兒科人群真實(shí)世界研究倫理審查要點(diǎn)探析*

漆林艷，沈 歆，扶琦博，李春梅，倪韶青**

(1 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，浙江 杭州 310052；2 杭州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，浙江 杭州 310053)

真實(shí)世界研究(real world study, RWS)是指針對(duì)預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對(duì)象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)(真實(shí)世界數(shù)據(jù)/real world data, RWD)或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析以獲得藥物的使用情況及潛在受益-風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)(真實(shí)世界證據(jù)/real world evidence, RWE)的研究過程[1]。RWS具有覆蓋人群廣泛、外部可推性高、更接近臨床實(shí)際情況等優(yōu)點(diǎn)，作為一種具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的研究方法，其被越來越多地運(yùn)用于兒童藥物研發(fā)以探索其安全性和有效性。2020年我國發(fā)布了《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，肯定了RWS在兒童藥物方面的特有優(yōu)勢(shì)。但兒童作為弱勢(shì)群體，所面臨的挑戰(zhàn)和問題相比成人更加復(fù)雜，需要嚴(yán)格的倫理審查標(biāo)準(zhǔn)確保受試者安全和權(quán)益與臨床試驗(yàn)的順利進(jìn)行[2]。目前已有關(guān)于RWS倫理審查的研究，本文將圍繞RWS與兒科臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)，分析和探討構(gòu)建兒科人群RWS的審查體系要點(diǎn)，以期為兒科RWS倫理審查提供參考。

1 兒科人群RWS的應(yīng)用前景

我國兒科藥物呈現(xiàn)“三少”現(xiàn)象，即品種少、劑量規(guī)格少、劑型少，說明書中明確規(guī)定兒童劑量的藥物不到10%[3]。兒童用藥很多需要通過成人劑量經(jīng)質(zhì)量、體表面積等指標(biāo)換算來確定，但兒童的組織器官、生理功能和心理特征在不同年齡段均有較大差異，由此帶來了較高的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，而兒科藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)是提高我國兒童用藥安全的重要保障。但開展兒童臨床試驗(yàn)，正面臨評(píng)價(jià)困難、風(fēng)險(xiǎn)高、相關(guān)研究人員缺乏、受試者招募困難、研發(fā)成本高等巨大挑戰(zhàn)[3]。

RWS是在真實(shí)臨床實(shí)踐中評(píng)估干預(yù)措施安全性和有效性的一種臨床研究[4]，相較于傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial，RCT)，更少涉及干預(yù)，大部分基于觀察性分析，臨床開展更容易，且可反映患者的臨床實(shí)際情況，因而引起了醫(yī)學(xué)界特別是兒科醫(yī)師的重視[5]。美國2016年公布的《21世紀(jì)治愈法案》，首次批準(zhǔn)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)可運(yùn)用RWE作為臨床研究依據(jù)，促進(jìn)了RWS作為一種新方法和新技術(shù)推動(dòng)臨床試驗(yàn)發(fā)展；我國藥監(jiān)部門近年來也陸續(xù)推出許多政策法規(guī)，支持鼓勵(lì)真實(shí)世界研究的開展[6-8]。RWS在兒科藥物研發(fā)中的優(yōu)勢(shì)明顯，合理設(shè)計(jì)的RWS是提高兒科藥物研究效率或擴(kuò)充研究證據(jù)的可選方式，可使現(xiàn)有的數(shù)據(jù)得到充分的利用，減少不必要的兒科干預(yù)性研究，達(dá)到完善兒科人群用藥信息用于指導(dǎo)臨床用藥目的[9]。RWS在兒科人群臨床研究中的應(yīng)用，避免了兒童受試者不必要的暴露，有利于兒科臨床試驗(yàn)發(fā)展，因而推動(dòng)和促進(jìn)RWS在兒科臨床研究中應(yīng)用也十分必要和緊迫。

2 兒科人群RWS倫理審查的必要性

1979 年發(fā)布的《貝爾蒙報(bào)告》，首次提出了倫理審查應(yīng)遵循的三大基本倫理原則：尊重、有利和公正。至今，這三大倫理原則依然是全球多數(shù)國家在受試者保護(hù)方面所遵循的基本倫理框架。2016年我國發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》指出，涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)當(dāng)符合以下倫理原則：知情同意原則、控制風(fēng)險(xiǎn)原則、免費(fèi)和補(bǔ)償原則、保護(hù)隱私原則、依法賠償原則、特殊保護(hù)原則[10]。RWS實(shí)質(zhì)上也是涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究，應(yīng)當(dāng)遵守一般臨床研究的倫理審查原則。

