TP53-EGFR共突變對(duì)非小細(xì)胞肺癌預(yù)后及治療的研究進(jìn)展

陳琪 何明旭 賈科良 苗健龍 綜述 韓麗萍 審校

肺癌是全球第二大惡性腫瘤,也是癌癥相關(guān)死亡的最常見原因[1]。非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)是最常見的肺癌類型,約占肺癌病例總數(shù)的80%～85%[2]。表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)是非小細(xì)胞肺癌最重要的驅(qū)動(dòng)基因之一,其突變形式誘導(dǎo)表皮生長因子酪氨酸激酶的組成性活化,導(dǎo)致腫瘤的增殖不受控制[3]。近年來,表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)的應(yīng)用明顯改善了EGFR突變型NSCLC患者的預(yù)后,但EGFR-TKI耐藥已成為NSCLC治療不可避免的難題。耐藥性是由獨(dú)特的亞分子特征引起的,包括EGFR突變亞型和并發(fā)其他突變[4]。TP53突變能夠誘導(dǎo)致癌作用和促進(jìn)腫瘤進(jìn)展,影響患者預(yù)后和對(duì)治療的反應(yīng)性[5]。目前的研究證實(shí)在EGFR突變型NSCLC患者中,合并TP53突變導(dǎo)致患者對(duì)EGFR-TKI治療應(yīng)答率低、預(yù)后差,EGFR-TKI單藥治療并不是TP53-EGFR共突變型NSCLC的最佳治療方案[6]。本文就TP53突變?cè)谕砥贓GFR突變型NSCLC患者中的預(yù)后價(jià)值和探索有效延長TP53-EGFR共突變晚期NSCLC患者生存期的治療方案的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TP53突變與EGFR突變

TP53基因是一種重要的腫瘤抑制基因,編碼的腫瘤蛋白p53由393個(gè)氨基酸組成,該蛋白共有4個(gè)結(jié)構(gòu)域:N-末端激活結(jié)構(gòu)域、中央DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DNA-binding domain,DBD)、C-末端的四聚化結(jié)構(gòu)域和極端調(diào)控結(jié)構(gòu)域[7]。在平衡的穩(wěn)定細(xì)胞狀態(tài)下,野生型p53蛋白是一種腫瘤抑制因子,參與調(diào)節(jié)DNA損傷和修復(fù)反應(yīng)、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞衰老和凋亡,抑制腫瘤的發(fā)生和血管生成等生物過程[8]。TP53的典型改變包括框架轉(zhuǎn)換(刪除和插入)、無意義、沉默和錯(cuò)義突變,這些突變可能發(fā)生在整個(gè)基因序列中[9]。錯(cuò)義突變是TP53最常見的突變(>70%),多聚集在DNA結(jié)合域(DBD,外顯子5-8)[10]。通常,所有這些TP53突變都被認(rèn)為具有干擾p53腫瘤抑制活性的能力,但實(shí)際上在突變類別中存在很大的差異,這些差異可能會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果[11]。

在NSCLC患者中,約50%～65%的EGFR突變陽性病例中可檢測到共存的TP53突變,TP53突變是EGFR突變型NSCLC最常合并的突變[12]。EGFR突變最常見的類型為EGFR外顯子21L858R和外顯子19del,不常見的為EGFR外顯子18或20插入突變[13]。此外,在不同類型的EGFR突變中,TP53突變?cè)诿總€(gè)外顯子上的分布數(shù)量和比例不同,TP53外顯子5突變?cè)贓GFR外顯子21L861Q突變的患者中更常見,而TP53外顯子7突變?cè)贓GFR外顯子19del的患者中更常見[14]。

