營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)在可切除肝細(xì)胞癌患者術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后預(yù)測(cè)中的作用

崔永康 于承平 許浩志 馬新宇 麻勇 李林強(qiáng)

作者單位：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝臟微創(chuàng)外科(哈爾濱 150006)

原發(fā)性肝癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤,發(fā)病率居我國(guó)惡性腫瘤第四位,死亡率居第二位,嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命健康,其中肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)約占肝癌的75%～85%[1]。肝切除術(shù)作為HCC患者的首選治療方案有助于改善臨床結(jié)局,但研究顯示,肝切除術(shù)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為13.9%～43%,術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%,嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量和總生存期(OS)[2-3]。HCC多由肝硬化發(fā)展而來(lái),肝功能損害必然會(huì)導(dǎo)致不同程度的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂,加上腫瘤消耗和營(yíng)養(yǎng)攝入的減少,多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良[4]。有研究表明營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與患者的治療、預(yù)后和臨床結(jié)局密切相關(guān),選擇合適的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具對(duì)患者的術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估和管理,可以改善臨床結(jié)局[5-8]。常用的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估方法包括營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查量表(Nutritional risk screening 2002,NRS 2002)、患者主觀綜合評(píng)估(Patient generated subjective global assessment tool,PG SGA)及營(yíng)養(yǎng)不良通用篩查工具(Malnutrition universal screening tool,MUST)等在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中已有相關(guān)報(bào)道,而營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(NRI)作為一種新興的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估工具,綜合考慮營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與炎癥反應(yīng),評(píng)估更加全面。目前已有研究證實(shí)NRI在消化系統(tǒng)惡性腫瘤如口腔癌、食管癌和結(jié)直腸癌中的預(yù)后價(jià)值,且老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(GNRI)也被證實(shí)與老年肝癌術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)[9-11]。然而,有關(guān)NRI對(duì)于各年齡段HCC患者的術(shù)后療效是否存在預(yù)測(cè)價(jià)值尚無(wú)定論。因此,本研究試圖探索術(shù)前NRI值對(duì)HCC患者術(shù)后并發(fā)癥情況及生存預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值,為HCC的臨床診治、預(yù)后和手術(shù)安全性提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2016年1月—2017年12月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治入院期間行根治性肝切除的HCC患者的臨床資料,根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn),共計(jì)137例患者納入到本次研究,男性109例(79.6%),女性28例(20.4%)。本研究經(jīng)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審查批準(zhǔn)(審批號(hào):2020011)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)病理診斷為HCC;(2)Child-pugh分級(jí)為A/B級(jí),住院接受根治性肝切除手術(shù)治療;(3)年齡在28～80歲之間;(4)術(shù)前一周進(jìn)行血常規(guī)及肝功能檢查;(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)轉(zhuǎn)移性肝癌、肝癌破裂出血或合并有其他惡性腫瘤;(2)術(shù)前接受介入、放化療或其他治療措施;(3)術(shù)前合并有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病(如腦出血、腦梗死及嚴(yán)重心力衰竭等)、炎癥性疾病或自身免疫性疾病;(4)術(shù)前一個(gè)月內(nèi)輸注白蛋白及血液制品;(5)臨床資料不完整。

1.3 臨床資料

收集研究對(duì)象的一般資料,如年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、高血壓病史、糖尿病病史、手術(shù)方式、腫瘤大小及腫瘤CNLC分期;術(shù)前一周內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果如總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PALB)、白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞百分比(N%)、紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞比容(Hct)和血小板(PLT);其他指標(biāo)如手術(shù)時(shí)間和腫瘤分化程度。

1.4 隨訪

通過(guò)門(mén)診病歷和電話隨訪的方式,收集患者一個(gè)月內(nèi)的術(shù)后并發(fā)癥情況,根據(jù)Clavien-Dindo分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)并發(fā)癥嚴(yán)重程度進(jìn)行分類,將Ⅰ、Ⅱ級(jí)并發(fā)癥定義為一般并發(fā)癥,Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級(jí)并發(fā)癥定義為嚴(yán)重并發(fā)癥[12-13]。查閱病歷及電話隨訪患者的術(shù)后5年生存情況,隨訪截止日期為2022年12月31日。無(wú)病生存期(DFS)為手術(shù)日期到腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間,甲胎蛋白(AFP)升高伴影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟新發(fā)占位定義為復(fù)發(fā);總生存期(OS)為手術(shù)日期到全因死亡或隨訪截止的時(shí)間。

