針刺治療腦卒中后中樞性疼痛作用機(jī)制研究進(jìn)展

賈捷登,謝西梅

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712000;2.西安市中醫(yī)醫(yī)院,陜西 西安 710021)

腦卒中后中樞性疼痛(CPSP)是一種繼發(fā)于腦卒中后的中樞性神經(jīng)病理性疼痛,是以自發(fā)性疼痛、觸誘發(fā)痛與痛覺過敏等典型癥狀為主的臨床綜合征,常常伴有其他深淺感覺異常、焦慮與抑郁等并發(fā)癥[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示[2-3],我國腦卒中發(fā)病率高達(dá)10/201萬,其中罹患CPSP的患者約占缺血性腦卒中的16%,出血性腦卒中的33%,并且是老年卒中后疼痛的常見亞型,對其進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床治療關(guān)乎到CPSP患者疼痛全周期的康復(fù)管理和日常生活質(zhì)量。目前,臨床治療中以口服抗癲癇藥、抗抑郁藥與阿片類藥物等為常規(guī)治療手段,能在一定程度上有效緩解患者臨床癥狀,但存在頭暈、乏力、嗜睡與藥物成癮等不良反應(yīng)[1]。其次,非藥物療法中的物理療法也作為輔助手段應(yīng)用于臨床,如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱直流電刺激等,但在施術(shù)部位、參數(shù)等方面尚未制定出統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn),使運(yùn)用受到限制[4]。近年來針刺治療CPSP取得可觀療效,在改善患者疼痛和感覺異常方面作用突出且安全性高,但針刺治療CPSP背后的具體作用機(jī)制尚不明確[5-6]。故筆者通過整理近10年相關(guān)文獻(xiàn),總結(jié)現(xiàn)有研究成果,以期為下一步基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐提供參考。

1 針刺對神經(jīng)炎癥反應(yīng)的影響

神經(jīng)炎癥反應(yīng)的激活和擴(kuò)大是CPSP產(chǎn)生的重要機(jī)制之一。當(dāng)腦卒中發(fā)生后,受損腦組織區(qū)域及病灶周圍的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)發(fā)生過度活化和神經(jīng)元的過度興奮,從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用影響神經(jīng)元細(xì)胞的存活和凋亡[7-8]。為了減輕損傷,機(jī)體會(huì)誘導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)進(jìn)行自我修復(fù)。但是當(dāng)過度的免疫炎性表達(dá)激活時(shí),將直接或間接地參與細(xì)胞增殖、分化與凋亡,使中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生可塑性變化,脊髓背角神經(jīng)元興奮性增強(qiáng),不僅受損區(qū)域?qū)Φ陀谡?qiáng)度的閾下刺激出現(xiàn)疼痛反應(yīng),鄰近未損傷區(qū)域?qū)C(jī)械刺激的反應(yīng)也會(huì)有所增強(qiáng),這一過程又被稱為“中樞敏化”。這就是炎癥反應(yīng)在中樞敏化的過程中,對中樞性神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生起到的重要作用。因此,抑制炎癥反應(yīng)可能是針刺治療CPSP的重要靶點(diǎn)。

