耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌流行現(xiàn)狀、耐藥機(jī)制及抗菌藥物診療進(jìn)展

武亞鑫，趙 敏，李浩然，王 珂

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，長(zhǎng)春 130041）

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）是腸桿菌科克雷伯氏菌屬中最為重要的一種，其所致疾病占克雷伯氏菌屬感染的95%。碳青霉烯類抗生素是目前治療耐藥細(xì)菌感染的臨床一線藥物，但隨著抗生素的過度使用，出現(xiàn)了耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP），CRKP感染影響患者的精神狀態(tài)，降低患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重威脅患者的預(yù)后，研究[1]表明，住院患者CRKP感染后的死亡率達(dá)35%，CRKP的耐藥機(jī)制尚未完全明確，探尋CRKP的耐藥機(jī)制及高危因素已成為研究的熱點(diǎn)。本研究擬對(duì)CRKP的流行現(xiàn)狀、高危因素、耐藥機(jī)制及診療進(jìn)展進(jìn)行概述。

1 CRKP的流行現(xiàn)狀

KP已成為臨床常見的致病菌，它可以引起住院患者的肺炎（HAP）、菌血癥、尿路感染和手術(shù)部位感染[2]，隨著各種耐藥菌的不斷出現(xiàn)，1997年MACKENZIE等[3]首次報(bào)道了CRKP，在之后的數(shù)十年中出現(xiàn)了CRKP的全球傳播，美國(guó)已將CRKP列為21世紀(jì)最具威脅性的病原體之一，CRKP已成為美國(guó)發(fā)現(xiàn)的最常見的耐碳青霉烯腸桿菌（carbapenem-resistantent erobacteriaceae，CRE） 菌種，HAN等[1]進(jìn)行的一項(xiàng)納入3 846例KP菌株的回顧性研究發(fā)現(xiàn)KP的總碳青霉烯耐藥率為24.6%，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)美國(guó)LTACHs網(wǎng)絡(luò)中近25%的KP臨床分離株是CRKP。CRKP還在世界其他地區(qū)流行，包括中國(guó)、以色列和一些南美洲國(guó)家。歐洲范圍內(nèi)的一些國(guó)家也相繼報(bào)道了CRKP的流行，特別是希臘和意大利，從2005-2011年，希臘KP對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥比例從28%上升到68.2%[4]。在我國(guó)，2006年WEI等[5]首次報(bào)道了CRKP，而在這之后的數(shù)年中，CRKP在我國(guó)的檢出率也不斷升高，在過去12年中，CRKP的臨床分離率從0.9%上升到19.9%[6]，有調(diào)查[7]顯示2019年河南省及上海市CRKP檢出率最高，分別為 32.8% 和 28.7%，西藏檢出率最低，為0.6%，2019 年全國(guó)兒童醫(yī)院、三級(jí)醫(yī)院及二級(jí)醫(yī)院CRKP檢出率分別為 14.0%、11.6% 及5.5%，2019 年全國(guó)重癥醫(yī)學(xué)科患者CRKP檢出率最高，為23.0%，高于住院、急診及門診患者。根據(jù)CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示2015-2018年KP對(duì)亞胺培南的耐藥率分別為15.6%、16.1%、20.9%、25.0%，對(duì)美羅培南的耐藥率分別為14.4%、18.8%、24.0%、26.3%，而在2005年對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率僅為3.0%和2.9%，耐藥率上升幅度超過8倍，同時(shí)從2015-2017年肺炎克雷伯菌對(duì)厄他培南的耐藥率分別為11.2%、11.7%、14.4%[8-11]，其在革蘭氏陰性桿菌中的檢出率占比也在逐年升高。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，到2050年抗生素耐藥性感染將導(dǎo)致全球每年1 000萬人死亡，其中最嚴(yán)重的威脅是CRE，其中CRKP在成人中的感染致死率為40%至50%[12]，在新生兒血液感染中的死亡率可高達(dá)75%[13]。自CRKP在全球流行以來，序列類型ST258已成為北美、拉丁美洲和歐洲最流行的CRKP克隆類型，而在亞洲，特別是在中國(guó)，ST11是優(yōu)勢(shì)克隆，占CRKP的60%[14]。超強(qiáng)毒力肺炎克雷伯氏菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae，HvKP）株最早于1982年在臺(tái)灣發(fā)現(xiàn)[15]，后來美國(guó)、澳大利亞、墨西哥和韓國(guó)報(bào)道了它的存在[16-17]。HvKP菌株之所以得名，是因?yàn)樗軌蛟谀贻p、健康的個(gè)人中引起感染，其侵襲力和致死率較高，此外，它還可能引起許多并發(fā)癥，包括肝膿腫、壞死性筋膜炎、眼內(nèi)炎和腦膜炎[18]，顧丹霞等[19]在《柳葉刀傳染病》上報(bào)道了一起呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的致死性暴發(fā)，該事件即由HvKP引起，同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)HvKP是屬于ST11型的CRKP。不可否認(rèn)的是隨著CRKP及HvKP的不斷出現(xiàn)，在治療中曾經(jīng)被認(rèn)為是治療KP最后防線的碳青霉烯類抗生素可能失去抗菌作用。