1.5 NRI的計(jì)算公式

NRI的計(jì)算公式如下[14]:(1)NRI=1.519×血清白蛋白水平(g/L)+41.7×(當(dāng)前體重/理想體重);(2)男性理想體重=身高-100-[(身高-150)/4],女性理想體重=身高-100-[(身高-150)/2.5];(3)血清白蛋白水平為術(shù)前1周之內(nèi)空腹?fàn)顟B(tài)下測(cè)量所得,身高和體重為術(shù)前1日所測(cè)。在NRI的計(jì)算公式中,當(dāng)前體重/理想體重>1時(shí),其比值取1;當(dāng)前體重/理想體重<1時(shí),取實(shí)際比值。

1.6 分組方法

以NRI為檢驗(yàn)變量,患者的生存結(jié)局為狀態(tài)變量,繪制ROC曲線,計(jì)算得出AUC為0.720(95%CI:0.597～0.842),以敏感度為0.800和特異性為0.504計(jì)算出約登指數(shù)最大值為0.304,此時(shí)NRI為99被確定為最佳截?cái)嘀?根據(jù)此結(jié)果將患者分為高NRI組(NRI≥99)和低NRI組(NRI<99)(圖1)。

圖1 NRI預(yù)測(cè)HCC患者生存結(jié)局的ROC曲線Figure 1 The ROC curve of NRI predicting survival outcomes in HCC patients

1.7 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 NRI與患者臨床特征

高NRI組患者BMI高于低NRI組患者(P<0.001)。而兩組患者的性別、年齡、身高、ASA分級(jí)、腫瘤大小、手術(shù)方式、手術(shù)切除位置、手術(shù)時(shí)間、腫瘤分化程度、CNLC分期、高血壓及糖尿病病史的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 患者的臨床特征

2.2 術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素分析

根據(jù)是否發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥將患者分為無(wú)并發(fā)癥組(88例)和并發(fā)癥組(49例),兩組患者BMI、手術(shù)方式、手術(shù)切除位置、腫瘤大小、CNLC分期、NRI、手術(shù)時(shí)間、Hb及Hct存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(表2)。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示:CNLCⅡa期的患者相較于CNLCⅠ期的患者,發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高(OR=3.274,95%CI:1.031～10.394,P=0.044);手術(shù)時(shí)間越長(zhǎng),發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)越高(OR=1.011,95%CI:1.003～1.019,P=0.006);低NRI增加HCC術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)(OR=4.688,95%CI:1.485～14.797,P=0.008)(表3)。

表2 臨床病理特征與術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)系

表4 NRI與術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重程度的關(guān)系

2.3 NRI對(duì)術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重程度的影響

根據(jù)Clavien-Dindo分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的患者分為一般并發(fā)癥組27例和嚴(yán)重并發(fā)癥組22例。高NRI組患者一般并發(fā)癥14例(77.78%),嚴(yán)重并發(fā)癥4例(22.2%);低NRI組患者一般并發(fā)癥13例(41.9%),嚴(yán)重并發(fā)癥18例(58.1%)。兩組間嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)。

2.4 NRI對(duì)患者DFS和OS的影響

Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示:高NRI組患者的中位DFS與OS分別為35個(gè)月和50個(gè)月,低NRI組患者的中位DFS與OS分別為26個(gè)月和38個(gè)月,低NRI組的DFS與OS均明顯低于高NRI組(P<0.001)(圖2a,2b)。

圖2 HCC患者的DFS和OS的Kaplan-Meier生存曲線Figure 2 The Kaplan-Meier survival curves of DFS and OS in HCC patients

2.5 HCC患者DFS和OS的影響因素分析

DFS的單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示:NRI、年齡、手術(shù)方式、手術(shù)切除位置、腫瘤大小、CNLC分期、白蛋白、前白蛋白以及中性粒細(xì)胞百分比與患者DFS的預(yù)后相關(guān)(P<0.05),將上述指標(biāo)納入多因素Cox回歸模型,結(jié)果顯示:NRI(HR=1.826,95%CI:1.138～2.928,P=0.013)、年齡(HR=1.028,95%CI:1.006～1.050,P=0.011)、腫瘤大小(HR=1.280,95%CI:1.173～1.396,P<0.001)以及CNLC分期(HR=1.794,95%CI:1.348～2.388,P<0.001)是DFS的影響因素(表5)。

表5 HCC患者DFS的影響因素分析

OS的單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示:NRI、手術(shù)方式、手術(shù)切除位置、腫瘤大小、CNLC分期、高血壓病史、白蛋白、前白蛋白以及中性粒細(xì)胞百分比與患者OS的預(yù)后相關(guān)(P<0.05),將上述指標(biāo)納入多因素Cox回歸模型,結(jié)果顯示:NRI(HR=2.660,95%CI:1.536～4.607,P<0.001)、腫瘤大小(HR=1.418,95%CI:1.287～1.562,P<0.001)、CNLC分期(HR=2.471,95%CI:1.830～3.338,P<0.001)以及高血壓病史(HR=2.490,95%CI:1.426～4.349,P<0.001)是OS的影響因素(表6)。

