1受體基因突變并未發(fā)現(xiàn)與MAV有顯著相關(guān)性。然而，該研究的樣本量較小，仍需大樣本量的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

也有研究發(fā)現(xiàn)，PGR基因位于染色體11q22-23，PROGINS變異體是由PGR的一個(gè)轉(zhuǎn)座子Alu元件插入（Intg-Alu）所導(dǎo)致的，其與偏頭痛有關(guān)[12]。攜帶T等位基因的人患MAV的可能性是其他人的兩倍。目前SNP rs1042838的T等位基因的功能還尚未明確，它位于PGR基因的第四外顯子，編碼受體的鉸鏈區(qū)域，通過穩(wěn)定PGR受體，延長半衰期，增加轉(zhuǎn)錄活性，使PGR降解率降低，導(dǎo)致大腦活性調(diào)節(jié)時(shí)間較正常人延長，以至眩暈及偏頭痛等癥狀[13]。

1.3.2 5-HTR6受體基因相關(guān)區(qū)域 Xia Wu等發(fā)現(xiàn)編碼5-HTR6的rs770963777（C/T）存在的基因多態(tài)性與VM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。5-HRT6是5-HT受體的一種，其基因位于染色體1p36-p35上，編碼G蛋白偶聯(lián)受體家族的蛋白，在額葉皮質(zhì)、尾狀核和杏仁等組織中均有表達(dá)。經(jīng)研究，5-HTR6rs770963777（C/T）基因型頻率和等位基因頻率在兩組間存在差異，提示該基因的多態(tài)性與VM的發(fā)病相關(guān)?；谌嫔窠?jīng)-血管系統(tǒng)（trigemino-vascular system，TVS）學(xué)說，該基因在VM的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。5-HTR6受體相關(guān)基因突變會引起5-HT的含量和功能異常，導(dǎo)致前庭和痛覺傳導(dǎo)通路整合異常，從而刺激炎癥反應(yīng)，誘發(fā)VM。

由此可見，VM存在家族聚集性[14]，具有中高外顯性的常染色體顯性遺傳模式[8]與遺傳異質(zhì)性[15]。此外，在染色體5q35和22q12中，通過連鎖分析，在這些家系中發(fā)現(xiàn)了一些不同的與VM相關(guān)致病基因位點(diǎn)，這些結(jié)果提示VM為多基因遺傳疾?。蝗欢?，這些證據(jù)還沒有得到嚴(yán)格的評估，在這一領(lǐng)域仍需進(jìn)行更多的研究，以上相關(guān)基因位點(diǎn)還需進(jìn)一步驗(yàn)證，而且可能仍存在一些未知的致病基因有待發(fā)現(xiàn)。

2 中醫(yī)體質(zhì)研究

2.1 中醫(yī)體質(zhì)的定義

中醫(yī)體質(zhì)是以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，在個(gè)體生命過程中，通過先天遺傳與后天獲得，表現(xiàn)為在形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和心理因素方面相對穩(wěn)定的特質(zhì)[16]，但在后天各種因素的影響下，會使體質(zhì)發(fā)生改變。中醫(yī)體質(zhì)始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，如“是人者，素腎氣勝”“是人者質(zhì)壯，秋冬奪于所用”，應(yīng)用“素”“質(zhì)”表述體質(zhì)，在人的生命活動中體質(zhì)存在強(qiáng)弱、剛?cè)峒瓣庩柕牟町?，同時(shí)，體質(zhì)與臟腑之間的關(guān)系密不可分。張仲景在《傷寒雜病論》中也有“風(fēng)家”“喘家”及“酒客”等與體質(zhì)相關(guān)的詞語?！毒霸廊珪分校瑥埦霸缹Ⅲw質(zhì)稱為“稟賦”，并強(qiáng)調(diào)了脾腎對體質(zhì)形成的影響。直至清代葉桂提出“體質(zhì)”，體質(zhì)一詞從那時(shí)沿用至今，且近些年，學(xué)者對體質(zhì)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了深入的研究和探討，逐漸成為中醫(yī)理論體系的重要組成部分。

