劉小斌辨治腫瘤相關(guān)性Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征經(jīng)驗(yàn)

梁 波，江其龍，楊曉軍，劉小斌*

（1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405；2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405）

Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征（LEMS）是一種十分罕見的自身免疫性疾病，其神經(jīng)-肌肉接頭處的突觸前膜受自身免疫性抗體攻擊，使得突觸前膜釋放乙酰膽堿功能受限，LEMS由Eaton和Lambert在1956年首次報(bào)道，LEMS常需要和其他肌無(wú)力癥狀的疾病相鑒別，如重癥肌無(wú)力、多發(fā)性硬化等。LEMS患病率為0.84/百萬(wàn)，臨床漏診率及誤診率較高，救治率較低[1]，經(jīng)過(guò)60余年的研究，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其發(fā)病機(jī)理有了較為清晰的認(rèn)識(shí)，從臨床、電生理特征、血清抗體學(xué)將該病與重癥肌無(wú)力等其他肌無(wú)力綜合征相鑒別。目前醫(yī)院疾病編碼為“副腫瘤綜合征，相關(guān)性肌無(wú)力綜合征”。

劉小斌教授為廣州中醫(yī)藥大學(xué)鄧鐵濤研究所副所長(zhǎng)，博士研究生導(dǎo)師，師從國(guó)醫(yī)大師鄧鐵濤教授，深得師意，臨床上擅長(zhǎng)診治重癥肌無(wú)力、脊髓性延髓性肌萎縮、肌萎縮側(cè)索硬化、假肥大型營(yíng)養(yǎng)不良、肌無(wú)力綜合征等神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病。筆者整理劉小斌辨治LEMS思路，并記錄其中1例使用間斷沙丁胺醇片調(diào)節(jié)免疫力，中醫(yī)藥予補(bǔ)中益氣湯、麻黃附子細(xì)辛湯加減交替服用補(bǔ)益脾腎，治療腫瘤相關(guān)性LEMS的診治經(jīng)驗(yàn)。

1 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

LEMS的臨床三聯(lián)征為肌肉疲勞，腱反射減弱以及膽堿能自主神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度活躍[2]。LEMS血清中存在特異性電壓門控式的鈣離子通道（VGCC）抗體，不同于重癥肌無(wú)力突觸后膜的作用靶位，自身免疫性VGCC抗體作用于突觸前膜，使突觸前膜釋放乙酰膽堿的功能受到限制，導(dǎo)致肌肉收縮無(wú)力。臨床上，LEMS常伴有神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，常把LEMS分為腫瘤性LEMS（T-LEMS）和非腫瘤性LEMS（NT-LEMS），約有63%的LEMS患者被診斷為副腫瘤綜合征，且與小細(xì)胞肺癌聯(lián)系尤其密切。VGCC抗體對(duì)于LEMS診斷具有較高的敏感性（85%～95%）及特異性（98% ～100%），其中P/Q亞型的VGCC抗體在LEMS疾病中尤其具有特異性[2]。但仍有10%的LEMS（NT-LEMS為多）的VGCC抗體陰性[3]，容易發(fā)生誤診及漏診。

LEMS患者常表現(xiàn)為副腫瘤神經(jīng)綜合征，較常見的是合并小細(xì)胞性肺癌，65%的T-LEM患者是男性，平均發(fā)病年齡為60歲[4]。NT-LEMS占13%～50%，男女發(fā)病率無(wú)差異，常與自身免疫功能障礙有關(guān)，合并自身免疫疾病，如重癥肌無(wú)力、橋本氏甲狀腺炎等[5]。73%的小細(xì)胞性肺癌患者被證實(shí)患LEMS[6]。

T-LEMS主要臨床癥狀常為近端肌無(wú)力，查體可見深反射減弱或消失、肌肉萎縮[7]，近端肌力、腱反射減弱，膽堿能自主神經(jīng)系統(tǒng)功能減退是LEMS的表現(xiàn)三聯(lián)征，肌無(wú)力臨床表現(xiàn)三聯(lián)征、重復(fù)肌肉神經(jīng)電刺激圖和肌無(wú)力相關(guān)抗體檢測(cè)是確診LEMS疾病的重要線索，而高特異性的P/Q型VGCC血清抗體陽(yáng)性是確診的主要證據(jù)。LEMS為腫瘤或潛在腫瘤疾病，LEMS與惡性腫瘤有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，因此懷疑疾病是LEMS，應(yīng)積極完善腫瘤血清學(xué)檢測(cè)和針對(duì)性影像學(xué)檢查[8]。但LEMS綜合征合并潛在腫瘤患者，單靠癥狀等進(jìn)行臨床確診容易誤診、漏診，因?yàn)榧o(wú)力癥狀不具有診斷特異性，諸如重癥肌無(wú)力、免疫治療與化療的毒副反應(yīng)、肉毒桿菌中毒亦可產(chǎn)生肌無(wú)力癥狀[9]。