表6 HCC患者OS的影響因素分析

3 討論

近年來(lái),HCC的發(fā)病率和死亡率逐年上升,盡管肝切除術(shù)已經(jīng)發(fā)展的十分成熟,但仍具有較高的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),具有圍手術(shù)期并發(fā)癥及術(shù)后復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn),嚴(yán)重威脅著HCC患者的術(shù)后生存。研究表明[17],在惡性腫瘤患者中營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率為30%～80%,而在HCC患者中,由于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入不足及代謝紊亂等情況使得這一比例更高。營(yíng)養(yǎng)不良的HCC患者行手術(shù)治療會(huì)導(dǎo)致肝損傷加重、ALB合成減少、免疫功能和機(jī)體修復(fù)能力下降,增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率,影響生存預(yù)后[18]。術(shù)前積極的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估有助于早期發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良狀況,適時(shí)進(jìn)行合理的營(yíng)養(yǎng)支持可提高手術(shù)安全性,減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生,延長(zhǎng)生存期。因此,有必要開(kāi)發(fā)一種準(zhǔn)確的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具來(lái)預(yù)測(cè)手術(shù)治療效果。

目前越來(lái)越多的研究探討了NRI作為一種新型營(yíng)養(yǎng)評(píng)估工具對(duì)消化系統(tǒng)惡性腫瘤術(shù)后療效的預(yù)測(cè)價(jià)值,并證實(shí)NRI在生存分析和術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測(cè)方面更為精確[19],如Clavier等[20]在一項(xiàng)以143例局限性食管癌患者為中心的回顧性研究中證實(shí):NRI是患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素;Hirahara等[21]在對(duì)297例行手術(shù)治療的老年胃癌患者進(jìn)行回顧性分析時(shí)證實(shí),老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(GNRI)與老年胃癌患者的OS顯著相關(guān)且是OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子;另一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明[22],GNRI是胃腸道惡性腫瘤患者并發(fā)癥和生存預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

本研究以NRI為術(shù)前營(yíng)養(yǎng)評(píng)估指標(biāo)對(duì)HCC患者進(jìn)行臨床回顧性分析,首次評(píng)估了NRI、術(shù)后并發(fā)癥及生存預(yù)后之間關(guān)系。在兩組患者的臨床特征中,高NRI組患者的BMI高于低NRI組患者。本研究中兩組患者出現(xiàn)這種差異可能與NRI的計(jì)算公式中也包含了體重有關(guān),后續(xù)研究通過(guò)多因素分析控制了BMI的影響。術(shù)后并發(fā)癥的影響因素分析結(jié)果顯示:手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)和低NRI是HCC患者發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,CNLCⅡa期的患者相較于CNLCⅠ期的患者,發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高。既往研究表明[23-24],腫瘤大小、手術(shù)切除位置及術(shù)中出血量和輸血量與肝切除術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥密切相關(guān)。結(jié)果的差異性考慮可能與研究樣本量小且患者來(lái)源局限有關(guān);此外,相較于低NRI組,高NRI組患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的機(jī)會(huì)較小。

有研究認(rèn)為[25],腫瘤大小、手術(shù)切除位置和腫瘤分期與HCC患者的術(shù)后生存密切相關(guān)。在本研究中,NRI、年齡、腫瘤大小和CNLC分期是DFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素;NRI、腫瘤大小、CNLC分期及高血壓病史是OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,這與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果基本保持一致。而高血壓病史對(duì)OS的預(yù)測(cè)價(jià)值考慮為高血壓患者在經(jīng)過(guò)外科手術(shù)和麻醉刺激后,因身體創(chuàng)傷易出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng),增加了急性心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),從而降低了術(shù)后OS。然而,本研究作為一項(xiàng)單中心的臨床回顧性研究,仍具有一定的局限性。首先,無(wú)法完全排除混雜偏倚的影響,其次,樣本量小且患者來(lái)源局限,最后,生存數(shù)據(jù)的隨訪部分取自患者及家屬的回憶,可能出現(xiàn)信息偏倚。因此,本研究的結(jié)果還需納入大量不同地區(qū)的人群進(jìn)行多中心的前瞻性研究去進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述,NRI對(duì)HCC患者是一種可靠的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具,可有效預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥情況和生存預(yù)后,為圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)支持治療和手術(shù)安全性評(píng)估提供理論依據(jù)。