RWS是在貼近于臨床診療環(huán)境下開展臨床研究，通常有三種類型，其中回顧性研究和前瞻觀察性研究幾乎沒有臨床干預(yù)，而pRCT是介于RCT和觀察性研究之間的干預(yù)性臨床試驗(yàn)，它將隨機(jī)化與干預(yù)融入RWS中，以反映理想環(huán)境下的真實(shí)診療情況[11]，相較于傳統(tǒng)的RCT，其臨床干預(yù)也很少。但RWS一般受試人群龐大，且較多涉及大數(shù)據(jù)收集和使用，這使相關(guān)倫理考慮需要從“個(gè)體”走向“群體”，這種改變對(duì)知情同意、受試者公平選擇、隱私保護(hù)及風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估有重要影響[12]，對(duì)倫理審查提出了新的挑戰(zhàn)。兒科人群RWS以未成年人這一弱勢(shì)群體為研究對(duì)象，倫理方面存在的問題則更為敏感和復(fù)雜，急需倫理委員會(huì)對(duì)兒科人群RWS展開更高質(zhì)量的審查，引導(dǎo)研究者科學(xué)開展研究并切實(shí)保護(hù)未成年人受試者安全和權(quán)益。

3 兒科人群RWS的審查要點(diǎn)

一般研究的倫理審查要點(diǎn)有：①研究的目的和意義；②研究方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施；③受試者的風(fēng)險(xiǎn)與受益；④受試者的招募；⑤知情同意書的內(nèi)容；⑥知情同意獲取的過程；⑦受試者損害的醫(yī)療處理和賠償；⑧受試者的隱私保護(hù)等[13]。結(jié)合兒科臨床研究和RWS的特點(diǎn)，筆者認(rèn)為倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)從研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)治理、知情同意、研究風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估、隱私保護(hù)、費(fèi)用與補(bǔ)償、研究的利益沖突、研究注冊(cè)與發(fā)表等方面，對(duì)兒科人群RWS展開嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膫惱韺彶?。尤其是知情同意、風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估、隱私保護(hù)及費(fèi)用與補(bǔ)償方面，應(yīng)當(dāng)予以更多關(guān)注。

3.1 知情同意

《貝爾蒙報(bào)告》中的“尊重”強(qiáng)調(diào)對(duì)于不具有自主性或者不具備完全行為能力的個(gè)體如兒童，應(yīng)當(dāng)對(duì)其提供額外的保護(hù)。而在臨床試驗(yàn)過程中，尊重則體現(xiàn)在受試者的知情同意，這是確保受試者自主性和知情權(quán)的根本倫理要求[12]。2020年我國發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[14]中明確兒童作為受試者，應(yīng)當(dāng)征得其監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書。當(dāng)兒童為限制民事行為能力的人，可以作出同意決定時(shí)，還應(yīng)當(dāng)征得其本人同意，是否同意參加研究或者是否繼續(xù)參加研究，應(yīng)當(dāng)尊重兒童受試者本人的意愿。

RWS的核心是以數(shù)據(jù)為導(dǎo)向，其數(shù)據(jù)來源復(fù)雜廣泛，要獲得每個(gè)數(shù)據(jù)主體的知情同意實(shí)現(xiàn)難度大，且RWS中的回顧性研究和前瞻觀察性研究幾乎沒有干預(yù)，能否免除知情同意也是研究者和倫理委員會(huì)都比較關(guān)注的問題?！吨腥A人民共和國個(gè)人信息保護(hù)法》中明確規(guī)定不滿十四周歲未成年人的個(gè)人信息屬于敏感個(gè)人信息，個(gè)人信息處理者處理不滿十四周歲未成年人個(gè)人信息時(shí)，應(yīng)當(dāng)取得未成年人的父母或者其他監(jiān)護(hù)人的同意，還應(yīng)當(dāng)制定專門的個(gè)人信息處理規(guī)則[15]。為此，兒科人群RWS即便為零干預(yù)，但項(xiàng)目涉及未成年人的個(gè)人信息處理，原則是需要知情同意的，使用匿名化的個(gè)人信息除外。

