生酮飲食對阿爾茨海默病影響的研究進(jìn)展

陳佳麗，王亞萍，張紫鈺，陳海英

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，主要的病理學(xué)特征是在大腦中形成的淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)(neuro fibrillary tangles，NFTs)，并伴有突觸和神經(jīng)元的丟失，從而造成認(rèn)知功能障礙，最終導(dǎo)致癡呆[1]。截止到2021年，中國老年人人口已達(dá)1.86億[2]，其中有920萬癡呆癥患者，約62.5%是由AD引起的。AD具有高患病率、高死亡率、且病程長等特點(diǎn)，需終身服藥，其經(jīng)濟(jì)成本相當(dāng)于癌癥、心臟病和腦卒中成本的總和，給家庭和社會造成沉重負(fù)擔(dān)。目前，AD已成為日益嚴(yán)重的社會公共衛(wèi)生問題。

1 生酮飲食概述

生酮飲食(ketogenic diet，KD)屬于飲食營養(yǎng)干預(yù)療法中的一種，現(xiàn)階段已成為神經(jīng)退行性疾病患者治療的一種有效療法。生酮飲食是一種由高脂肪(80%～90%)、適量蛋白質(zhì)(6%～8%)、低碳水化合物(約2%)和少量維生素及礦物質(zhì)組成的飲食結(jié)構(gòu)[3]。

生酮飲食應(yīng)用于疾病治療的歷史源遠(yuǎn)流長。1923年，其作為一種非藥物療法用于治療難治性癲癇[4]。此外，生酮飲食也可對其他疾病產(chǎn)生有利影響，例如減輕肥胖，延緩肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)的疾病進(jìn)展[5]、促進(jìn)創(chuàng)傷性腦損傷的恢復(fù)、治療痤瘡、減慢癌癥疾病進(jìn)展和改善代謝紊亂狀況。

2 生酮飲食與AD

高齡是AD的主要危險(xiǎn)因素，年齡增長常伴隨腦老化的發(fā)生。大量基礎(chǔ)研究表明，AD的發(fā)病機(jī)制主要為淀粉樣蛋白級聯(lián)，Tau蛋白過度磷酸化，氧化應(yīng)激以及免疫炎癥機(jī)制等[6]。生酮飲食的代謝產(chǎn)物為酮體及其衍生物，且酮體對老化的腦細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)作用[7]，它們的產(chǎn)生可以增強(qiáng)線粒體功能，減少炎癥和凋亡介質(zhì)的表達(dá)[8]。

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：認(rèn)知功能下降與飲食之間存在顯著關(guān)聯(lián)性[9]，科學(xué)的飲食結(jié)構(gòu)可以減緩AD的發(fā)生和發(fā)展。因此，它作為AD等神經(jīng)退行性疾病的潛在療法逐漸引起了人們的興趣。

2.1 生酮飲食可改善大腦能量代謝 認(rèn)知功能的進(jìn)行性損害與神經(jīng)精神癥狀以及大腦區(qū)域葡萄糖代謝異常有關(guān)[10]。在AD的發(fā)生發(fā)展過程中，由于突觸丟失/死亡或神經(jīng)元功能障礙，導(dǎo)致腦葡萄糖利用率不足，疾病惡化為慢性腦能量剝奪，最終加重神經(jīng)元功能障礙，其代謝表現(xiàn)為腦細(xì)胞對葡萄糖攝取和利用減少以及腦能量代謝受損[11]。當(dāng)腦內(nèi)葡萄糖代謝異常時(shí)，腦胰島素代謝水平及信號傳導(dǎo)通路也隨之改變。而腦胰島素代謝水平對認(rèn)知功能有直接影響[12]，其可參與β-淀粉樣蛋白(Aβ)的代謝及Tau蛋白的磷酸化[13]。此外，腦內(nèi)Aβ沉積會損害胰島素信號傳導(dǎo)通路，使患者在腦胰島素缺乏的同時(shí)出現(xiàn)腦胰島素抵抗，最終對認(rèn)知功能產(chǎn)生不利影響[14]。腦胰島素代謝水平可受飲食行為影響。研究證實(shí)在生酮飲食期間，碳水化合物攝入量減少使腦胰島素水平下降，從而導(dǎo)致血糖水平和IGF-1信號水平降低，改善腦內(nèi)Aβ沉積狀況，最終達(dá)到改善患者認(rèn)知功能的目的[15]。