1.1 針刺對星形膠質(zhì)細(xì)胞的影響

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起支持、保護(hù)與營養(yǎng)的作用是廣為熟知的,但近年來有研究表明,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元細(xì)胞之間的相互作用在慢性疼痛的維持和發(fā)展過程中也發(fā)揮重要影響[9-10]。有研究團(tuán)隊(duì)[11]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),CPSP模型大鼠大腦皮層、海馬體及丘腦組織中星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活,環(huán)氧化酶-2(COX-2)、神經(jīng)激肽受體1(NK-1R)等因子表達(dá)上調(diào),大量細(xì)胞凋亡。COX-2是炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)性酶,NK-1R是重要的疼痛信號(hào)傳遞因子。所以CPSP的發(fā)生與腦組織中星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活密切相關(guān),可能與星形膠質(zhì)細(xì)胞激活炎癥反應(yīng),并通過增強(qiáng)痛覺信號(hào)傳導(dǎo),誘發(fā)細(xì)胞凋亡等有關(guān)。該研究團(tuán)隊(duì)使用電針手段干預(yù)CPSP模型大鼠后發(fā)現(xiàn),大鼠丘腦組織切片中星形膠質(zhì)細(xì)胞激活較治療前被抑制,COX-2、NK-1R因子表達(dá)下調(diào),大鼠疼痛相關(guān)行為較治療前顯著減少,提示電針可能通過抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞激活,減輕中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng),下調(diào)疼痛信號(hào)傳遞因子,從而減少CPSP大鼠疼痛相關(guān)行為。該研究團(tuán)隊(duì)于2020年進(jìn)一步發(fā)表電針干預(yù)炎癥介導(dǎo)的CPSP模型大鼠相關(guān)研究成果[12],發(fā)現(xiàn)CPSP模型大鼠在電針干預(yù)后,其海馬體組織中COX-2、NK-1R表達(dá)顯著下調(diào),自噬相關(guān)蛋白LC3B、p62及LAMP-1表達(dá)同樣下調(diào),促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞代謝的尼氏體數(shù)量較治療前增多。海馬體細(xì)胞自噬表現(xiàn)的減少可以提高大鼠腦缺血再灌注的耐受性,從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。以上結(jié)果提示電針可能通過抑制COX-2因子水平,降低NK-1R因子表達(dá),從而控制大鼠海馬區(qū)神經(jīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活和神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡及自噬,減輕疼痛。故筆者推測抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞激活介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能是針刺治療CPSP的作用機(jī)制之一。

1.2 針刺對SIRT1/NLRP3信號(hào)通路的影響

沉默信息調(diào)控因子1(SIRT1)是SIRT家族成員之一,作為NAD依賴性蛋白去乙?；?可以調(diào)節(jié)炎癥、氧化呼吸及各種物理環(huán)境,進(jìn)而參與機(jī)體炎癥反應(yīng)過程[13]。NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體是以NLRP3、ASC和半胱天冬酶原-1為核心的多蛋白復(fù)合物,當(dāng)它被激活時(shí),可以快速誘導(dǎo)細(xì)胞因子的成熟和分泌,以觸發(fā)身體的炎癥反應(yīng)[14]。研究表明[15],SIRT1可通過SIRT1/NLRP3信號(hào)通路下調(diào)NLRP3炎癥小體的表達(dá),在神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病中發(fā)揮腦保護(hù)作用。陸大浩發(fā)現(xiàn)[16],SIRT1/NLRP3信號(hào)通路在CPSP模型大鼠丘腦腹后外側(cè)核(VPL)區(qū)被激活,丘腦VPL區(qū)SIRT1表達(dá)水平降低、NLRP3炎癥小體表達(dá)水平升高,同時(shí)大鼠行為學(xué)測試異常,表現(xiàn)為熱縮足潛伏期和機(jī)械縮足閾值降低,提示CPSP模型大鼠機(jī)械痛閾降低,肯定了炎癥反應(yīng)的激活和擴(kuò)大參與了CPSP的發(fā)病過程,且SIRT1/NLRP3信號(hào)通路在其中發(fā)揮重要作用。在給予CPSP模型大鼠電針治療后,大鼠丘腦VPL區(qū)SIRT1水平顯著升高,并且NLRP3炎癥小體的表達(dá)受到抑制,行為學(xué)測試改善,表現(xiàn)為熱縮足潛伏期和機(jī)械縮足閾值升高,提示模型大鼠機(jī)械痛閾升高。此外,經(jīng)電針干預(yù)后的模型大鼠在注射SIRT1抑制劑后,其機(jī)械痛閾再次降低,使得電針通過SIRT1/NLRP3信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)參與CPSP治療的猜測再次得到證據(jù)支持。在此基礎(chǔ)上,另一研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)深入追蹤SIRT1/NLRP3信號(hào)通路[17],發(fā)現(xiàn)針刺還可以對SIRT1/NLRP3信號(hào)通路下游炎癥細(xì)胞因子白介素-18(IL-18)進(jìn)行干預(yù),針刺干預(yù)后CPSP模型大鼠病灶周圍腦組織中SIRT1表達(dá)上調(diào),NLRP3炎癥小體及IL-18表達(dá)下調(diào),大鼠的機(jī)械縮足閾值升高,提示經(jīng)針刺治療后CPSP模型大鼠機(jī)械痛閾升高。因此,針刺可能通過調(diào)節(jié)SIRT1/NLRP3/IL-18信號(hào)通路,抑制炎性反應(yīng)的擴(kuò)大,從而提高大鼠機(jī)械疼痛閾值治療CPSP。