2.2 中醫(yī)體質(zhì)分類

在體質(zhì)分型上，歷代醫(yī)家根據(jù)陰陽、五行、人體的結(jié)構(gòu)以及心理等特征，從不同角度對人類的體質(zhì)進(jìn)行了分類。如《靈樞·通天》中按陰陽氣血的多少，將體質(zhì)分為太陰、少陰、太陽、少陽、陰陽和平五類；《靈樞·陰陽二十五人》結(jié)合陰陽五行學(xué)說，將體質(zhì)分為木、火、土、金、水五類等[17]?，F(xiàn)代醫(yī)家對中醫(yī)體質(zhì)的分型以王琦教授的九種中醫(yī)體質(zhì)為主，“一種平和，八種偏頗”，分別為平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)、特稟質(zhì)[18]。體質(zhì)的辨識對個(gè)體的養(yǎng)生與疾病的診斷、治療及預(yù)防有著重要的指導(dǎo)意義。

2.3 中醫(yī)體質(zhì)的遺傳學(xué)機(jī)制

《靈樞·天年》認(rèn)為：人之始生，“以母為基，以父為楯”，說明個(gè)體先天稟賦的形成與父母的生殖之精與孕期母體氣血的滋養(yǎng)相關(guān)。同時(shí)，后天因素如自然環(huán)境、飲食、年齡、性別、社會環(huán)境等均對體質(zhì)后天的形成有著重要影響[19]。

已有學(xué)者通過基因組學(xué)和代謝組學(xué)等方法對體質(zhì)進(jìn)行了研究：如與氣虛質(zhì)有關(guān)的基因主要涉及ATP、GTP結(jié)合基因及MHC Protein結(jié)合基因，上述基因存在異?？蓪?dǎo)致機(jī)體產(chǎn)熱減少、食欲及體重下降[20]；陽虛體質(zhì)涉及的數(shù)個(gè)基因中，甲狀腺激素受體β表達(dá)下調(diào)，可能為該體質(zhì)不耐寒冷的原因之一[21]；陰虛體質(zhì)與平和質(zhì)相比，差異表達(dá)的基因以炎性反應(yīng)為多，這提示與陰虛者的“內(nèi)熱”有相關(guān)性[22]；痰濕體質(zhì)與平和體質(zhì)相比基因表達(dá)差異較大，其具有糖代謝、脂代謝相關(guān)基因的異常，與多種疾病發(fā)病相關(guān)，如高脂血癥、糖尿病等疾病，而對腫瘤等多種疾病具有抵抗性，且有較強(qiáng)的免疫功能與相對亢進(jìn)的炎癥反應(yīng)等特點(diǎn)[23]。濕熱體質(zhì)基因表達(dá)提示了相對平和體質(zhì)，其免疫系統(tǒng)活性較強(qiáng)，與多系統(tǒng)的炎癥性疾病、Ⅰ型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病等存在關(guān)聯(lián)[24]；血瘀體質(zhì)與平和體質(zhì)相比，生物合成功能、遺傳信息傳遞功能與代謝功能有減弱，部分與生長發(fā)育相關(guān)的基因、酶活性相關(guān)的基因表達(dá)水平下降，患有缺血性和腫瘤類疾病的概率更高，生長發(fā)育可能更緩慢[25]；與氣郁體質(zhì)相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，遺傳基因叢狀蛋白A2與平和體質(zhì)相比有明顯表達(dá)水平提高，其與精神分裂癥的遺傳相關(guān)，該基因在氣郁體質(zhì)人群中高表達(dá)，表明可能氣郁質(zhì)人群更易患相關(guān)疾病[26]；特稟體質(zhì)即過敏體質(zhì)，有研究發(fā)現(xiàn)使機(jī)體容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)與p38MAPK基因表達(dá)差異有關(guān)，該基因會導(dǎo)致肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞的定位遷移及T淋巴細(xì)胞的增殖、分化和成熟，從而導(dǎo)致過敏反應(yīng)[27]。