一方面，在生酮飲食干預(yù)期間，三羧酸(TCA)循環(huán)的代謝效率降低，身體能量供應(yīng)源自線粒體中的脂肪酸氧化產(chǎn)生的乙酰輔酶A。乙酰輔酶A可在肝臟中形成三種酮體：β-羥基丁酸(β-HB)、乙酰乙酸酯和丙酮[16]，這些物質(zhì)可進(jìn)入血液循環(huán)，被大腦、心臟和肌肉利用[17-18]。此外，酮體可增加線粒體氧化誘導(dǎo)的三磷酸腺苷(ATP)生成，促進(jìn)線粒體氧化代謝，增加細(xì)胞能量儲備，以保障大腦在代謝過程中的能量需求[19]。生酮飲食通過促進(jìn)乙酰輔酶A和ATP生成，使血液中酮體濃度升高，在血漿葡萄糖減少時(shí)為大腦繼續(xù)供能[20]。另一方面，生酮飲食通過促進(jìn)線粒體生物合成，增加線粒體解偶聯(lián)蛋白(UCP)活性，產(chǎn)生腦ATP和磷酸。生酮飲食可在能量相對不足的情況下增加代謝效率并維持能量代謝穩(wěn)定[21-22]。最后，生酮飲食通過減輕AD患者腦能量代謝受損狀況，從而達(dá)到改善認(rèn)知功能、提高日常生活自理能力或提高患者生活質(zhì)量的目標(biāo)。以上研究均證實(shí)生酮飲食可以防止因腦能量代謝不足導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷，從而有助于預(yù)防和治療AD[23]。

2.2 生酮飲食可減輕炎癥、緩解氧化應(yīng)激損傷

炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)是AD神經(jīng)病理學(xué)中公認(rèn)的兩個(gè)基本因素，也是導(dǎo)致神經(jīng)元損傷的基本神經(jīng)毒性機(jī)制[24]。

線粒體在維持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和突觸功能等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，是參與細(xì)胞抗氧化應(yīng)激過程的一個(gè)重要組成部分[25]。氧化應(yīng)激主要是由于過量的活性氧(ROS)產(chǎn)生，ROS主要由線粒體產(chǎn)生[26]。當(dāng)線粒體功能受損，ROS含量增加，導(dǎo)致細(xì)胞興奮性毒性損傷[27]。研究發(fā)現(xiàn)：生酮飲食可通過提高AD模型小鼠血清β-HB水平來調(diào)節(jié)線粒體復(fù)合體Ⅰ(complex Ⅰ)和線粒體復(fù)合體Ⅱ(complex Ⅱ)的表達(dá)，降低線粒體內(nèi)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)水平并減少ROS的產(chǎn)生，增強(qiáng)對細(xì)胞的保護(hù)，從而預(yù)防Aβ神經(jīng)病理學(xué)的發(fā)展。此外，谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)是ROS形成的關(guān)鍵限速酶[28]。生酮飲食可通過增強(qiáng)動(dòng)物體內(nèi)GSH-Px水平提高總抗氧化能力，通過促進(jìn)谷胱甘肽的生物合成，提高代謝效率并減少ROS的形成，從而對AD動(dòng)物發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[29]。