T-LEMS患者結(jié)合自身腫瘤分期的手術(shù)、放化療、中醫(yī)藥、姑息療法等抗腫瘤治療以改善患者不適，提高生存質(zhì)量[10]。目前，順鉑和依托泊苷聯(lián)合靜滴化療配合放療的治療方案，已逐漸成為小細(xì)胞性肺癌肌無(wú)力綜合征（SCLC-LEMS）治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[11]。目前對(duì)癥治療口服藥物主要有鉀離子通道阻斷劑、膽堿酯酶抑制劑、鈣離子通道激動(dòng)劑及免疫抑制療法及抗腫瘤療法，對(duì)于難治性LEMS，球蛋白、潑尼松或其他免疫抑制劑也可使患者受益。在某些難治性病例中，利妥昔單抗和血漿置換也被證明是有益的[12]。

近年來(lái)，β2腎上腺素受體（β2-AR）激動(dòng)劑的療效再次受到關(guān)注。內(nèi)源性兒茶酚胺或外源性β2-AR 激動(dòng)劑主要通過(guò)刺激淋巴細(xì)胞上的β2-AR 發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。去甲腎上腺素是交感性神經(jīng)遞質(zhì)，主要通過(guò)與免疫細(xì)胞上的β2-AR 結(jié)合調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞的功能，實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。沙丁胺醇是一種選擇性β2-AR 激動(dòng)劑，通過(guò)與單核巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞結(jié)合，協(xié)調(diào) Th1/Th2細(xì)胞因子平衡并可抑制T細(xì)胞依賴性B細(xì)胞的活化，降低乙酰膽堿受體抗體，產(chǎn)生發(fā)揮免疫抑制作用[13]。國(guó)內(nèi)外大量研究證明，沙丁胺醇作為免疫調(diào)節(jié)劑是一些自身免疫性疾病的潛在治療藥物[14]。短期應(yīng)用沙丁胺醇可以改善呼吸功能，對(duì)呼吸肌、咬肌、咽喉肌及四肢肌肉作用較好，但對(duì)眼外肌作用較弱[15-17]。研究表明，β2-AR激動(dòng)劑還可促進(jìn)骨骼肌肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子釋放增強(qiáng)骨骼肌收縮力量，并可穩(wěn)定神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體，有利于神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)[18]。雖然其不能替代抗膽堿酯酶藥和激素，但作為L(zhǎng)EMS的輔助治療往往使患者獲益。

2 中醫(yī)病因病機(jī)分析

2.1 虛則為痿

劉小斌認(rèn)為，本病依靠基因抗體檢測(cè)診斷，抗電壓門控鈣通道抗體（VGCC）陽(yáng)性，結(jié)合臨床慢性肌無(wú)力及相關(guān)綜合證候得出，應(yīng)屬“痿病”本虛標(biāo)實(shí)之證。腫瘤相關(guān)性LEMS癥狀若以四肢近端肌力減退、肌肉萎縮、深反射減弱等為主，四肢萎弱不用，中醫(yī)辨病“痿病”范疇，本虛為脾腎虛。治病必求其本，腎為先天之本，脾為后天之本，腫瘤后期應(yīng)抓住脾腎虛損本質(zhì)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為，氣機(jī)升降的樞紐屬中焦脾胃之運(yùn)化功能的體現(xiàn)，脾胃受納水谷、運(yùn)化精微物質(zhì)，完成對(duì)飲食水谷的消化和吸收，是水谷精微的生化之源、氣血之母，四肢肌肉、五臟六腑因其而受濡養(yǎng)；《素問(wèn)·痿論》中強(qiáng)調(diào)“五臟因肺熱葉焦發(fā)為痿”[19]，腫瘤相關(guān)性LEMS疾病后期，正氣不足、津虧勞熱，肺臟不能生化津液，通調(diào)水道，順氣灌溉。如《黃帝內(nèi)經(jīng)》“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”，陽(yáng)明胃經(jīng)為合，合折則氣無(wú)所止息，認(rèn)為痿病的發(fā)生與陽(yáng)明胃經(jīng)、中焦脾胃密切相關(guān)，治痿獨(dú)取陽(yáng)明亦在強(qiáng)調(diào)中焦脾胃對(duì)四肢肌肉的影響。