2019年末至今，由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的冠狀病毒病2019（COVID-19）在全球范圍內(nèi)大流行，新冠肺炎患者繼發(fā)細(xì)菌感染（secondary bacterial infections，SBIs）對(duì)其預(yù)后有很大影響，LI等[20]回顧性研究了2020年1月27日-3月17日在中國(guó)武漢協(xié)和醫(yī)院住院的所有COVID-19患者的資料，發(fā)現(xiàn)在1 495例新冠肺炎住院患者中102例（16.8%）患者有獲得性SBIs，其中近一半（49.0%）患者在住院期間死亡，分離的159株菌株前三位分別為鮑曼不動(dòng)桿菌（35.8%，57/159），肺炎克雷伯菌（30.8%，49/159）和嗜麥芽窄食單胞菌（6.3%，10/159），其中CRKP分離率為75.5%。另一項(xiàng)來自意大利的回顧性研究[21]發(fā)現(xiàn)重癥監(jiān)護(hù)室收治的35例COVID-19患者中有7例直腸拭子中發(fā)現(xiàn)CRKP，其中2人在28天內(nèi)死亡，5人在ICU死亡，CRKP感染性休克相關(guān)死亡率為28.6%，且具有CRKP獲得性感染的新冠肺炎患者的住院時(shí)間更長(zhǎng)，住院死亡率更高，以上數(shù)據(jù)表明在新冠肺炎感染者中，我們似乎有必要重視CRKP的獲得性感染。

2 CRKP的危險(xiǎn)因素

抗生素耐藥性是一種日益嚴(yán)重的危機(jī)，也是對(duì)人類健康的嚴(yán)重威脅，一項(xiàng)研究收集了醫(yī)院2006-2020年3 054株KP，發(fā)現(xiàn)KP菌株亞胺培南、頭孢唑林、慶大霉素、妥布霉素、環(huán)丙沙星、頭孢他啶的耐藥率分別由2.33%、27.91%、16.28%、13.95%、18.60%、9.30%上升至12.83%、40.82%、21.57%、25.07%、44.61%、17.78%[22]，因此，了解與CRKP感染發(fā)展相關(guān)的危險(xiǎn)因素對(duì)于識(shí)別高?；颊哳A(yù)防CRKP感染非常重要，一項(xiàng)納入6項(xiàng)研究共涉及3 627名參與者的薈萃分析指出，16個(gè)危險(xiǎn)因素中包括較長(zhǎng)的住院天數(shù)、ICU治療、既往使用抗生素和接觸碳青霉烯類抗生素與CRKP感染的發(fā)生有關(guān)[4]。ZHU W M等[23]的研究，選擇2個(gè)對(duì)照組即碳青霉烯敏感的肺炎克雷伯菌（carbapenemsensitive Klebsiella pneumoniae，CSKP）感染的患者和未感染CRKP的患者，CSKP感染與CRKP感染患者，兩項(xiàng)比較發(fā)現(xiàn)收治于重癥監(jiān)護(hù)病房、中心靜脈導(dǎo)管、機(jī)械通氣、氣管切開、尿管使用、抗生素使用、碳青霉烯類抗生素暴露和氨基糖苷類藥物暴露是感染CRKP的高位因素。識(shí)別可改變的危險(xiǎn)因素可在預(yù)防CRKP感染中發(fā)揮重要作用。