2 TP53-EGFR共突變對(duì)EGFR-TKI治療效果的影響

Lan等[15]進(jìn)行的薈萃分析納入了24項(xiàng)研究,共計(jì)2 227例EGFR突變型NSCLC患者,旨在探討EGFR突變型NSCLC患者TKI治療的預(yù)后與TP53突變之間的關(guān)系。結(jié)果表明與TP53野生型相比,TP53-EGFR共突變患者無進(jìn)展生存期(Progression free survival,PFS)和總生存期(Overall survival,OS)縮短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PFS:HR=1.51,95%CI:1.33～1.71,P<0.001;OS:HR=1.64,95%CI:1.33～2.02,P<0.001)。亞組分析結(jié)果提示外顯子5-8突變預(yù)示著較差的預(yù)后,包括較短的PFS和OS。Li等[16]研究顯示,在EGFR突變型NSCLC患者中,合并TP53外顯子4或7突變組的中位無進(jìn)展生存期(Median progress free survival,mPFS)和OS短于其他TP53突變亞型和TP53野生型患者(mPFS:9.4個(gè)月vs.11.0個(gè)月vs.14.5個(gè)月,P=0.009;OS:15.8個(gè)月vs.20.0個(gè)月vs.26.1個(gè)月,P=0.004)。在晚期EGFR突變型NSCLC患者中,TP53外顯子4或7突變是獨(dú)立的預(yù)后因素。Yu等[17]研究在不同TP53共突變狀態(tài)下對(duì)EGFR-TKI治療反應(yīng)的差異。相較于TP53野生型,合并TP53突變的EGFR突變型NSCLC患者顯示出更短的OS和PFS(OS:21.2個(gè)月vs.32.0個(gè)月,P<0.001,HR=0.54;PFS:8.4個(gè)月vs.12.81個(gè)月,P=0.007,HR=0.66)。此外,該研究證實(shí),與野生型TP53相比,TP53外顯子6、7突變預(yù)示更短的PFS和OS。綜上所述,雖然TP53突變亞型對(duì)預(yù)后的影響尚無統(tǒng)一定論,但TP53合并EGFR突變整體上會(huì)降低NSCLC患者服用EGFR-TKI的療效。

3 TP53-EGFR共突變影響NSCLC患者EGFR-TKI治療耐藥的機(jī)制

TP53突變患者的不良預(yù)后可能是由于p53蛋白腫瘤抑制功能的喪失、基因組不穩(wěn)定功能的獲得以及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和表型調(diào)節(jié)能力的喪失[18]。文獻(xiàn)報(bào)道,除了失去野生型p53的抑癌功能外,許多突變p53蛋白獲得了獨(dú)立于野生型p53的新致癌活性,如促進(jìn)腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移,同時(shí)也與耐藥性的獲得相關(guān)[19]。一項(xiàng)臨床前研究報(bào)道,TP53基因突變可以減少吉非替尼誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,而野生型TP53可以通過調(diào)節(jié)NSCLC系中的Fas信號(hào)通路來增強(qiáng)吉非替尼誘導(dǎo)的細(xì)胞生長抑制和凋亡[20]。

TP53-EGFR共突變NSCLC患者發(fā)生小細(xì)胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)轉(zhuǎn)化可能是對(duì)EGFR-TKI耐藥的機(jī)制之一。研究認(rèn)為,EGFR/TP53/視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因-1(Retinoblastoma gene-1,RB1)突變型肺癌具有獨(dú)特的組織學(xué)轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn),通常在EGFR-TKI治療初始反應(yīng)后出現(xiàn)侵襲性臨床病程,其中25%表現(xiàn)為新生SCLC或最終發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化[21]。Zheng等[22]研究報(bào)道,EGFR1858r-TP53共突變?cè)黾恿思?xì)胞外基質(zhì)組織和細(xì)胞表面受體信號(hào)通路COMP和ITGB8的表達(dá),從而導(dǎo)致患者預(yù)后不良。一項(xiàng)納入269例患者的臨床研究結(jié)果顯示[23],在EGFR突變型NSCLC患者中,TP53突變通過降低基因組的穩(wěn)定性來提高癌細(xì)胞基因突變的潛力,使T790M、C797S等耐藥性突變更易出現(xiàn),并可能與其他基因組相互作用,促進(jìn)EGFR-TKI耐藥性的獲得。此外,該研究還發(fā)現(xiàn)TP53突變的腫瘤與野生型腫瘤相比具有更高的腫瘤突變負(fù)荷,這種突變負(fù)荷在EGFR-TKI治療中變得更加明顯,這表明TP53突變可促進(jìn)體細(xì)胞突變的獲得。