不同年齡段兒童受試者的生理、心理及認(rèn)知能力也存在較大差異，不同年齡段未成年人知情同意獲得應(yīng)有所不同。由于各國知情同意的法規(guī)和指導(dǎo)原則及兒童認(rèn)知上存在差異，國外申辦方發(fā)起的或國際多中心的臨床研究知情同意書有根據(jù)年齡將未成年人知情同意書劃分為低齡兒童(6～11 歲)版、大齡兒童(11～18 歲)版的，也有將知情同意書分為<6歲版、6～12歲版及12 ～18歲版等形式的?！吨腥A人民共和國民法典》規(guī)定[16]，八周歲以上的未成年人為限制民事行為能力人，實(shí)施民事法律行為由其法定代理人代理或者經(jīng)其法定代理人同意、追認(rèn)；不滿八周歲的未成年人為無民事行為能力人，由其法定代理人代理實(shí)施民事法律行為。因此，我國未成年人的知情同意書大多設(shè)置低于8歲未成年人版和8歲及以上未成年人版知情同意書。

隨著生物樣本及大數(shù)據(jù)研究的發(fā)展，為更好地適應(yīng)新的研究類型，衍生了多種知情同意方式，如廣泛知情同意、知情同意選擇退出等。另外，電子知情同意作為一種便捷高效的知情同意形式，可以在低風(fēng)險(xiǎn)、大樣本的研究中推廣應(yīng)用。對(duì)于兒科人群RWS研究的免除知情同意申請(qǐng)，倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)慎重，應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)研究者盡量獲得受試者和/或其監(jiān)護(hù)人的知情同意，可適時(shí)采用廣泛知情同意、知情同意選擇退出或電子知情方式。

3.2 風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估是倫理委員會(huì)倫理審查的重要內(nèi)容之一，即評(píng)估參與該研究的受試者其承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益之比，一般只有當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)受益比合適時(shí)，才能批準(zhǔn)該項(xiàng)目開展?！秲嚎迫巳核幬锱R床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中要求，倫理委員會(huì)批準(zhǔn)兒科人群藥物臨床試驗(yàn)的條件包括：①不超過最小風(fēng)險(xiǎn)；②雖超過最小風(fēng)險(xiǎn)，但是受試者可獲得潛在的受益，或可總結(jié)與該疾患者群有關(guān)的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，或可通過該試驗(yàn)明確某種方法，以解決對(duì)兒科群體健康有嚴(yán)重影響的醫(yī)學(xué)難題[6]。國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)會(huì)(ICH)發(fā)布的《E11：用于兒科人群的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的臨床研究》中也要求按照風(fēng)險(xiǎn)最小化和痛苦最小化原則開展試驗(yàn)。兒科人群RWS在貼近診療環(huán)境下開展，非干預(yù)的回顧性或前瞻性觀察研究，研究風(fēng)險(xiǎn)一般可定義為不大于最小風(fēng)險(xiǎn)；而干預(yù)的前瞻性研究其研究風(fēng)險(xiǎn)視干預(yù)具體情況而定。倫理委員會(huì)在審查過程中，應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注RWS的開展環(huán)境是否貼近于診療環(huán)境，是否設(shè)置有影響研究風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)措施，受試者是否有直接受益，研究是否有社會(huì)受益等。倫理委員會(huì)應(yīng)考慮受試者潛在的個(gè)人利益與風(fēng)險(xiǎn)，確保受試者的風(fēng)險(xiǎn)最小化，保證潛在的個(gè)人利益與風(fēng)險(xiǎn)和研究的社會(huì)、科學(xué)價(jià)值相平衡。

3.3 隱私保護(hù)