1.3 針刺對促炎性細(xì)胞因子的影響

促炎性細(xì)胞因子是一類由免疫系統(tǒng)細(xì)胞生成的內(nèi)源性多肽,可以介導(dǎo)多種免疫炎癥反應(yīng)。研究表明[18],白介素-1β(IL-1β)和CXCL-10在骨性關(guān)節(jié)炎等疼痛類疾病中可以通過介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)參與疼痛的產(chǎn)生。IL-1β不僅可以通過激活辣椒素受體、合成前列腺素途徑,敏化外周傷害感受器誘發(fā)疼痛,還可以與突觸后膜上的受體結(jié)合,直接釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì),破壞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之間的平衡,引發(fā)痛覺產(chǎn)生[19]。CXCL-10為T淋巴細(xì)胞趨化因子,可以增加白細(xì)胞遷移和血腦屏障的通透性,誘導(dǎo)γ干擾素生成,引起腦損傷從而參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生[20]。王翠等[21]通過針刺干預(yù)CPSP患者發(fā)現(xiàn),治療后患者視覺模擬評分法(VAS)評分、匹茲堡睡眠中質(zhì)量(PSQI)評分較治療前降低,正中神經(jīng)感覺耐受閾值明顯升高,感覺閾值明顯降低,提示感覺神經(jīng)纖維功能得到改善。同時(shí)患者血清IL-1β、CXCL-10水平較治療前明顯降低。故筆者推測針刺治療CPSP可能與調(diào)節(jié)患者血清促炎性細(xì)胞因子,減輕中樞免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)。

2 針刺對神經(jīng)遞質(zhì)的影響

神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞與效應(yīng)器細(xì)胞之間傳遞信息的化學(xué)物質(zhì),按生理功能可分為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。疼痛的產(chǎn)生和維持與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的平衡有關(guān),興奮性神經(jīng)遞質(zhì)水平升高可引起初級神經(jīng)元去極化從而增強(qiáng)傷害性感覺神經(jīng)元敏感性,抑制性神經(jīng)遞質(zhì)則具有與前述相反的作用[22]。李雅潔等[23]研究發(fā)現(xiàn),醒腦開竅針刺法干預(yù)后,CPSP患者VAS評分、疼痛分級指數(shù)評分、現(xiàn)時(shí)疼痛強(qiáng)度評分較治療前降低,患者血漿中神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變,興奮性神經(jīng)遞質(zhì)P物質(zhì)(SP)含量較治療前降低,抑制性神經(jīng)遞質(zhì)β內(nèi)啡肽(β-EP)含量較治療前升高。β-EP分泌的增加既可以抑制SP的釋放,還可以與嗎啡受體結(jié)合發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[24]。楊曉鴻[25]同樣指出針刺可能通過調(diào)節(jié)CPSP患者血漿SP含量、β-EP含量減輕患者疼痛程度。此外,譚郎敏等[26]發(fā)現(xiàn),CPSP患者在醒腦開竅針刺法干預(yù)后,外周血清中β-EP水平不僅升高,血管活性腸肽(VIP)水平也同樣升高,5-羥色胺(5-HT)水平變化結(jié)果與前兩者相反,較治療前降低。5-HT是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì),能夠?qū)⑻弁葱畔耐庵軅髦林袠?并通過加強(qiáng)血管收縮和通透性誘發(fā)炎癥反應(yīng),從而增強(qiáng)疼痛感覺[27]。VIP是一種多肽類神經(jīng)遞質(zhì),可以通過擴(kuò)張顱內(nèi)血管、激活副交感神經(jīng)系統(tǒng),抑制中樞性疼痛的發(fā)生[28]?；蛟S針刺是通過調(diào)節(jié)CPSP患者血漿內(nèi)興奮性和抑制性痛覺神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá),調(diào)整神經(jīng)細(xì)胞興奮/抑制平衡,減少傷害性刺激信息傳入中樞誘發(fā)背角神經(jīng)元發(fā)生去極化有關(guān)。