3 CPKP的耐藥機(jī)制

CRKP的耐藥機(jī)制尚未明確，已知的機(jī)制有產(chǎn)碳青霉烯酶、高產(chǎn)AmpC/ESBLs酶合并外膜孔蛋白缺失或表達(dá)不足、作用靶點(diǎn)的缺失或數(shù)量不足、外排泵作用增強(qiáng)、整合子和質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥、生物被膜的形成、免疫逃逸策略等，其中最主要的機(jī)制為產(chǎn)碳青霉烯酶，碳青霉烯酶主要包括A類肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶如KPC，B類為金屬β-內(nèi)酰胺酶（Metallo-β-lactamases，MBLs） 如 NDM、IMP 及VIM，D類OXA-48碳青霉烯酶及其衍生物。

3.1 產(chǎn)KPC酶

產(chǎn)生KPC的肺炎克雷伯菌通常與侵襲性高風(fēng)險(xiǎn)克隆有關(guān)，如序列ST258和ST11。產(chǎn)生KPC的ST258和ST11現(xiàn)已成為美國(guó)以及許多歐洲和亞洲國(guó)家的流行克隆，而NDM和OXA-48碳青霉烯酶也相繼在各種KP克隆中被發(fā)現(xiàn)[13]。KPC主要與轉(zhuǎn)座元件Tn4401相關(guān)，表現(xiàn)出廣泛的地理變異，KPC酶能夠水解除頭霉素類[24]以外的青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氨曲南等幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素，它可以被阿維巴坦、瓦博巴坦和瑞來巴坦等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制，而克拉維酸和他唑巴坦的抑制作用較弱[25]，在CRKP中介導(dǎo)blaKPC-2基因傳播的質(zhì)粒主要為IncFII，同時(shí)除產(chǎn)碳青霉烯酶耐藥基因外，CRKP均含有2～3個(gè)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶基因如blaCTX-M、blaSHV和blaTEM等，這些耐藥基因的表達(dá)，共同導(dǎo)致了CRKP的耐藥。KPC-2和KPC-3是最為常見的KPC，在美國(guó)，blaKPC-3是主要的基因類型[26]，而在中國(guó)，blaKPC-2是最常見的基因類型。KOBAYASHI等[27]的研究發(fā)現(xiàn)ST258序列的CRKP可以攜帶編碼膠囊多糖（capsule polysaccharide，Cps）的基因，在世界范圍內(nèi)的ST258臨床分離株中主要為Cps-1和Cps-2兩種衣殼類型，攜帶有Cps基因的CRKP能夠抵抗中性粒細(xì)胞的吞噬作用，從而促進(jìn)細(xì)菌在人體內(nèi)的播散。BAND等[12]的研究發(fā)現(xiàn)在74株CRKP中，85.1%的菌株KPC-2產(chǎn)生陽(yáng)性，與非ST11菌株相比，ST11 CRKP菌株對(duì)blaKPC-2的檢出率較高。

QIN X等[26]的一項(xiàng)為期3個(gè)月的前瞻性隊(duì)列研究中，對(duì)243名ICU患者在入院時(shí)和入院之后每周進(jìn)行一次腸道和鼻咽部肺炎克雷伯菌攜帶的篩查，發(fā)現(xiàn)與入院時(shí)無肺炎克雷伯菌定植的患者相比，入院時(shí)有CSKP定植的患者在ICU期間更容易獲得CRKP定植，且在ICU中ST11-blaKPC-2-CRKP的攜帶率和感染率較高。我國(guó)一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)揭示2008-2018年浙江地區(qū)CRKP患病率從2.5%上升到15.8%，2018年浙江省報(bào)告的耐藥率（CRKP＞50%）是中國(guó)最高的，特別是ST11-blaKPC-2-CRKP的發(fā)病率和耐藥性明顯上升[28]。