受試者隱私保護(hù)貫穿于整個(gè)研究過程，包括研究實(shí)施前的方案設(shè)計(jì)到實(shí)施過程中的知情同意、樣本采集、樣本和數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)處理、共享、結(jié)果發(fā)表。兒童藥物研發(fā)中任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)隱私泄露問題，不僅會(huì)對(duì)受試者和其家庭造成傷害，甚至成年后還會(huì)遭受歧視和不公平對(duì)待。RWS的海量數(shù)據(jù)形式和特點(diǎn)突顯了受試者隱私保護(hù)的重要性。倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)關(guān)注研究方案和知情同意書中是否詳細(xì)描述在研究的各個(gè)階段防止受試者數(shù)據(jù)泄露的措施、數(shù)據(jù)使用范圍和試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表方式等，以使受試者充分了解個(gè)人信息使用和隱私保護(hù)，從而提高患者自身的隱私保護(hù)意識(shí)；同時(shí)還應(yīng)特別關(guān)注數(shù)據(jù)治理各個(gè)階段的個(gè)人信息保護(hù)和數(shù)據(jù)安全處理[15]，降低受試者隱私泄露風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 費(fèi)用與補(bǔ)償

對(duì)于未上市的藥物或器械開展的臨床試驗(yàn)，我國《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》明確規(guī)定應(yīng)當(dāng)免費(fèi)提供給受試者藥物或器械；對(duì)于已上市的藥物或器械開展的臨床試驗(yàn)，我國并無法規(guī)強(qiáng)制要求免費(fèi)提供。而RWS為已上市藥物或器械的臨床研究，患者的用藥及檢查為疾病常規(guī)臨床診療需要，一般申辦方不會(huì)支付這些費(fèi)用。倫理委員會(huì)在審查過程中，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)甄別用藥及各項(xiàng)檢查是否均為臨床診療常規(guī)，若試驗(yàn)中某項(xiàng)檢查并非臨床診療所需，則應(yīng)建議申辦方支付此費(fèi)用。

倫理委員會(huì)必須確定受試者在研究過程中的治療和補(bǔ)償，若因參加臨床試驗(yàn)而導(dǎo)致身體、心理或社會(huì)損害應(yīng)確保受試者能獲得免費(fèi)的持續(xù)性醫(yī)療護(hù)理和適當(dāng)補(bǔ)償。由于RWS較少涉及干預(yù)，因而很多時(shí)候會(huì)忽略受試者傷害的補(bǔ)償，倫理審查過程中應(yīng)當(dāng)重視信息泄露可能帶來的傷害。對(duì)于臨床研究的其他補(bǔ)償，如交通補(bǔ)助、營養(yǎng)補(bǔ)貼等，倫理委員會(huì)應(yīng)評(píng)估受試者補(bǔ)償是否合理，避免過高補(bǔ)償誘導(dǎo)患者參與試驗(yàn)而使受試者承擔(dān)過高風(fēng)險(xiǎn)的情況[13]。值得注意的是，兒科臨床研究的補(bǔ)償，還應(yīng)當(dāng)考慮兒童需要有家長陪同訪視，倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)建議適當(dāng)補(bǔ)償家長的誤工費(fèi)、交通費(fèi)或住宿費(fèi)用。

3.5 研究設(shè)計(jì)

在兒科RWS的研究設(shè)計(jì)方面，倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)審查研究開展是否必要，試驗(yàn)干預(yù)是否科學(xué)，樣本量設(shè)置是否合理，入選、排除標(biāo)準(zhǔn)是否恰當(dāng)、研究條件是否充足等。首先，研究開展必要性審查時(shí)，應(yīng)當(dāng)明確只有當(dāng)某項(xiàng)研究著重解決兒童受試者的特有疾病，改善以兒童為特定用藥人群的某種藥物或治療方法的安全性或有效性[16]能獲得倫理審批；其次，在樣本量審查時(shí)，倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)審查RWS方案是否在研究前期根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)公式或者臨床實(shí)際需求計(jì)算出合適的樣本量，在確定最小樣本量的基礎(chǔ)上盡可能擴(kuò)大樣本量，達(dá)到覆蓋更廣泛群體的目的[17]。RWS探索長期臨床結(jié)局需要較長隨訪時(shí)間，樣本量設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮到兒童受試者的特殊性，需要關(guān)注試驗(yàn)過程中兒童生理、心理發(fā)展和變化，因家長工作或兒童本人上學(xué)而無法及時(shí)至醫(yī)院完成隨訪，依從性低，試驗(yàn)失訪率增高的情況。回顧性RWS則應(yīng)考慮到許多適合研究成人群體的數(shù)據(jù)庫無法滿足兒童所需的最低要求，它們可能只包括了兒童亞群體或少數(shù)兒童[18]，因此不僅要審查可獲取的樣本關(guān)鍵要素，還要審查目標(biāo)群體的樣本量。