目前,TP53-EGFR共突變導(dǎo)致晚期EGFR突變型NSCLC患者對(duì)EGFR-TKI耐藥的機(jī)制尚不明確,但上述研究表明,TP53-EGFR共突變導(dǎo)致耐性藥的機(jī)制可能與細(xì)胞功能和信號(hào)通路的改變有關(guān)。

4 TP53-EGFR共突變患者的治療

4.1 EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥

腫瘤血管生成是一個(gè)新的異常血管網(wǎng)絡(luò)形成的復(fù)雜過程,是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的主要原因之一[24]。血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factors,VEGF)是誘導(dǎo)腫瘤微血管形成的主要介質(zhì),與NSCLC的進(jìn)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)[25]。目前的抗血管生成藥物主要是針對(duì)VEGF/VEGF受體(VEGFR)信號(hào)通路。研究發(fā)現(xiàn),TP53突變可上調(diào)VEGF-A和VEGFR2[26]。TP53突變可結(jié)合到VEGFR2啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn),通過促進(jìn)VEGFR2上調(diào)來調(diào)節(jié)血管生成[27]。

Fang等[28]研究顯示,與TP53野生型患者相比,TP53突變型患者在接受VEGF/VEGFR抑制劑治療時(shí)具有良好的預(yù)后。一項(xiàng)納入179例EGFR突變型晚期NSCLC患者的單中心回顧性分析報(bào)道[29],與EGFR-TKI單藥治療相比,貝伐單抗聯(lián)合EGFR-TKI方案顯著改善了TP53共突變患者的PFS(14個(gè)月vs.9.7個(gè)月,P=0.034)。Sun等[30]研究顯示,在TP53-EGFR共突變的晚期NSCLC患者中,EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物或化療治療組患者的mPFS明顯長于EGFR-TKI組(18.0個(gè)月vs.7.0個(gè)月,P<0.001),此外,該研究還發(fā)現(xiàn)TP53外顯子4或7突變亞組PFS獲益更大,而TP53外顯子8突變的患者在EGFR-TKI組和聯(lián)合組中獲得了相似的PFS獲益。RELAY[31]和ACTIVE[32]研究均證實(shí),在TP53-EGFR共突變NSCLC患者中,EGFR-TKI和抗血管生成藥物聯(lián)合治療均顯示出一致的抗腫瘤活性和良好的PFS,聯(lián)合治療方案使患者受益顯著。

4.2 EGFR-TKI聯(lián)合化療

作為一種有前景的聯(lián)合治療策略,EGFR-TKI聯(lián)合化療自21世紀(jì)初以來一直被認(rèn)為可以克服或延緩?fù)砥贜SCLC的耐藥。Fu等[13]研究證實(shí),合并TP53突變(如外顯子8、7和5或非DBD區(qū)突變,錯(cuò)義/非錯(cuò)義或結(jié)構(gòu)突變)的EGFR突變型患者,經(jīng)過聯(lián)合治療后,其生存期與單純EGFR突變型患者相比相差不大,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。上述TP53突變類型均對(duì)EGFR-TKI聯(lián)合化療治療敏感,與TP53突變患者的生存獲益相關(guān)。同時(shí),該研究基于EGFR-TKI治療的分組研究表明,聯(lián)合組患者的客觀緩解率和長期緩解率高于單藥治療組(客觀緩解率:45.5%vs.27.3%,P=0.0043;長期緩解率:80.5%vs.78.2%,P=0.05),聯(lián)合化療可以增加TP53突變患者對(duì)EGFR-TKI治療的應(yīng)答率和持續(xù)時(shí)間。一項(xiàng)納入95例TP53-EGFR突變患者的研究將患者分為EGFR-TKI單藥組和EGFR-TKI聯(lián)合化療組。結(jié)果顯示,單藥組和聯(lián)合組的mPFS分別為11.1個(gè)月(95%CI:9.72～12.40)和16.1個(gè)月(95%CI:13.39～18.72),兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001),聯(lián)合治療可使患者顯著受益[33]。Yang等[34]研究顯示,在TP53-EGFR共突變的患者中,與EGFR-TKI治療組相比,EGFR-TKI聯(lián)合化療治療組獲益更顯著(11.4個(gè)月vs.19.1個(gè)月,P=0.001,HR=0.407)。