2.2 實(shí)則為積

腫瘤相關(guān)性LEMS，久病損傷正氣，若癥狀為乏力消瘦等，則辨屬“虛勞病”范疇，因先天稟賦不足，后天失養(yǎng)，久病體虛，邪毒入侵，瘀而化積。如《金匱要略·血痹·虛勞病脈證并治》“五勞所傷，久視傷血，久臥傷氣，久坐傷肉，久立傷骨，久行傷筋”[20]，筋骨肌肉虛勞，強(qiáng)弩而失用，后天失養(yǎng)虛勞疾病對(duì)四肢肌肉運(yùn)動(dòng)的影響。

實(shí)則為積，以肺癌相關(guān)性肌無(wú)力綜合征為例，肺癌相關(guān)性T-LEMS，屬于積聚疾病，故亦可辨為“肺積”?！胺畏e”為古代五積（肝積、心積、脾積、肺積、腎積）之一，預(yù)后較差，病情綿延漫長(zhǎng)，生存質(zhì)量差。如《難經(jīng)·五十六難》曰：“肺之積，名曰息賁”，常位于右脅下，腫塊狀如“復(fù)杯”，經(jīng)久不愈致肺氣壅塞，息賁上氣，肺積的形成和發(fā)展，與正氣虛衰、陰陽(yáng)失調(diào)和邪毒入侵有密切關(guān)系。肺癌相關(guān)性LEMS除了肌肉萎縮無(wú)力外，患者往往咳嗽膿血，如《圣濟(jì)總錄》載：“肺積息賁，氣脹滿咳嗽，涕唾膿血”，后天失養(yǎng)，邪毒入侵。肺積是陰陽(yáng)失衡的最終結(jié)果，特別是針對(duì)SCLC-LEMS疾病后期患者氣血陰陽(yáng)俱衰的證候，又如《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》云：“陽(yáng)化氣，陰成形”，正邪交爭(zhēng)，必導(dǎo)致陰陽(yáng)失衡，肺氣衰竭瘀毒內(nèi)生形成肺積[21]。

3 辨治思路及用藥

3.1 獨(dú)取陽(yáng)明，峻補(bǔ)脾腎

對(duì)于腫瘤相關(guān)性的LEMS，應(yīng)以獨(dú)取陽(yáng)明為大法,應(yīng)抓住腫瘤后期，正邪交爭(zhēng)后中氣不足而邪毒內(nèi)盛的病機(jī)，緩緩求之?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》提出“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”的大法，治療應(yīng)“去菀陳莝”，祛邪生新[22]，“微動(dòng)四極”重振脾腎之陽(yáng)氣，使陽(yáng)氣灌養(yǎng)全，“開鬼門、潔凈府”，使三焦水道通利，外邪有所出路。LEMS患者往往或因先天稟賦不足，加上后天飲食不節(jié)，房勞失度，后天失養(yǎng)，或情志失司，或外邪所傷，諸多病因致脾胃升降運(yùn)化功能失調(diào)，累及腎陽(yáng)虧虛，對(duì)于以肢體乏力萎縮等為主癥的LRMS患者，治療上當(dāng)盡快設(shè)法恢復(fù)脾腎正常功能，溫補(bǔ)脾腎。重振脾腎陽(yáng)氣，水谷精微得以溫化，腎精充盈，四肢肌肉充實(shí)。運(yùn)用補(bǔ)中益氣湯峻補(bǔ)脾腎，善用黃芪、黨參、千斤拔、牛大力等峻補(bǔ)脾胃，淫羊藿、鹽杜仲、巴戟天補(bǔ)益腎氣。

