美國仿制藥上市后藥物警戒活動分析研究和對我國集采藥品的啟示

巢艾倫

上海市藥品和醫(yī)療器械不良反應監(jiān)測中心

隨著我國藥品集中帶量采購進入常態(tài)化[1]，越來越多通過仿制藥一致性評價的藥品品種進入集采名單。有數據顯示，截至2022年7月，已有超過6 批次、超過200 個品種的藥品進入國家集采范圍。其中，除了第6 批的胰島素專項外，前5批絕大多數中選品種為仿制藥。一些原研藥、仿制藥由于價格原因沒有進入集采名單[2]，因此，集采方案實施之后，臨床上可能面臨原研藥和仿制藥、仿制藥和仿制藥的換藥情況。在實際使用中，由于缺乏既往使用經驗，臨床上可能對部分集采新中選仿制藥品的質量控制、換藥風險等存在擔憂?？陀^科學的仿制藥上市后不良反應監(jiān)測和藥物警戒活動很有必要，但是目前我國尚無可以借鑒的針對仿制藥開展藥物警戒活動的指導原則或文獻。本文通過分析研究美國仿制藥品上市后的藥物警戒活動，為集采中選藥品中的仿制藥相關藥物警戒活動和不良反應監(jiān)測的開展提供參考和借鑒。

我國的仿制藥一致性評價，是指對已經批準上市的仿制藥，按與原研藥質量和療效一致的原則，分期分批進行質量一致性評價，使那些由于歷史原因在療效上與原研藥存在一定差距的仿制藥，可以達到質量、藥效與原研藥一致的水平[3]。歷史上，美國、日本等國家也都經歷了相似的過程。如今，仿制藥研發(fā)還面臨著新的挑戰(zhàn)。例如，美國面對積壓的仿制藥申請，需要創(chuàng)新流程、快速審批；面對復雜產品的仿制藥，需要研究全新的一致性評價方法。為此，美國成立了仿制藥辦公室（office of generic drugs，OGD），并配套了相應的藥物警戒活動，確保獲批的仿制藥在真實世界的安全性[4]。現(xiàn)階段，我國的仿制藥一致性評價和藥品集中帶量采購制度的實施，推動通過一致性評價的常用藥品分批次、大規(guī)模投入臨床使用，美國OGD 的藥物警戒活動對于我國具有一定的借鑒價值。

1 美國仿制藥上市后監(jiān)測機構

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）藥品審評和研究中心（center for drug evaluation and research，CDER）下設的監(jiān)測與流行病學辦公室（office of surveillance and epidemiology，OSE），主要負責藥品上市后不良反應監(jiān)測等藥物警戒活動。由于仿制藥具有特殊性，美國FDA 的OGD 和其下設安全團隊的臨床安全監(jiān)督員（clinical safety surveillance staff，CSSS），也共同參與確保美國市場上仿制藥的安全性[4]。2021年，OGD 對部門進行重組，成立了安全和臨床評價辦公室（office of safety and clinical evaluation，OSCE），將具有臨床評估專業(yè)背景的醫(yī)生、藥劑師、流行病學家、護士和科學家等人員納入其中，以提高臨床、藥理學、毒理學分析效率，以及在上市前和上市后藥物安全數據監(jiān)測方面的合作能力[5]。

2 美國仿制藥上市后監(jiān)測的特殊性

仿制藥的藥物警戒活動具有特殊性。雖然仿制藥和對應的創(chuàng)新藥具有相同的活性成分，但兩者還是存在一定的差異，如配方、輔料、釋放技術、注冊流程等[6]。針對這些差異，F(xiàn)DA 重點關注特殊的釋放劑型、藥械組合裝置（如注射制劑、透皮制劑）、治療指數較窄的產品，以及具有特殊PK-PD 關系的活性成分的產品。FDA 的上市后監(jiān)測方式主要分為被動監(jiān)測和主動監(jiān)測。被動監(jiān)測主要是通過分析FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS） 的數據進行信號檢測，由安全人員審查不良事件報告和趨勢，識別評估相關風險信號，必要時參與跨部門協(xié)作從而進一步確保用藥安全。由于被動監(jiān)測數據具有一定的局限性，F(xiàn)DA 還會開展主動監(jiān)測（哨點計劃）、項目研究、公眾溝通與教育等不同的藥物警戒活動，確保仿制藥的用藥安全。