4.3 EGFR-TKI聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑

近年來,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)已經(jīng)成為一種有效的癌癥治療選擇。ICIs是指針對(duì)程序性死亡受體1(Programmed cell death 1,PD-1)/程序性死亡配體1(Programmed cell death ligand 1,PD-L1)的抗體,可以阻斷PD-1/PD-L1介導(dǎo)的抑制信號(hào)[35]。PD-L1是目前用于預(yù)測NSCLC對(duì)ICIs治療反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)生物標(biāo)志物。Jin等[36]進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)中國大型隊(duì)列的真實(shí)研究探討了NSCLC患者中PD-L1表達(dá)與主要驅(qū)動(dòng)基因和抑制基因改變以及預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果顯示,TP53突變與PD-L1高表達(dá)顯著相關(guān)(P<0.001)。同時(shí),該研究還發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達(dá)與EGFR和腫瘤抑制基因(如TP53)共突變顯著相關(guān),而單獨(dú)的EGFR突變與PD-L1高表達(dá)無關(guān)。

最近的幾項(xiàng)臨床研究報(bào)道,TP53突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者可以從ICIs治療中受益。一項(xiàng)納入30例接受彭布羅利珠單抗治療的NSCLC患者的回顧性研究顯示,在接受ICIs治療的NSCLC患者中,TP53突變型患者比TP53野生型患者有更長的OS[37]。Lin等[38]研究表明使用ICIs治療的TP53突變肺腺癌患者的PFS明顯延長。Liu等[35]研究發(fā)現(xiàn)KRAS/EGFR/TP53單基因突變腫瘤患者的PFS和OS在應(yīng)用ICIs治療后均有明顯改善,但改善程度不同。Wang等[39]研究了42名接受ICIs治療的EGFR突變型NSCLC患者,發(fā)現(xiàn)合并TP53共突變患者的PFS顯著長于TP53野生型患者(6.7個(gè)月vs.2.6個(gè)月,P=0.003)?；谝陨涎芯?我們可以推測對(duì)于TP53-EGFR共突變NSCLC患者,EGFR-TKI聯(lián)合ICIs治療是一種有較好臨床獲益的選擇。

但目前關(guān)于EGFR-TKI聯(lián)合ICIs治療TP53-EGFR共突變NSCLC患者的療效尚未得到廣泛證實(shí)。有研究表明[40-41],EGFR-TKI聯(lián)合ICIs治療可顯著增加貧血、惡心、嘔吐、間質(zhì)性肺炎等不良反應(yīng)的發(fā)生率,因此需要更多的臨床研究來探索EGFR-TKI聯(lián)合ICIs治療方案的臨床治療價(jià)值。

5 小結(jié)與展望

目前,大多數(shù)研究表明TP53突變是晚期EGFR突變型NSCLC患者預(yù)后不良的重要標(biāo)志和預(yù)測因子。然而,TP53突變的類型非常復(fù)雜,哪些基因突變有助于預(yù)后和預(yù)測,尚未得出一致的結(jié)論,仍需進(jìn)一步分析。雖然TP53-EGFR共突變影響預(yù)后的確切機(jī)制尚不明確,但目前的研究表明,TP53-EGFR共突變可能通過細(xì)胞功能和通路的失調(diào)以及NSCLC患者發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化從而產(chǎn)生對(duì)EGFR-TKI的原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥,這提示我們EGFR-TKI聯(lián)合化療、抗血管生成治療或免疫治療可能是TP53-EGFR共突變晚期NSCLC患者有價(jià)值的選擇。然而,所有這些研究都是回顧性的,且樣本量較少。因此,我們期待未來有樣本量更大的多中心、前瞻性研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證,并總結(jié)歸納出最佳的治療方案,給患者帶來更好的臨床獲益。