3.2 五臟相關(guān)，兼顧整體

劉小斌在長(zhǎng)期臨證實(shí)踐基礎(chǔ)上，師承鄧鐵濤的“脾胃虛損，五臟相關(guān)”的中醫(yī)理論[23]，并繼承了鄧鐵濤脾胃論思想。中醫(yī)五臟相關(guān)理論是五行學(xué)說(shuō)、八綱辨證、五行學(xué)的統(tǒng)一及發(fā)展，豐富了中醫(yī)辨證理論體系，系統(tǒng)闡述了五臟之間生理及病理的互相影響及轉(zhuǎn)化?！端貑?wèn)·痿論》曰：“五臟使人痿”[24-25]，與鄧鐵濤五臟相關(guān)理論是切合的，五臟氣虛皆可導(dǎo)致痿病。注意兼顧整體，調(diào)整氣機(jī)，使氣機(jī)調(diào)暢，升降得度，抓住脾胃這個(gè)軸心，同時(shí)溫補(bǔ)腎陽(yáng)，兼治五臟，緩緩求之。臨證時(shí)注意調(diào)和五臟，兼顧整體，常選用黃芪、五爪龍、黨參、茯苓、麩炒白術(shù)等以益氣健脾益胃，選用熟地黃、制何首烏、肉蓯蓉、酒山萸肉、川牛膝等以培補(bǔ)肝腎，益精填髓，各施其用。

3.3 調(diào)整陰陽(yáng)，補(bǔ)養(yǎng)氣血

考慮腫瘤相關(guān)性肌無(wú)力患者氣血陰陽(yáng)俱虛，應(yīng)加入血肉有情之品調(diào)整氣血陰陽(yáng)，如明代王肯堂：“陽(yáng)明虛，于五臟無(wú)所稟，則不能行血?dú)?，營(yíng)陰陽(yáng)，濡筋骨，利關(guān)節(jié)”，腫瘤相關(guān)性LEMS，后期氣血陰陽(yáng)俱虛，五臟失養(yǎng)，氣血陰陽(yáng)交合不暢，筋骨、關(guān)節(jié)、肌肉后天失養(yǎng)，痿證起矣?！皻夂o(wú)所受，則衛(wèi)氣不能溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔”，脾腎氣衰，衛(wèi)氣不能溫煦肌肉腠理，乘虛而入?！把o(wú)所受，則上下內(nèi)外之絡(luò)脈空虛”，血脈虧虛，脈管經(jīng)絡(luò)不能受榮，髓海不充，形體萎弱不用[26]。陽(yáng)氣循六經(jīng)，推動(dòng)氣血流通，是外邪痰飲瘀血消退，配合活血化瘀，利水滲濕之藥可使三焦水道通利，四肢陽(yáng)氣通暢，四肢肌肉溫煦得用。臨床用麻黃、附子溫通陽(yáng)經(jīng)，紫河車補(bǔ)腎益精、益氣養(yǎng)血，鹿角霜壯元陽(yáng)。

4 病案舉例

患者，男，54歲，2022年2月因四肢乏力半年余首診，患者2021年6月在中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院纖維支氣管鏡支鏡活檢示：小細(xì)胞肺癌（上肺），后行“卡鉑560 mg+泰圣奇1 200 mg+依托泊苷130 mg”化療3個(gè)療程。2021年8月至2021年11月先后行阿替利珠單抗1 200 mgd1+洛鉑48 mg d2+依托泊苷0.1g d3-d5治療，2021年12月至2022年2月改阿替利珠單抗免疫治療3個(gè)療程，后復(fù)查胸部CT未見腫瘤復(fù)發(fā)，2022年2月于廣州醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院查VGCC抗體陽(yáng)性，診斷為：1）左肺小細(xì)胞肺癌；2）SCLC-LEMS；3）神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征。癥見：四肢乏力，不能行走，輪椅輔助，吞咽困難，視物模糊，無(wú)呼吸困難，查體見雙側(cè)膝反射減弱，舌紅，苔白厚，脈沉細(xì)。中醫(yī)診斷：痿?。ㄆ⑻摎庾C）。西醫(yī)診斷：SCLC-LEMS。劉小斌認(rèn)為，SCLC-LEMS以肌肉乏力為主，中醫(yī)辨證為“痿病”，主張應(yīng)抓住先天稟賦不足，后天失養(yǎng)為主要病因，脾虛氣陷夾肝腎不足這一關(guān)鍵病機(jī)，治法以健脾益氣為治療大法，輔以補(bǔ)益肝腎。處方：黃芪45 g，五爪龍45 g，黨參30 g，麩炒白術(shù)15 g，當(dāng)歸尾10 g，升麻10 g，北柴胡10 g，甘草5 g，陳皮5 g，鹽杜仲15 g，肉蓯蓉15 g，石斛15 g，浙貝母10 g，浮石15 g，共7劑，水煎服，日1劑，另起方加紫河車、酒山萸肉各10 g，二方交替服用。囑：西醫(yī)內(nèi)服可考潑尼松的松（10 mg qd）+沙丁胺醇片（4 mg qd）調(diào)節(jié)免疫，頭孢類藥物積極控制肺部感染。劉小斌運(yùn)用補(bǔ)中益氣湯為基礎(chǔ)方加減治療肺癌相關(guān)性LEMS，并善用黃芪、黨參、千斤拔、牛大力等峻補(bǔ)脾胃。