3 前庭性偏頭痛與中醫(yī)體質(zhì)的關(guān)系

除先天遺傳外，體質(zhì)的形成也與后天環(huán)境息息相關(guān)，根據(jù)VM典型癥狀，可將其歸屬于中醫(yī)“眩暈”范疇，歷代醫(yī)家認(rèn)為眩暈可由風(fēng)、火、痰、虛、瘀及外感所致，根據(jù)以上病機(jī)，劉磊等[28]對不同體質(zhì)眩暈患者的臨床表現(xiàn)及治療進(jìn)行了論述，如氣虛質(zhì)患者多表現(xiàn)為頭暈?zāi)垦！⒎α?、少氣懶言、動則加劇等為主要表現(xiàn)，治宜以補(bǔ)中益氣之藥物為主，且日常生活中應(yīng)注意保持適當(dāng)運(yùn)動，忌食生冷肥膩之品等。在中醫(yī)體質(zhì)于眩暈疾病的分布上，許文龍[29]對其進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)占其前五位的分別是氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、血瘀質(zhì)、陰虛質(zhì)及痰濕質(zhì)，其中氣虛質(zhì)的占比達(dá)到了近五成，同時(shí)更是有五成以上的患者兼具2種以上的體質(zhì)。此外，也有研究[30]從中醫(yī)體質(zhì)與證型的相關(guān)性方面進(jìn)行了論證，研究發(fā)現(xiàn)不同的偏頗體質(zhì)會更傾向于部分證型，如痰濕質(zhì)的患者，更易表現(xiàn)為痰濕證、氣虛證及陽虛證。

由此可見，偏頗體質(zhì)發(fā)生疾病的原因是在遺傳的基礎(chǔ)上，加上后續(xù)環(huán)境等因素的作用從而誘發(fā)，不同的體質(zhì)對眩暈的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后有著不同的影響，前庭性偏頭痛作為發(fā)作性疾病，在其第一次發(fā)作前及發(fā)作間期的預(yù)防及調(diào)護(hù)尤為重要，明確其易感基因的發(fā)病機(jī)制，探究其與中醫(yī)體質(zhì)的關(guān)系，對疾病的預(yù)防及治療有著重要意義。如在疾病未起時(shí)，盡早地對偏頗體質(zhì)進(jìn)行糾正以及對誘因進(jìn)行干預(yù)，可在一定程度上避免疾病的發(fā)生。疾病已發(fā)時(shí)，根據(jù)患者的體質(zhì)、病與證來制定個(gè)體化的治療方案，因人制宜，從而達(dá)到截?cái)嗖〕?、防止疾病進(jìn)展以及治療的目的。

4 問題與展望

綜上所述，目前對VM的發(fā)病機(jī)制的假說眾多，但其確切機(jī)制仍未明晰。既往有關(guān)VM的遺傳學(xué)研究所發(fā)現(xiàn)的諸多基因變異位點(diǎn)多來自于全基因組測序，仍缺乏準(zhǔn)確的基因定位且無良好的重復(fù)性，可能仍然存在一些未知的致病基因等待發(fā)現(xiàn)。同時(shí)，國內(nèi)關(guān)于中醫(yī)體質(zhì)的遺傳學(xué)研究進(jìn)展如火如荼，但關(guān)于VM的中醫(yī)體質(zhì)研究較少，與遺傳相關(guān)的研究更是寥寥無幾。而VM與中醫(yī)體質(zhì)的遺傳學(xué)機(jī)制是否存在關(guān)聯(lián)性仍然尚未明確。因此，未來仍需進(jìn)一步尋找VM致病基因，從而為從遺傳學(xué)角度闡明VM的發(fā)病機(jī)制提供新的啟示，以及進(jìn)行中醫(yī)體質(zhì)與前庭性偏頭痛相關(guān)性的研究，以分析該疾病遺傳學(xué)機(jī)制與中醫(yī)體質(zhì)的關(guān)系。