2.1 被動監(jiān)測

美國OGD 的CSSS 每月評估約500 份來自MedWatch 的不良事件報告。MedWatch 是一個由FDA 建立的用來收集不良事件和用藥錯誤報告的網站。在每月收集的約500 份報告中，約有53%的報告與療效不及預期或治療失敗有關，34%的報告與質量問題有關，11%的報告與不良事件（安全性)有關，2%的報告與標簽問題有關[6]。

FDA 主要采用基于比例失衡分析法開發(fā)的MGPS（multi-item gamma poisson shrinker）算法來挖掘常規(guī)信號[7]，同時也將不良反應報告率作為開展信號評估的參考數據[8-9]。FDA 針對數據庫的信號檢測頻率和程度會隨產品類型的不同而發(fā)生變化，并會劃分不同的風險類別，對仿制藥的信號檢測頻率是計劃每周對新收到的個例安全性報告（ICSR）進行篩查，每年進行數據挖掘、趨勢分析。如果發(fā)現(xiàn)了需要進一步確認的信號或趨勢，則會進一步實施評估手段，如主動開展研究項目、跨部門調查等。

2.2 主動監(jiān)測和項目研究

FDA 認為，在不影響產品療效、質量和安全性的基礎上，仿制藥和原研藥的一些差異是可以被接受的。因此，該機構也在積極開展相關研究，進一步驗證仿制藥和原研藥的差異在何種情況下可被接受和值得關注。目前，他們正在開展一系列針對仿制藥的研究項目。比如，仿制藥監(jiān)測方法學研究。FDA 通過觀察真實世界中仿制藥的利用和轉換模式，研究了患者使用回原研藥以及轉換使用其他藥品的情況[10]；研究了仿制藥的替代率的影響因素，發(fā)現(xiàn)對于不同品類的藥品而言，仿制藥的替代率是不同的[11]。

再比如，評估仿制藥與原研藥的等效性。由于仿制藥的生物等效性（bioequivalency，BE）試驗通常是針對健康志愿者開展的，F(xiàn)DA 正在積極開展研究，關注BE 在健康志愿者中的研究結果是否對真實世界的患者同樣適用。近年來，F(xiàn)DA 開展的涉及已上市產品的相關研究領域包括：PK-PD 關系比較復雜的精神類藥物（如抗癲癇藥、拉莫三嗪）[12-13]、免疫抑制劑（如他克莫司）、復雜的注射劑（涉及納米材料、葡萄糖酸鐵鈉復合物）[14]、疑似出現(xiàn)質量問題的品類（如特殊的貼劑、口崩片、藥械組合產品）[15-19]、內分泌藥品（如左甲狀腺素）[20]、首次仿制藥（如Wixela Inhub?，為Advair Diskus?的仿制藥，在美國獲批用于治療哮喘和慢性阻塞性肺?。┑萚20]。美國OGD 曾在收到了300mg 鹽酸安非他酮緩釋片療效降低的研究報告后，要求該仿制藥的制造商對產品進行BE 研究,并關注從原研藥切換到仿制藥后缺乏療效的患者情況。與此同時，F(xiàn)DA 還對BE 研究進行資助，證實該仿制藥未能以與原研藥產品相同的藥物釋放速度和程度進入血液循環(huán)。最終，該仿制藥制造商將相關產品撤出市場[21-22]。