3 針刺對腦部血流微循環(huán)的影響

CPSP的出現(xiàn)與腦卒中發(fā)生后腦部血流微循環(huán)改變密切相關(guān)[29]。丘腦膝狀體動(dòng)脈閉塞將會(huì)誘發(fā)丘腦后外側(cè)部梗死,影響內(nèi)側(cè)丘系及脊髓丘腦束纖維的正常感覺傳導(dǎo)功能,導(dǎo)致抑制通路作用受損,神經(jīng)元異常放電,患者出現(xiàn)對側(cè)偏身感覺障礙、自發(fā)性疼痛和感覺過度等癥狀。盧穎等[30]采用針刺干預(yù)CPSP患者后,發(fā)現(xiàn)患者VAS評分、漢密爾頓抑郁量表評分和漢密爾頓焦慮量表評分均低于治療前,日常生活活動(dòng)量表評分較治療前升高,血液流變學(xué)指標(biāo)中的全血黏度(高切、低切)、血漿黏度、血漿纖維蛋白原與紅細(xì)胞聚集指數(shù)均低于治療前。楊曉鴻[25]發(fā)現(xiàn)針刺干預(yù)后,患者簡化版McGill疼痛問卷(SF-MPQ)評分較治療前降低,全血黏度(高切、低切)、血漿黏度、血漿纖維蛋白原與紅細(xì)胞聚集指數(shù)同樣低于治療前水平。石會(huì)[31]發(fā)現(xiàn)針刺井穴放血后,CPSP患者血清凝血指標(biāo)中凝血酶原時(shí)間改善。路明等[32]發(fā)現(xiàn),CPSP患者在接受醒腦針刺法結(jié)合頭皮針干預(yù)后,SF-MPQ評分降低,經(jīng)顱多普勒(TCD)結(jié)果顯示基底動(dòng)脈、椎動(dòng)脈血管搏動(dòng)指數(shù)、血管阻力指數(shù)較治療前降低,血流速度較治療前明顯升高。薛映城等[33]發(fā)現(xiàn),針刺后CPSP患者大腦中動(dòng)脈血管痙攣情況較治療前明顯好轉(zhuǎn)。因此,針刺可能通過改善患者顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué),提高腦血流灌注影響腦部微循環(huán),以減輕患者疼痛癥狀。

4 針刺對其他途徑的影響

Ma BF等[34]通過電針干預(yù)CPSP模型大鼠后,發(fā)現(xiàn)大鼠丘腦組織中1型腺苷酸環(huán)化酶(ADCY1)的表達(dá)升高,機(jī)械痛閾值下降,提示CPSP模型大鼠疼痛癥狀改善。這可能與針刺調(diào)節(jié)ADCY1表達(dá)影響神經(jīng)元間突觸結(jié)構(gòu)介導(dǎo)的疼痛信息的傳遞有關(guān)。辛花平等[35]通過針刺干預(yù)CPSP患者,治療后患者視覺模擬評分法(VAS)評分、匹茲堡睡眠中質(zhì)量評分和血清間隙連接蛋白43(Cx43)水平較治療前降低,提示患者在接受針刺治療后其疼痛減輕,睡眠及日常生活質(zhì)量提高,臨床癥狀明顯緩解。筆者認(rèn)為患者癥狀的改善可能與針刺調(diào)控血清Cx43過表達(dá),抑制其間隙連接功能對神經(jīng)元損傷的擴(kuò)散作用從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞有關(guān)。由此可見,針刺還可以通過影響神經(jīng)元間突觸結(jié)構(gòu)、抑制間隙連接功能等方式介導(dǎo)CPSP。

5 討論

根據(jù)CPSP的臨床癥狀,當(dāng)歸屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”“偏枯痛”等疾病范疇。歷代醫(yī)家認(rèn)為偏枯痛多因中風(fēng)后偏癱側(cè)肢體失用、筋脈拘攣與氣血運(yùn)行不暢,如內(nèi)經(jīng)《靈樞·熱病》有云:“偏枯,身偏不用而痛?！睂O思邈在《千金要方·論雜風(fēng)狀第一》中提到:“偏枯者,半身不遂,肌肉偏不用而痛。”或有醫(yī)家認(rèn)為偏癱側(cè)肢體出現(xiàn)疼痛可能與中風(fēng)后邪氣客體、氣血凝滯不通有關(guān)。巢元方在《諸病源候論·風(fēng)偏枯侯》中道:“風(fēng)偏枯者,由血?dú)馄?則湊理開,受于風(fēng)濕,風(fēng)濕客于半身……使血?dú)饽凉鏆馊バ皻猹?dú)留,則成偏枯……肌肉偏枯小而痛?！?/p>

