電針對(duì)中老年肥胖患者認(rèn)知功能和機(jī)體炎癥狀態(tài)的影響

王登紅,黃烈彌,黃 琪,彭 苗,王艷富

(1.江漢大學(xué)附屬醫(yī)院 武漢市第六醫(yī)院,湖北 武漢 430015;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院,湖北 武漢 430014;3.湖北省中醫(yī)院,湖北 武漢 430061)

肥胖是由于能量代謝失衡,使機(jī)體處于一種慢性低度炎癥的病理狀態(tài)[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),肥胖的這種病理狀態(tài)會(huì)引起中老年的認(rèn)知損害[2]。輕度認(rèn)知障礙(Mild cognitive impairment, MCI)是介于正常認(rèn)知與癡呆之間的一種狀態(tài),表現(xiàn)為記憶力、計(jì)算力或執(zhí)行力的減退,而不影響日常生活能力,且未達(dá)到癡呆性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。研究發(fā)現(xiàn),與正常人比較,肥胖患者的學(xué)習(xí)能力、情景記憶均出現(xiàn)損害[4],中年肥胖會(huì)使認(rèn)知功能弱化加速[5]。漸進(jìn)性的認(rèn)知障礙會(huì)發(fā)展成癡呆,影響人類(lèi)的健康并給家庭、社會(huì)造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。

肥胖是輕度認(rèn)知障礙的重要危險(xiǎn)因素,隨著肥胖發(fā)生率的逐年增高,對(duì)肥胖相關(guān)認(rèn)知障礙的防治成為引人注目的新領(lǐng)域。然而,目前臨床上對(duì)于肥胖患者輕度認(rèn)知障礙的治療面臨諸多瓶頸,藥物療法難以避免潛在的毒副作用,臨床上缺乏安全經(jīng)濟(jì)而高效的治療手段。近年來(lái),中醫(yī)針灸被廣泛地應(yīng)用于肥胖及相關(guān)疾病的治療中。研究證實(shí)針刺能夠降低肥胖個(gè)體的體質(zhì)量,調(diào)節(jié)糖脂代謝,緩解炎癥狀態(tài)[6]。因此,本研究通過(guò)觀察電針對(duì)中老年肥胖患者機(jī)體炎癥狀態(tài)和認(rèn)知功能的影響,以期對(duì)肥胖相關(guān)認(rèn)知障礙的治療和可能存在的機(jī)制提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月1日—2022年6月30日武漢市第六醫(yī)院、武漢市中心醫(yī)院康復(fù)科符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者90例,并隨機(jī)抽取健康體檢中心的健康志愿者30例,將30例健康志愿者作為健康對(duì)照組(A組),肥胖伴有輕度認(rèn)知障礙的患者隨機(jī)分成空白組(B組)、電針組(C組)和假電針組(D組),每組30例。采用SPSS軟件生成隨機(jī)數(shù)字表,對(duì)應(yīng)的隨機(jī)分配方案封入不透光的信封內(nèi),納入的患者隨機(jī)抽取信封并給予相應(yīng)的干預(yù)措施。本研究將病例收集人員、操作者及數(shù)據(jù)分析人員彼此分離以減少偏倚。4組患者的性別、平均年齡經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。B組、C組和D組的平均體質(zhì)量、BMI和MoCA與A組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而這3組之間的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明B、C和D3組間具有可比性,見(jiàn)表1。本研究經(jīng)武漢市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):2020-193)。