2.3 跨部門風險控制措施

除了開展主動和被動監(jiān)測外，F(xiàn)DA若發(fā)現(xiàn)值得關注的風險信號，還會啟動跨部門調查和評估措施[23]。多部門協(xié)作的方法能夠有助于安全監(jiān)測人員在安全性調查中識別關鍵因素，找到仿制藥治療失敗或其他安全問題的根本原因。例如，F(xiàn)DA 在通過FAERS 收到89 份涉及可樂定貼片仿制藥缺乏黏附性和有效性的報告后，先由CSSS 和多學科審查小組審核、發(fā)現(xiàn)問題[4]，再由FDA 檢查員對該仿制藥生產現(xiàn)場進一步檢查，發(fā)現(xiàn)其生產工藝系統(tǒng)存在質量和安全風險，最終FDA 發(fā)出警告信，該仿制藥制造商自愿停止生產仿制可樂定貼片；在發(fā)現(xiàn)藥品雜質可能存在潛在致癌物亞硝胺的風險后，F(xiàn)DA 不僅成立了跨部門工作組，還與國際相關機構開展合作，共同評估風險問題的嚴重程度，最終對血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、雷尼替丁和二甲雙胍等產品采取了相應的風險控制措施[24-26]。

2.4 風險溝通和公眾教育

FDA 會通過藥品說明書、包裝和網站等多種渠道和方式，向公眾展示已發(fā)現(xiàn)的產品安全風險。除了上文提到的風險外，近年來，F(xiàn)DA 還就芬太尼、洛哌丁胺的誤用、濫用等風險對公眾進行過警示[27-28]。

除了開展風險溝通外，F(xiàn)DA 還積極開展對患者和醫(yī)療人員的溝通教育，化解公眾對仿制藥的偏見。由于法律允許仿制藥和原研藥存在部分差異，患者在換藥過程中可能會產生仿制藥質量不如原研藥的偏見。FDA 通過開展相關研究發(fā)現(xiàn)，大多數醫(yī)生對仿制藥持積極態(tài)度，85%的醫(yī)生同意患者使用更多的仿制藥，但他們并非毫無擔憂，有32%的醫(yī)生對仿制藥持有不同程度的懷疑態(tài)度[29]。對于患者而言，97%的患者愿意服用醫(yī)生開具的仿制藥，同樣他們并非認為仿制藥和原研藥之間毫無差別，有37%的患者表示更喜歡服用原研藥[30]。由于部分患者和醫(yī)療人員對仿制藥產品特性不熟悉，可能誤認為仿制藥的質量有問題，如2018年CDER 曾收到關于奧氮平口崩片仿制藥未充分溶解的投訴?；凇睹绹幍洹返囊?，口崩片的體外崩解時間應約為30s或更短。FDA 分析發(fā)現(xiàn)，美國禮來公司的口崩片原研藥使用了專利泡腔凍干配方，口崩片幾乎能夠立即崩解，而獲批的口崩片仿制藥采用的是帶有崩解劑的軟壓片配方，崩解時間在15～30s 之間，也符合標準。然而，法規(guī)允許的崩解時間差異（30s），使部分醫(yī)療人員認為奧氮平口崩片仿制藥不能溶解。由此可見，仿制藥相關科普和宣傳十分重要。過去幾年，F(xiàn)DA 幾乎每年都會在國際藥物信息協(xié)會（DIA）組織的藥物警戒和風險管理策略會 議（Pharmacovigilance and Risk Management Strategies Conference）上更新仿制藥監(jiān)測的最新進展和挑戰(zhàn)，同時還會利用播客、公眾研討會、學術會議、現(xiàn)場與網絡研討會等多種方式開展溝通，針對一些熱點問題（如窄治療指數藥品、亞硝胺類物質等）開展專題宣傳，旨在提升公眾信心[17-20]。