不論是中風(fēng)后因肢體失用還是邪氣侵襲、氣血瘀滯導(dǎo)致的肢體經(jīng)絡(luò)運(yùn)行不暢當(dāng)為本病基本病機(jī),治療上應(yīng)以調(diào)神導(dǎo)氣、活血通絡(luò)為法[36-37]。針刺作為傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)瑰寶的一部分,傳承數(shù)千年,具有疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和陰陽與扶正祛邪的功效,應(yīng)用范圍十分廣泛。有Meta分析指出[38],針刺治療CPSP對改善患者疼痛癥狀具有良好的療效,且安全性較高,可以在臨床中推廣應(yīng)用。筆者查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),臨床針具、刺法種類多種多樣,除本研究上述提到的電針、頭針與醒腦開竅針法等,刺絡(luò)放血、穴位注射與眼針等治療CPSP同樣具有一定療效,但還未有其相關(guān)的作用機(jī)制報(bào)道。同時(shí)選穴、行針手法等具體操作方法的不同,不僅會(huì)影響臨床療效,其發(fā)揮的作用機(jī)制也可能不盡相同。有研究表明[11],低頻(2 Hz)電針對減少CPSP腦組織損傷和血腫大小,抑制神經(jīng)元凋亡的效應(yīng)更為突出,而高頻(15 Hz)電針刺激對中樞異常星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的抑制作用更強(qiáng)。因此,對不同針刺方法影響下的實(shí)驗(yàn)研究,均為今后研究中可以關(guān)注的問題。

CPSP的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未完全清晰闡明,中樞敏化、去抑制與脊髓-丘腦束損傷等是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界較為認(rèn)可的發(fā)病機(jī)制學(xué)說,可能與損傷定位、痛覺神經(jīng)遞質(zhì)與炎癥細(xì)胞因子等生理學(xué)因素有關(guān)[39-40]。近年來在神經(jīng)遞質(zhì)方面的研究中,中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)氨基酸遞質(zhì)參與中樞性疼痛發(fā)病的學(xué)說已初具雛形[41]。對酪氨酸、苯丙氨酸與色氨酸等CPSP相關(guān)氨基酸遞質(zhì)進(jìn)行針刺研究,不僅可以豐富針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)的基礎(chǔ)理論,也為針刺治療CPSP作用機(jī)制研究提供新方向。針刺通過改善患者腦部微循環(huán)的作用機(jī)制研究目前僅停留在血清指標(biāo)和血流動(dòng)力學(xué)檢測方面,且臨床試驗(yàn)也以借助TCD觀察椎-基底動(dòng)脈血流速度為主,未能使用更具精準(zhǔn)性的功能性經(jīng)顱多普勒超聲對丘腦膝狀體動(dòng)脈等責(zé)任血管和大腦皮層功能進(jìn)行更深層次的研究。并且隨著顱腦血流動(dòng)力學(xué)與神經(jīng)電生理的發(fā)展,TCD與腦電圖相結(jié)合的檢測手段已應(yīng)用于癲癇、腦卒中等神經(jīng)系統(tǒng)疾病當(dāng)中,希望能夠早日應(yīng)用到CPSP領(lǐng)域,以揭示針刺治療CPSP的血流動(dòng)力學(xué)與神經(jīng)電生理學(xué)之間的效應(yīng)機(jī)制[42-43]。

6 小結(jié)

綜上所述,針刺治療CPSP可能與其能夠介導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)、調(diào)控興奮性、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)平衡和改善腦部血流微循環(huán)等作用機(jī)制有關(guān)。在不同針刺方法、中樞性疼痛相關(guān)氨基酸遞質(zhì)、血流動(dòng)力學(xué)與神經(jīng)電生理學(xué)機(jī)制等方面還有深入挖掘的空間。