表1 4組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2000年WHO發(fā)布的亞太區(qū)《肥胖的重新定義和處理》[7],將身體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index, BMI)≥23的亞洲成年人診斷為超重,其中BMI在23～24.9為準(zhǔn)肥胖,BMI25～29.9為I度肥胖,BMI≥30為Ⅱ度肥胖。選擇符合其中I度以上肥胖標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 認(rèn)知損害診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2018年中國(guó)防治認(rèn)知功能障礙專(zhuān)家組提出的輕度認(rèn)知障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3,8]并修訂如下:①患者或知情者報(bào)告,或有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)存在認(rèn)知的損害;②存在1個(gè)或多個(gè)認(rèn)知功能域損害的客觀證據(jù),蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA)≤26分;③復(fù)雜的工具性日常能力可以有輕微損害,但保持獨(dú)立的日常生活能力;④不符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙和卒中-阿爾茨海默病(AD)及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)的AD標(biāo)準(zhǔn)或DSM-Ⅳ癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡50～70歲;②符合I度以上肥胖標(biāo)準(zhǔn),BMI≥25;且符合以上輕度認(rèn)知障礙標(biāo)準(zhǔn);③自愿參加本試驗(yàn),受試者或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū);④有初中以上文化水平,對(duì)臨床針灸有正確認(rèn)識(shí),具有良好的依從性。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①正在采用其他方法控制體重和認(rèn)知者:如手術(shù)、藥物等;②有先天性智能障礙或者有癡呆家族史;③有腦血管疾病病史或者其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的繼發(fā)性認(rèn)知損害;④合并有嚴(yán)重的肝腎功能障礙、心肺系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、精神病及糖尿病與甲狀腺疾病的患者;⑤存在溝通交流障礙而影響結(jié)果評(píng)價(jià)者;⑥有酗酒吸毒史,長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗精神病類(lèi)藥物與鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物等影響認(rèn)知功能藥物者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)

①受試者在治療期間發(fā)生了嚴(yán)重的不良事件,或者出現(xiàn)病情變化,不宜繼續(xù)參加研究者;②受試者依從性差,不能按規(guī)定接受治療和回訪(fǎng),或不能提供真實(shí)數(shù)據(jù)者;③在接受治療期間使用了其他影響體重和認(rèn)知功能藥物者;④因受試者個(gè)人原因未完成治療而退出實(shí)驗(yàn)或失訪(fǎng)者。

1.6 樣本量估算

根據(jù)文獻(xiàn)研究結(jié)果[9],采用PASS11.0多組比較計(jì)算樣本量,在檢驗(yàn)效能(β)為80%、檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05的情況下,按照脫落比例20%,計(jì)算出總樣本量為120例,其中健康對(duì)照者30例。

1.7 治療方法

1.7.1 A組和B組 治療期間不給予其他任何干預(yù),每周電話(huà)跟蹤、保持聯(lián)系。

1.7.2 C組 電針治療。C組患者仰臥于治療床上,取穴:足三里、關(guān)元、豐隆和中脘,常規(guī)消毒后將0.30 mm×50 mm的一次性無(wú)菌針灸針垂直皮膚刺入穴位,足三里、豐隆和中脘直刺40 mm,關(guān)元排尿后直刺40 mm,得氣后施平補(bǔ)平瀉手法保持針感,連接 6805-AII電針治療儀;同側(cè)足三里、豐隆縱向接一對(duì)電極;關(guān)元、中脘縱向接一對(duì)電極;采用疏密波脈沖刺激,頻率2/15 Hz,以患者能耐受為刺激強(qiáng)度;每次20 min,隔日治療1次,共治療8周。

1.7.3 D組 采用假電針治療。D組患者取C組相同的穴位,常規(guī)消毒后采用0.25 mm×15 mm的一次性無(wú)菌針灸針垂直皮膚,刺入約5 mm,將電極末端斷開(kāi)后采用黑色膠布捆綁,連接假電極,其余同上述電針?lè)椒ā?/p>

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 基礎(chǔ)指標(biāo) 于干預(yù)前后測(cè)量患者體質(zhì)量,計(jì)算BMI值,并進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)、聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)(Ray auditory verbal learning test,RAVLT)和改良連線(xiàn)測(cè)驗(yàn)A/B(Trail making test A/B,TMT-A,TMT-B)以檢驗(yàn)患者的體質(zhì)量及認(rèn)知功能變化。