3 對我國集中帶量采購中選藥品監(jiān)測的啟示

3.1.促進上報者從不良反應監(jiān)測到藥物警戒的觀念轉變

我國的藥品不良反應報告人員，特別是醫(yī)療機構報告人員，對全生命周期藥物警戒的意識還需要進一步增強。盡管治療等效性和質量問題不屬于狹義的不良反應概念范圍內，但從藥物警戒的大范圍來說，這些問題也應該予以上報。部分醫(yī)療機構上報者遇到了疑似問題，認為療效不等效或質量問題不屬于不良反應，不確定能否通過國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)進行報告。由于上報人員沒有較強的相關意識，偶爾僅有極少量的報告進入系統(tǒng)，使得相關工作人員很難運用被動監(jiān)測手段開展信號挖掘、數據分析和評價。根據美國Medwatch 的數據，在收集的仿制藥報告中，治療等效性和質量問題相關報告數量的占比排前兩位，可見兩者受關注程度較高。當患者從原研藥轉向仿制藥，或從一種仿制藥轉向另一種仿制藥時，治療等效性的潛在缺失可能表現(xiàn)為療效變得更好或者更差。對我國而言，為了能夠更好地對集采中選仿制藥實施上市后監(jiān)測，應當加強相關培訓力度，鼓勵上報人員轉變和增強上報意識，從注重上報藥品不良反應向開展全生命周期藥物警戒活動轉變。

3.2 應對集采常態(tài)化，以風險為導向合理分配監(jiān)測資源

隨著集采進入常態(tài)化，將有更多藥品進入集采范圍，因此根據藥品風險屬性，分級分配監(jiān)測資源顯得尤為重要。根據美國仿制藥監(jiān)測經驗，特殊的釋放劑型、藥械組合裝置、窄治療指數用藥、特殊PK-PD 活性成分等均為美國有關機構的關注重點。這也和部分相關文獻的結論相一致，如楊濤等[31]認為，從仿制藥的固有屬性和工藝角度來看，仿制藥與原研藥差異的影響因素主要包括化合物原料、藥物制劑、輔料、物質狀態(tài)（晶型）。從仿制藥的臨床替代安全性來看，根據我國已有文獻數據，仿制藥的安全性與原研藥并無顯著性差異[32]，甚至不良反應發(fā)生率明顯低于原研藥[33]。但是，仍有部分臨床專家對仿制藥的安全性存在一定的擔憂[34]，特別是對于窄治療指數藥物[35]。以已被列入國家第5 批集采中選藥品名單的抗腫瘤藥物多西他賽為例，國際使用經驗顯示，其仿制藥不良事件發(fā)生率高于原研藥，仿制藥的使用可能會延長乳腺癌患者的住院治療時間，從而增加治療費用。綜上考慮，在監(jiān)測資源的分配上，建議我國監(jiān)管部門對于一些特殊品類的仿制藥給予更多關注，包括特殊釋放劑型（如口崩片）、窄治療指數藥物（如多西他賽）、藥械組合產品（如胰島素注射筆組合）、一些藥物代謝個體差異較大的品種（如部分精神類藥物）等。此外，在對藥品不良反應上報人員的培訓中，也可以加以宣傳強調。

3.3 結合多方資源，適時開展主動監(jiān)測

由于被動監(jiān)測具有一定的局限性，如上報率不足，無法估算發(fā)生率，患者情況復雜，原患疾病、合并用藥者報告信息不夠全面等，難以對安全信號進行識別和驗證。因此，美國FDA 開展了一系列富有特色的主動監(jiān)測或研究項目，以驗證仿制藥的可替代性，例如對被動監(jiān)測觸發(fā)產生的風險信號，進一步通過主動監(jiān)測或其他方式評估，如果產品進一步得到了循證醫(yī)學證據、其等效性得到驗證，那么就可以繼續(xù)使用，且臨床使用信心也會增強；而產品經驗證不具有等效性，則面臨召回、撤市等措施。由FDA 發(fā)起的主動監(jiān)測或研究項目的承接單位也富有多樣性，在自行開展研究的同時，F(xiàn)DA 還會要求企業(yè)開展研究或與高校、哨點醫(yī)院開展合作等。我國也可以借鑒相關經驗，一方面可以要求相關企業(yè)主動開展研究，另一方面也可以充分利用省級、地市級藥品不良反應監(jiān)測中心、哨點醫(yī)院和科研機構的資源，結合臨床實際情況開展主動監(jiān)測，進行回溯性研究，進一步驗證風險信號。