3.2 產(chǎn)NDM酶

產(chǎn)NDM的CRKP在南亞國(guó)家、中東和巴爾干地區(qū)的流行率最高[29]，在世界其他國(guó)家也有零星報(bào)告。NDM已在11科60種細(xì)菌中鑒定出24個(gè)變異體，而在KP中常見的序列為ST11、ST14、ST15[29]。產(chǎn)NDM的細(xì)菌通常對(duì)青霉素類、碳青霉烯類和頭孢菌素類抗生素耐藥，MBLs不被臨床上可用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制，在體外可以被鋅結(jié)合劑EDTA和二吡啶甲酸以及新型抑制劑如杜洛巴坦、那庫(kù)巴坦和齊德巴坦等抑制[30]，此外MBLs不能水解氨曲南，所以其對(duì)單菌素類抗生素仍敏感。CRKP中的blaNDM基因存在于INCA/C、INCF、INCK、INCH、INCN、INCL/M和INCX等質(zhì)粒中，而介導(dǎo)blaNDM-1耐藥基因在菌株間傳播的主要質(zhì)粒類型是INCA/C，與此同時(shí)INCA/C質(zhì)粒上也可以攜帶有其他類抗生素的耐藥基因，例如與氨基糖苷類抗生素耐藥相關(guān)的16SrRNA甲基化酶基因RmtA和RmtC，與廣譜頭孢菌素耐藥相關(guān)的CMY型β-內(nèi)酰胺酶基因，及與喹諾酮耐藥相關(guān)的QnrA基因，這些耐藥基因可隨著質(zhì)粒介導(dǎo)的水平轉(zhuǎn)移在細(xì)菌間廣泛傳播。XU等[31]研究報(bào)道，從中國(guó)杭州血液感染患者中分離的一株CRKP，屬于序列ST11，共發(fā)現(xiàn)8個(gè)耐藥基因其中包括2個(gè)碳青霉烯酶基因即blaKPC-2和blaNDM-1，該CRKP對(duì)除替加環(huán)素和黏菌素外的所有抗生素均耐藥。LIU等[32]對(duì)四川省12家醫(yī)院的74株CRKP進(jìn)行基因組序列分析，其中有26株產(chǎn)B類酶，包括22株攜帶blaNDM，4株攜帶blaIMP，其余48株均攜帶blaKPC-2。SHERCHAN等[33]從尼泊爾住院患者中分離到6株對(duì)碳青霉烯類和氨基糖苷類高度耐藥的KP，均攜帶blaNDM-5、blaOXA-181或-232和甲基酶rmtB，與NDM-1相比，NDM-5有2個(gè)氨基酸替代（Val88Leu和Met154Leu）對(duì)碳青霉烯類和擴(kuò)譜頭孢菌素具有更強(qiáng)的耐藥性。BAHMANI等[34]的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)在收集的400份臨床標(biāo)本中，鑒定出114株KP，28個(gè)（24.6%）分離株對(duì)亞胺培南具有抗性，而其中15個(gè)（53.6%）分離株的MBLs酶生產(chǎn)呈陽(yáng)性，PCR結(jié)果顯示，blaNDM-1、blaVIM-1和blaIMP-1基因的頻率分別為10（66.7%）、4（26.7%）和1（6.7%）。

3.3 產(chǎn)OXA-48酶

產(chǎn)生OXA-48的CRKP主要在土耳其、北非和歐洲流行，而它們的衍生物OXA-181在印度次大陸較常見[33]。OXA-48可以水解苯唑西林和青霉素類抗生素，還能夠抵抗β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抑制作用[35]，OXA-48基因的傳播與INCL質(zhì)粒上的Tn1999轉(zhuǎn)座子相關(guān)，攜帶有blaOXA-48的INCL質(zhì)粒（pOXA-48a）是高度可傳播的，其轉(zhuǎn)移頻率比帶有blaNDM-1的INCL質(zhì)粒（pNDM-OM）的轉(zhuǎn)移頻率高50倍[36]，OXA-48可被頭孢他啶/阿維巴坦抑制，因?yàn)樵撁覆荒芩忸^孢他啶[37]。