2022年3月29日2診，見四肢乏力，行走較前好轉(zhuǎn)，時(shí)有吞咽困難，視物模糊，痰多，無(wú)呼吸困難，刻下服用潑尼松（10 mg qd）、沙丁胺醇（4 mg qd）及中藥后病情好轉(zhuǎn)。二診守上方，酌情加紫河車15 g，桑螵蛸15 g等調(diào)整氣血陰陽(yáng)，使氣機(jī)調(diào)暢，升降有度。

2022年7月19日3診，見步行就診，步態(tài)稍不穩(wěn)，四肢乏力，行走較前好轉(zhuǎn)，時(shí)有吞咽困難，視物模糊，痰多，無(wú)呼吸困難，納可，刻下服用潑尼松（10 mg qd）、沙丁胺醇（4 mg qd）調(diào)節(jié)免疫功能，服用中藥后，肌力較前好轉(zhuǎn)，可以脫離輪椅，緩慢步行。三診處方守上方加預(yù)知子15 g，鹽杜仲15 g，淫羊藿15 g，麻黃5 g，淡附片5 g，細(xì)辛3 g，干姜10 g，山藥30 g，甘草6 g，百合30 g，茯苓15 g，桑螵蛸10 g，稻芽30 g。交叉服用：溫補(bǔ)腎陽(yáng)，兼治五臟。中藥處方予補(bǔ)中益氣湯加減、麻黃附子細(xì)辛湯交替使用，西藥予潑尼松及短期沙丁胺醇片調(diào)節(jié)自身免疫，患者肌無(wú)力癥狀得以改善，逐漸擺脫輪椅。

按語(yǔ)：本病例患者纖維支氣管鏡支鏡活檢示：小細(xì)胞肺癌（上肺），腫瘤相關(guān)的肌無(wú)力癥狀警惕Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征可能，后經(jīng)肌無(wú)力抗體檢測(cè)七項(xiàng)VGCC抗體陽(yáng)性，肌電圖等確診為：1）左肺小細(xì)胞肺癌；2）SCLC-LEMS；3）神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征。中醫(yī)診斷：痿病（脾虛氣證）。劉小斌認(rèn)為，治療上，溫補(bǔ)脾腎，加上血肉有情之品調(diào)整陰陽(yáng)，中藥處方予補(bǔ)中益氣湯加減、麻黃附子細(xì)辛湯交替使用，西醫(yī)予潑尼松及短期沙丁胺醇片調(diào)節(jié)自身免疫。

5 結(jié)語(yǔ)

腫瘤相關(guān)性LEMS若以其四肢近端肌力減退、肌肉萎縮、深反射減弱等為主要癥狀，四肢萎弱不用，中醫(yī)辨病屬“痿病”范疇，久病損傷正氣，應(yīng)抓住“脾胃虛損，五臟相關(guān)”的病機(jī)理論，以指導(dǎo)臨床用藥。治療上，當(dāng)盡快設(shè)法恢復(fù)脾腎正常功能，溫補(bǔ)脾腎，加上血肉有情之品調(diào)整陰陽(yáng)，使氣機(jī)調(diào)暢，升降得度，同時(shí)溫補(bǔ)腎陽(yáng)，兼治五臟，緩緩求之。對(duì)于難治性LEMS，鉀離子通道阻斷劑、膽堿酯酶抑制劑、鈣離子通道激動(dòng)劑無(wú)效者，患者可以使用球蛋白沖擊，潑尼松或口服沙丁胺醇調(diào)節(jié)免疫。