3.4 加強醫(yī)療機構和患者教育，增加仿制藥用藥信心

目前，雖然尚無明確證據表明仿制藥質量不如原研藥，但一些患者和醫(yī)療人員還是對集采中選仿制藥有所擔憂。筆者對前4 批次集采中選藥品相關文獻進行檢索，未監(jiān)測到明顯的安全性問題。有研究認為，國內部分通過仿制藥一致性評價的仿制藥品種已經達到原研藥的類似品質[2,36-37]。盡管有文獻顯示，仿制藥與原研藥之間的替代是安全有效的，且國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)現(xiàn)有數據并未顯示集采中選仿制藥品種的不良反應發(fā)生率高于原研藥，但是由于缺乏實際應用中的臨床評價，部分醫(yī)生在臨床使用中還是有所顧慮，部分患者也對原研藥有著強烈偏好[38]。美國FDA 也面臨著相似的問題，因此他們積極開展對公眾的宣傳溝通，認為合理的用藥溝通和教育可以促進仿制藥替換。我國也可以借鑒相關做法，通過培訓、微信公眾號等多種渠道進行分享，回應公眾關切的問題，減少公眾對仿制藥的負面看法，增加公眾對仿制藥的信心。加強醫(yī)生和患者教育，向其普及仿制藥和原研藥之間那些不影響療效、質量和安全性的其他客觀差異，以消除諸如仿制藥不如原研藥的疑慮或偏見。

3.5 跨部門溝通協(xié)作渠道有待進一步加強

建議藥品不良反應監(jiān)測人員在對集采中選藥品開展日常監(jiān)測時，如果發(fā)現(xiàn)藥品上市許可持有人的藥物警戒體系存在潛在缺陷，可以向所在地藥品監(jiān)管部門和負責制訂藥物警戒檢查方案的相關部門報告，并制訂藥物警戒檢查計劃，督促持有人完善藥物警戒體系,發(fā)現(xiàn)潛在風險的，要求持有人及時梳理分析。

對于復雜的仿制藥質量問題和替代性問題，應當及時有效溝通。根據國外經驗，仿制藥上市后質量問題和療效可替代性問題是公眾關注的重點。對此，美國由OGD、OSE、治療不等效評估委員會（therapeutic inequivalence action coordinating committee，TIACC） 共同應對相關問題。建議我國各級藥品不良反應監(jiān)測機構在收到疑似質量問題、不等效等風險的監(jiān)測報告后，及時上報，通過建立有效的溝通渠道，推動多部門共同研究和驗證相關風險。

值得關注的是，根據《國家醫(yī)療保障局辦公室關于做好國家組織藥品集中帶量采購協(xié)議期滿后接續(xù)工作的通知》要求，集采續(xù)簽工作由省級醫(yī)保部門負責[39]。因此，藥品不良反應監(jiān)測部門也可與醫(yī)保部門實現(xiàn)數據聯(lián)動，將藥物警戒相關指標納入到集采續(xù)簽綜合競價方案的打分指標中，通過引入相關打分標準，督促藥品上市許可持有人落實主體責任，保障全生命周期藥物警戒工作有效運行。

4 結語

為了更好推進我國藥品集采常態(tài)化，本文分析討論了美國開展的仿制藥上市后監(jiān)測和藥物警戒活動，提出我國應充分關注集采中選仿制藥的特殊性，借鑒國際仿制藥上市后監(jiān)測經驗，加強對集采中選藥品特別是集采中選仿制藥的藥物警戒管理，保證藥品風險可控和安全有效。