3.4 耐黏菌素CRKP

黏菌素分為多黏菌素B和多黏菌素E兩類，均為多肽類抗生素，均為濃度依賴性快速殺菌劑，通過改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性導(dǎo)致細(xì)菌死亡，對(duì)革蘭陰性菌如大多數(shù)腸桿菌科、鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌等有靶向活性，CRKP在體外對(duì)于多黏菌素B仍是最敏感的[6]，多黏菌素E敏感率為80.62%[38]，其次是替加環(huán)素，但是隨著多黏菌素、替加環(huán)素等抗菌藥物的使用，耐多黏菌素、耐替加環(huán)素和頭孢他啶-阿維巴坦耐藥的CRKP相繼出現(xiàn)，給臨床治療帶來巨大挑戰(zhàn)。NGUYEN等[13]通過調(diào)查越南胡志明市一家醫(yī)院爆發(fā)的兩起高死亡率院內(nèi)疫情，發(fā)現(xiàn)了具有碳青霉烯類和黏菌素耐藥性的CRKP，黏菌素耐藥的主要機(jī)制包括由pmrA/B、PhoQ/P和crrA/B等雙組分系統(tǒng)（two-component systems，TCS）突變引起的細(xì)菌內(nèi)毒素的改變，以及mgrB基因（TCS調(diào)節(jié)器）的突變或中斷，導(dǎo)致黏菌素耐藥性激活。同樣，NISHIDA等[39]在日本發(fā)現(xiàn)的一株泛耐藥CRKP對(duì)廣譜頭孢菌素、碳青霉烯類、氨基糖苷類、氯霉素、磷霉素、氟喹諾酮類、多黏菌素、四環(huán)素和磺胺甲惡唑均耐藥，通過探尋其耐藥機(jī)制發(fā)現(xiàn)黏菌素耐藥性與調(diào)節(jié)Phop/PhoQ的mgrB基因突變有關(guān)。HUANG等[40]的研究也發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒IS介導(dǎo)的mgrB基因突變是黏菌素耐藥的主要機(jī)制，而黏菌素暴露是黏菌素耐藥的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.5 耐替加環(huán)素CRKP

替加環(huán)素屬于新一代四環(huán)素類衍生抗生素，通過可逆結(jié)合細(xì)菌核糖體30s 亞基，阻斷tRNA進(jìn)入核糖體A位點(diǎn)，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，由于其單獨(dú)使用極易產(chǎn)生耐藥且其在血液和尿液中藥物濃度較低，因此，有研究表明替加環(huán)素應(yīng)采用聯(lián)合用藥且不應(yīng)單藥治療嚴(yán)重的血液感染和尿路感染[41]。替加環(huán)素在CRKP中仍相對(duì)敏感，耐藥率大多＜10%，但隨著產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）和多重耐藥（multi-drug resistance，MDR）CRKP的出現(xiàn)，替加環(huán)素的耐藥性也逐漸升高。YANG等[42]從9所醫(yī)院的血液感染患者中分離出耐替加環(huán)素CRKP，均為ST11-KP-2-CRKP，發(fā)現(xiàn)ISKpn26在耐替加環(huán)素分離株中廣泛阻斷acrR，導(dǎo)致AcrAB-Tolc外排泵激活，通過外排泵的主動(dòng)外排作用將藥物排出細(xì)菌體外，從而降低了對(duì)替加環(huán)素的敏感性。還有研究發(fā)現(xiàn)耐替加環(huán)素CRKP的耐藥機(jī)制主要通過RND轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和AcrAB外排泵發(fā)揮作用[43]，同時(shí)質(zhì)粒攜帶的tet（A）突變基因和rpsJ突變基因，也會(huì)導(dǎo)致替加環(huán)素不敏感[44]。