炎癥水平與認(rèn)知功能密切相關(guān)。全身炎癥水平升高可導(dǎo)致認(rèn)知功能衰退，從而增加AD患病風(fēng)險(xiǎn)[30]。機(jī)體內(nèi)促炎因子增多可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)發(fā)生。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)是炎性小體形成的一種蛋白復(fù)合體，可誘導(dǎo)促炎因子釋放，使機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)[31]。Min Guo等[32]通過進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，β-HB可減少ROS的生成，阻止NLRP3炎性小體活化，達(dá)到緩解氧化應(yīng)激及抑制炎性反應(yīng)的目的。在脂多糖及腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 誘導(dǎo)的炎癥模型中，β-HB可降低促炎蛋白(COX-2、iNOS)的表達(dá)水平、抑制促炎細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、CCL2/MCP-1)的 激 活 和阻斷NF-κB信號傳導(dǎo)通路，從而起到抗炎作用[21，33]，改善認(rèn)知功能，最終達(dá)到延緩AD疾病進(jìn)展的目的。

由于神經(jīng)系統(tǒng)疾病大多伴隨線粒體功能障礙，而生酮飲食可改善線粒體功能，維持突觸結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，抑制氧化應(yīng)激及全身炎癥反應(yīng)，最終改善認(rèn)知功能，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)。

2.3 生酮飲食可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞 腸道微生物群可影響神經(jīng)遞質(zhì)傳遞[34]，參與AD的發(fā)病過程[35-36]。腸道內(nèi)含有大量微生物和病原體，可通過局部或循環(huán)微生物代謝物發(fā)出信號，影響宿主各個(gè)系統(tǒng)的功能，如神經(jīng)系統(tǒng)[37]。腸道微生物群多樣性的減少與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。當(dāng)多樣性減少時(shí)會引發(fā)大腦中的多種病理，如炎癥、腦血管變性、Aβ沉積和Tau病理[38]。

Aβ是AD中的主要病理蛋白。Aβ的產(chǎn)生和沉積是影響AD進(jìn)展和預(yù)后的重要因素。γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)腸道微生物群中革蘭氏陽性菌減少，在中樞神經(jīng)中GABA則隨之減少，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)水平降低、Aβ沉積以及AD的發(fā)生發(fā)展。

年齡、遺傳背景和飲食等各種因素都會影響腸道微生物群，其中最重要的是飲食因素。通過對AD模型小鼠進(jìn)行40 d的生酮飲食治療后，發(fā)現(xiàn)小鼠腦中的可溶性Aβ沉積物水平降低25%[39]。生酮飲食影響腸道微生物群主要是通過減少GABA合成和改變GABA轉(zhuǎn)氨酶活性[40-41]，減少Aβ沉積，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[42]。此外，生酮飲食可增強(qiáng)患者腦血管功能，促進(jìn)Aβ清除，降低AD的患病風(fēng)險(xiǎn)[43]。因此，生酮飲食可用于以減緩AD的疾病進(jìn)展過程或改善認(rèn)知功能缺陷癥狀。

2.4 生酮飲食可改善血腦屏障功能，增加腦血流量 血腦屏障功能和腦血流量對認(rèn)知能力有重要影響。血腦屏障功能受損與神經(jīng)炎癥、突觸功能障礙和精神疾病的發(fā)生密切相關(guān)。腦血流量減少可增加焦慮、抑郁和癡呆的患病風(fēng)險(xiǎn)。

由于血腦屏障嚴(yán)格調(diào)節(jié)血液和實(shí)質(zhì)之間的離子、分子和細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，因此對保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及維持其功能至關(guān)重要[44]。血腦屏障完整性與Aβ沉積有密切聯(lián)系[45]，Aβ沉積會對血腦屏障完整性產(chǎn)生不利影響[46]。參與血腦屏障交換及Aβ沉積過程的受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要有以下幾種：低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(LRP1)和P- 糖蛋白(P-gp)，參與Aβ從腦向血液的流出過程，可改善腦內(nèi)Aβ 沉積狀況[47]；晚期糖基化終末產(chǎn)物(RAGE)，參與Aβ從血液向腦的流入過程，增加腦內(nèi)Aβ 沉積狀況。酮體可顯著提高LRP1 和P-gp的表達(dá)水平，加速Aβ清除過程，從而改善認(rèn)知功能[48]。