3.6 數(shù)據(jù)治理

RWS數(shù)據(jù)來源廣泛，可以來自醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)、醫(yī)保支付數(shù)據(jù)、登記研究數(shù)據(jù)、藥品安全性主動(dòng)檢測(cè)、自然人群隊(duì)列數(shù)據(jù)等[13]，這些數(shù)據(jù)大部分是常規(guī)且非監(jiān)管目的采集的，其特點(diǎn)是數(shù)量多、異質(zhì)性高，數(shù)據(jù)的完整性、真實(shí)性、可靠性低是必須解決的難題[11,16]，數(shù)據(jù)治理是解決這一難題的關(guān)鍵。數(shù)據(jù)治理包括但不限于：數(shù)據(jù)安全性處理、數(shù)據(jù)提取、數(shù)據(jù)清洗、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換、數(shù)據(jù)傳輸和存儲(chǔ)、數(shù)據(jù)質(zhì)量控制等[15]。倫理審查過程中應(yīng)當(dāng)關(guān)注RWS研究方案中是否制定一套科學(xué)具體的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量管理流程和標(biāo)準(zhǔn)來采集、處理真實(shí)世界數(shù)據(jù)。如數(shù)據(jù)提取過程中是否公平選擇研究對(duì)象數(shù)據(jù)，無條件地排除某人群的研究獲得的RWD用于研究，在很多情況下可能將影響循證評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性；數(shù)據(jù)清洗方法是否足以實(shí)現(xiàn)清洗目的，刪除重復(fù)信息、糾正已存在錯(cuò)誤、提供數(shù)據(jù)一致；數(shù)據(jù)去標(biāo)識(shí)化方案是否足以保證受試者的隱私安全；數(shù)據(jù)傳輸和存儲(chǔ)是否使用控制系統(tǒng)保證數(shù)據(jù)的保密性和安全性，是否設(shè)立賬戶管理，給予不同類別、不同層級(jí)人員創(chuàng)建屬于各自的唯一訪問權(quán)限賬號(hào)，確保所有的操作可控可追溯；數(shù)據(jù)的物理存儲(chǔ)方式是否足以保證數(shù)據(jù)的安全等。上述審查也要求倫理委員會(huì)中應(yīng)當(dāng)有大數(shù)據(jù)或統(tǒng)計(jì)學(xué)專家，對(duì)研究數(shù)據(jù)治理方案中各種算法的適用性和倫理性進(jìn)行科學(xué)的審查。兒科人群RWS數(shù)據(jù)治理的審查，隱私保護(hù)措施要求應(yīng)當(dāng)更加嚴(yán)格，以保護(hù)兒童這一弱勢(shì)人群的權(quán)益。

3.7 研究的利益沖突

利益沖突涉及研究者、倫理委員會(huì)、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)等多個(gè)群體，本文主要探討如何規(guī)范倫理委員會(huì)、研究者與研究項(xiàng)目之間存在的利益沖突問題。RWS中存在的經(jīng)濟(jì)或非經(jīng)濟(jì)的利益沖突，將嚴(yán)重影響研究結(jié)果可靠性，損害患者權(quán)益，甚至威脅患者的生命健康，倫理委員會(huì)必須在利益沖突規(guī)制上充分發(fā)揮應(yīng)有的功能。首先，RWS的倫理審查過程應(yīng)當(dāng)重視研究者報(bào)酬的審查。在經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使下，有的研究者可能會(huì)跨過道德界限，打著RWS的幌子，主觀惡意的虛假“真實(shí)世界研究”和虛假關(guān)聯(lián)性[19]，申辦者可能把RWS作為銷售手段實(shí)現(xiàn)商品推廣，研究者可能落入獲取不正當(dāng)收入的陷阱[20]；其次，倫理審查過程中應(yīng)當(dāng)關(guān)注研究者可能面臨基金申請(qǐng)及文章發(fā)表的壓力，其主觀意志可能對(duì)RWE產(chǎn)生偏倚性；再次，倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)重視利益沖突的管理，確認(rèn)某項(xiàng)研究存在利益沖突后，應(yīng)要求整改或拒絕批準(zhǔn)該試驗(yàn)，每項(xiàng)研究已披露的利益沖突應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)囊?guī)避措施以確保項(xiàng)目的順利進(jìn)行；最后，應(yīng)加強(qiáng)有關(guān)利益沖突方面的培訓(xùn)與考核，要切實(shí)提高研究者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和倫理委員會(huì)成員等相關(guān)人員對(duì)利益沖突的認(rèn)識(shí)，規(guī)范自身的觀念和行動(dòng)，以有效減少進(jìn)而杜絕利益沖突的發(fā)生[21]。