3.6 耐孢他啶/阿維巴坦CRKP

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑通過促進(jìn)酶的水解發(fā)揮抗菌藥物活性，主要包括克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦以及新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦，可以與其他抗菌藥物制成復(fù)方制劑，如哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦和頭孢他啶/阿維巴坦等。隨著抗生素的大量使用，近幾年有大量關(guān)于耐頭孢他啶/阿維巴坦CRKP的報(bào)道。ZHANG等[45]收集了872株CRKP，其中頭孢他啶/阿維巴坦的耐藥率為3.7%（32/872），研究發(fā)現(xiàn)MBLs的產(chǎn)生、blaKPC-2點(diǎn)突變和KPC的高表達(dá)是其主要耐藥機(jī)制。VENDITTI等[46]發(fā)現(xiàn)26株對(duì)頭孢他啶/阿維巴坦耐藥的KP，其中有14株同時(shí)對(duì)頭孢他啶/阿維巴坦和碳青霉烯類抗生素耐藥，blaKPC基因的突變，特別是KPC酶的omega環(huán)和兩個(gè)熱點(diǎn)突變區(qū)的突變是其耐藥的主要原因，另外還有研究指出OmpK35孔蛋白缺乏可以增加頭孢他啶水解率，從而增加其耐藥性[47]。

3.7 CR-HvKP

超強(qiáng)毒力相關(guān)基因通常編碼在毒力質(zhì)粒上，也可以作為整合子結(jié)合元件的一部分在染色體中編碼，毒力基因包括rmpA/rmpA2（與高粘性表型有關(guān)）、iroBCDN、iuta、iuacABCD、ybt基因（編碼多個(gè)鐵載體及其受體）和clb基因（編碼粘連蛋白基因毒素）[18]。HvKP通常對(duì)碳青霉烯類抗生素敏感，然而FENG等[48]表明有ST11序列CRKP通過獲得類似pLVPK的毒力質(zhì)粒來獲得超強(qiáng)毒力，GU等[49]的研究也發(fā)現(xiàn)典型的CRKP獲得了一個(gè)約170kbp的pLVPK毒力質(zhì)粒，從而變成耐碳青霉烯類超強(qiáng)毒力肺炎克雷伯菌（CR-HvKP）。AHMED等[50]在埃及一名60歲ICU住院女性患者的血液中分離出了CRHvKP株，其同時(shí)具有攜帶blaNDM-1和超強(qiáng)毒力基因的新型雜交質(zhì)粒與攜帶blaKPC-2的質(zhì)粒，綜上所述，碳青霉烯耐藥和超強(qiáng)毒力的結(jié)合極大地影響了抗菌劑的選擇，給臨床治療、感染控制和公共衛(wèi)生帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

4 CPKP的診療進(jìn)展

目前，CRKP 的治療措施比較局限，初期抗感染治療尤為重要，可影響預(yù)后，應(yīng)遵循早期、足量的原則。治療分單藥和聯(lián)合抗感染治療，有多項(xiàng)研究表明，聯(lián)合抗感染治療療效優(yōu)于單藥治療。常用的藥物有多黏菌素、替加環(huán)素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、磷霉素等，除此之外，還有一些新型藥物如頭孢他啶—阿維巴坦、碳青霉烯類—新型酶抑制劑等。