與腦血流量大小密切相關(guān)的蛋白是雷帕霉素靶蛋白(mTOR)。mTOR是一種蛋白激酶，mTOR的抑制對增強(qiáng)神經(jīng)血管功能、保持白質(zhì)完整性和維持長期記憶有關(guān)。一氧化氮(NO)是一種血管擴(kuò)張劑，一氧化氮合酶(eNOS)是NO合成中的關(guān)鍵酶，可調(diào)節(jié)血管生理機(jī)能[49]。研究顯示，生酮飲食組小鼠可通過抑制mTOR 信號通路傳導(dǎo)促進(jìn)eNOS激活，增加NO的釋放，從而提高腦血流量[50-51]。

生酮飲食可通過增加P-gp蛋白質(zhì)表達(dá)水平和轉(zhuǎn)運(yùn)活性、增強(qiáng)神經(jīng)血管功能中的腦血流量，并通過抑制mTOR信號傳導(dǎo)通路增加內(nèi)皮型eNOS蛋白表達(dá)來增強(qiáng)血腦屏障的功能從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[40]。

3 生酮飲食對AD患者的干預(yù)作用

3.1 生酮飲食可以提高AD患者的認(rèn)知 Taylor Matthew-K等[52]的一項(xiàng)單臂研究顯示，通過對15名AD患者進(jìn)行生酮飲食治療，11名受試者提高了認(rèn)知分?jǐn)?shù)。但該項(xiàng)測試由于缺乏對照組，不能排除其他影響因素對試驗(yàn)的干預(yù)作用。Brandt Jason等[53]的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)提供了關(guān)于12周改良阿特金斯飲食法與其他推薦飲食對14名輕度認(rèn)知障礙或AD患者的影響的初步數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)患者記憶評分有所提高。

3.2 生酮飲食可以降低糖化血紅蛋白 Phillips Matthew-C-L等[54]的一項(xiàng)隨機(jī)交叉試驗(yàn)通過對26名AD患者進(jìn)行兩階段交叉試驗(yàn)(兩個(gè)12周的改良生酮飲食治療期，中間有10周清除期)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與低脂健康飲食指南的常規(guī)飲食相比，應(yīng)用生酮飲食的患者日?；顒?dòng)功能有所改善且生活質(zhì)量顯著提高。此外，該組患者的體質(zhì)量、體重指數(shù)和糖化血紅蛋白(HbA1C)顯著降低，高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和總膽固醇升高。

目前，生酮飲食應(yīng)用于臨床實(shí)踐的相關(guān)研究及報(bào)道相對較少，但將生酮飲食應(yīng)用于AD患者的臨床治療前景廣闊，因此需要進(jìn)一步的研究。

4 小結(jié)和展望

綜上所述，生酮飲食可影響AD的認(rèn)知功能，從而延緩疾病進(jìn)展，但具體機(jī)制尚待研究。這啟示我們未來的研究需要證明酮體對腦內(nèi)神經(jīng)元的保護(hù)特性可以影響或預(yù)防與AD相關(guān)的臨床功能(如認(rèn)知功能或生活自理能力等) 受損狀況。現(xiàn)階段，只有有限的證據(jù)表明生酮飲食在AD患者中的有用性。生酮飲食作為AD治療的一種潛在治療手段，為延緩AD的疾病進(jìn)展提供了全新的治療思路。此外，目前大多數(shù)研究的主要不足之處在于以下幾個(gè)方面：納入的樣本較少，規(guī)模很小且通常不受控制；測評結(jié)局指標(biāo)較局限；只關(guān)注對認(rèn)知的短期影響，缺乏關(guān)于生酮飲食對AD患者的大型、長期、隨機(jī)、對照實(shí)驗(yàn)；生酮食物的選擇種類較單一。以上不足之處望在今后的臨床試驗(yàn)中有所改善。

在AD患者的治療過程中，聯(lián)合方法被證明能夠在預(yù)防及延緩AD疾病進(jìn)展等方面發(fā)揮有益作用。因此，未來的研究也應(yīng)該側(cè)重于與其他療法聯(lián)合來探究對老年人和AD患者神經(jīng)認(rèn)知能力下降的影響。