3.8 研究注冊(cè)與發(fā)表

臨床試驗(yàn)注冊(cè)是指研究者在臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)登記注冊(cè)，并免費(fèi)公開其臨床試驗(yàn)的相關(guān)信息，這能有效提高臨床試驗(yàn)信息透明度以及結(jié)果真實(shí)性和完整性，減少發(fā)表偏倚和不必要的重復(fù)試驗(yàn)[22]。但我國在ClinicalTrials.gov(CTG)登記的藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量較少，且完成比例和結(jié)果公開報(bào)告比例均較低[23]。2013 版《赫爾辛基宣言》明確列出了與臨床研究注冊(cè)、出版和結(jié)果發(fā)布有關(guān)的條文[24]，不僅要求在招募首個(gè)受試者之前完成試驗(yàn)注冊(cè)，同時(shí)強(qiáng)調(diào)研究者和申辦方對(duì)于研究結(jié)果出版和發(fā)布的倫理義務(wù)，研究者有責(zé)任公開受試者參與人體試驗(yàn)完整準(zhǔn)確的研究報(bào)告。RWS在數(shù)據(jù)收集和治理過程中可能因選擇性地納入對(duì)試驗(yàn)藥物或研究人員有利的數(shù)據(jù)，導(dǎo)致研究結(jié)果嚴(yán)重偏移，甚至危害患者生命健康的錯(cuò)誤，及時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊(cè)公開研究信息，對(duì)研究質(zhì)量影響深遠(yuǎn)。因而倫理審查過程中應(yīng)當(dāng)關(guān)注RWS研究方案是否公開，公開程度是否可接受。同時(shí)，為符合《赫爾辛基宣言》鼓勵(lì)研究信息與結(jié)果透明化的理念[25]，各醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)應(yīng)將研究結(jié)果摘要公開或原始數(shù)據(jù)共享計(jì)劃納入醫(yī)學(xué)研究倫理審查的基本要求。中國制藥企業(yè)應(yīng)重視臨床試驗(yàn)的注冊(cè)工作，提高臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和規(guī)范化管理水平，公開試驗(yàn)報(bào)告和結(jié)果，提高中國臨床試驗(yàn)的透明度[23]。

4 結(jié)論

RWS在兒科臨床研究中應(yīng)用前景廣闊，規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膫惱韺彶閷⒏玫乇Ｗo(hù)兒童受試者，促進(jìn)兒科RWS的良好發(fā)展。上述八個(gè)方面涵蓋了RWS數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)分析和結(jié)果發(fā)表的全過程，實(shí)現(xiàn)倫理委員會(huì)對(duì)臨床研究的全鏈條、體系化管理。通過上述探討，筆者認(rèn)為倫理委員會(huì)在對(duì)兒科人群RWS進(jìn)行倫理審查時(shí)，需要慎重批準(zhǔn)知情同意方式，嚴(yán)格審查風(fēng)險(xiǎn)受益、隱私保護(hù)及研究費(fèi)用與補(bǔ)償?shù)暮侠硇?，同時(shí)還應(yīng)關(guān)注研究開展必要性，試驗(yàn)干預(yù)科學(xué)性，樣本量計(jì)算合理性，研究條件符合性；數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)采集和標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)據(jù)清洗、數(shù)據(jù)質(zhì)控和統(tǒng)計(jì)處理方法的科學(xué)性和合理性；嚴(yán)格要求研究注冊(cè)與發(fā)表，促進(jìn)RWS透明化，從而確保研究方法和結(jié)果的科學(xué)性。本文僅初步探討了兒科RWS的倫理審查要點(diǎn)，兒科RWS的倫理風(fēng)險(xiǎn)控制還需要更加廣闊視域下的倫理治理、負(fù)有責(zé)任心的研究氛圍及倫理文化建構(gòu)，這些都有待進(jìn)一步的探索和實(shí)踐。