單獨(dú)使用多黏菌素易產(chǎn)生異質(zhì)性耐藥，故推薦與碳青霉烯類、替加環(huán)素、磷霉素、利福平等抗菌藥物聯(lián)合用藥，有協(xié)同抗菌作用。有研究[51]報(bào)道，多黏菌素B與美羅培南或利福平聯(lián)用在體外對(duì)CRKP表現(xiàn)為協(xié)同和相加抗菌作用。在無嚴(yán)重藥物副作用或肝腎功能不全的情況下，對(duì)于嚴(yán)重感染建議使用高劑量替加環(huán)素的聯(lián)合治療[41]，GENG等[52]的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，將40名ICU收治的CRKP患者分為2組，一組給予高劑量替加環(huán)素（200 mg負(fù)荷劑量，隨后每12 h服用100 mg），另一組給予標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量（100 mg負(fù)荷劑量，然后每12 h服用50 mg），結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量替加環(huán)素治療方案與CRKP感染患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)和死亡率降低有關(guān)。頭孢他啶-阿維巴坦由于其強(qiáng)大的體外活性、低毒性和優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案的臨床優(yōu)勢(shì)，已成為美國(guó)產(chǎn)生KPC的CRE的首選治療方法，但單一治療可能導(dǎo)致攜帶KPC基因的CRKP產(chǎn)生耐藥性。ZHANG等[53]通過體內(nèi)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)頭孢他啶-阿維巴坦對(duì)產(chǎn)KPC-2和OXA-232的CRKP有明顯的殺菌作用，與氨曲南聯(lián)用時(shí)，對(duì)產(chǎn)NDM的CRKP也有較強(qiáng)的協(xié)同殺菌作用，同樣，PRAGASAM等[54]也證明頭孢他啶-阿維巴坦與氨曲南聯(lián)用對(duì)于產(chǎn)NDM及OXA-48的CRKP抑制作用明顯升高。另外有研究[55]發(fā)現(xiàn)，孢他啶-阿維巴坦與碳青霉烯類抗生素聯(lián)用有協(xié)同作用，可以用于嚴(yán)重CRKP感染，特別是對(duì)于頭孢他啶/阿維巴坦最低抑菌濃度（MIC）接近敏感點(diǎn)的分離株，然而還有一些研究[56]證明頭孢他啶/阿維巴坦與多黏菌素聯(lián)用并不能提高體內(nèi)外抗菌活性及生存率。OJDANA等[57]發(fā)現(xiàn)頭孢他啶-阿維巴坦與磷霉素聯(lián)合對(duì)產(chǎn)NDM的CRKP協(xié)同作用最強(qiáng)，頭孢他啶-阿維巴坦與厄他培南的聯(lián)合對(duì)產(chǎn)KPC的CRKP協(xié)同作用最強(qiáng)，此外，頭孢他啶-阿維巴坦與厄他培南、頭孢他啶-阿維巴坦與替加環(huán)素的聯(lián)合用藥能使所有產(chǎn)KPC和OXA-48肺炎克雷伯菌的MIC降至敏感點(diǎn)以下。BARNES等[58]的試驗(yàn)證明那庫(kù)巴坦-美羅培南聯(lián)合治療對(duì)產(chǎn)KPC-2和KPC-3的CRKP有效。ZHAO等[59]則發(fā)現(xiàn)卡托普利可以增強(qiáng)美羅培南的活性，并恢復(fù)其對(duì)產(chǎn)MBLs的CRKP的療效。Erdem等[60]通過聯(lián)合用藥試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雙碳青霉烯類抗生素與多黏菌素聯(lián)合應(yīng)用可能是治療多黏菌素和碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌的一種有潛力的選擇。最近，還有研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)ST258膠囊多糖的兔抗體顯著增強(qiáng)了人血清的殺菌活性，并促進(jìn)了人中性粒細(xì)胞對(duì)這種病原體的吞噬和殺滅，即開發(fā)一種針對(duì)CRKP感染的免疫療法（疫苗）是可行的[27]。

5 小結(jié)

全球范圍內(nèi)CRKP的檢出率明顯升高，且耐藥情況顯著，醫(yī)院院內(nèi)感染的控制以及CRKP的篩查需要得到加強(qiáng)，還應(yīng)重視控制患者住院期間的CRKP獲得性感染，尤其是免疫力低下、較危重患者及COVID-19患者，新型抗菌藥物的研發(fā)也迫在眉睫，現(xiàn)有治療藥物如多黏菌素及替加環(huán)素的實(shí)驗(yàn)室及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)仍不夠充分，在明確多黏菌素及替加環(huán)素的最佳給藥方式及治療模式上仍需進(jìn)一步研究。