BMI通過(guò)體質(zhì)量(kg)除以身高(m)的平方計(jì)算得出[7]。MoCA量表是常用的認(rèn)知功能評(píng)定量表,包括了注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力等8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的項(xiàng)目?？偡?0分,≥26分為正常,18～26分被認(rèn)為存在輕度認(rèn)知功能障礙,10～17分為中度,<10分為重度[10-11]。RAVLT是一種評(píng)估情景記憶的測(cè)試,包括即時(shí)回憶和延遲回憶。通過(guò)讓患者聽(tīng)到包含15個(gè)名詞的列表(列表A),并被要求盡可能多地回憶列表中的單詞。在重復(fù)5次自由回憶后,以同樣的方式呈現(xiàn)第2個(gè)“干擾”列表(列表B),要求受試者盡可能多地回憶列表B中的單詞。干擾試驗(yàn)結(jié)束后,受試者會(huì)被立即要求回憶列表A中的單詞。延遲20 min后,再次回憶列表 A 中的單詞。即時(shí)回憶總分為75分,延遲回憶總分為15分,得分越高表明記憶越好[12-13]。TMT是常見(jiàn)的執(zhí)行功能測(cè)驗(yàn),包括A、B兩部分。A部分要求受試者按序連接紙上的25個(gè)數(shù)字,B部分要求按序交替連接25個(gè)數(shù)字和字母,所用時(shí)間越長(zhǎng)提示能力減退越明顯[14]。

1.8.2 血清指標(biāo) 干預(yù)前后,空腹?fàn)顟B(tài)下采取靜脈血,離心后分離出上清液,采用ELISA法檢測(cè)白介素6(Interleukin-6,IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)的水平變化。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

本研究最終有95例完成整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程,脫失20例,剔除5例(A組2例脫失;B組8例脫失,2例剔除;C組4例脫失,2例剔除;D組6例脫失,1例剔除)。未能收集到全部治療過(guò)程資料的病例,將最近1次的結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)到試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺失處。

2.1 肥胖患者BMI指數(shù)、MoCA評(píng)分、RAVLT評(píng)分和TMT評(píng)分比較

治療前,B組、C組和D組患者的BMI指數(shù)、MoCA評(píng)分、RAVLT評(píng)分和TMT評(píng)分的組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。治療后,C組的BMI指數(shù)、MoCA評(píng)分、RAVLT評(píng)分、TMT-A以及TMT-B評(píng)分與組內(nèi)治療前比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B組、D組與組內(nèi)治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與B組比較,C組治療后的BMI指數(shù)、MoCA評(píng)分、RAVLT評(píng)分和TMT-A評(píng)分,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),TMT-B評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),D組與B組比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組患者治療前、后BMI、MoCA、RAVLT及TMT評(píng)分比較

2.2 各組IL-6、CRP水平比較

治療前,分別與A組比較,B組、C組和D組的IL-6與CRP水平顯著升高(P<0.05),無(wú)可比性,這提示肥胖患者體內(nèi)處于炎癥狀態(tài)。而B(niǎo)組、C組和D組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。治療后,與組內(nèi)治療前比較, C組的IL-6水平明顯降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而CRP雖有下降,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。B組和D組與組內(nèi)治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與B組比較,C組治療后的IL-6水平顯著下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而CRP的下降差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D組與B組比較,IL-6、CRP水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這提示電針干預(yù)能夠降低肥胖患者機(jī)體的IL-6水平,而對(duì)CRP的降低作用不顯著。見(jiàn)表3。

表3 3組患者治療前后IL-6、CRP比較

3 討論

肥胖時(shí)機(jī)體處于一種慢性的低度炎癥狀態(tài)。本研究共分析了28例健康對(duì)照者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(A組)與66例肥胖受試者(B組、C組和D組)的炎癥因子水平,基線(xiàn)資料結(jié)果顯示肥胖者的炎癥因子IL-6和CRP水平均顯著高于健康對(duì)照者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),這證實(shí)了肥胖機(jī)體的炎癥狀態(tài)。同時(shí),基線(xiàn)資料結(jié)果顯示肥胖者的MoCA評(píng)分與健康對(duì)照者比較有顯著下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示肥胖者存在認(rèn)知功能減退。MoCA評(píng)分是專(zhuān)門(mén)為篩查MCI而設(shè)計(jì)的,包括了注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視空間結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力,在識(shí)別正常老年人與MCI患者時(shí)有較高的敏感度(80%～100%)和特異度(50%～76%)[3]。這些結(jié)果說(shuō)明肥胖者機(jī)體處于一種炎癥狀態(tài)并伴有一定程度的認(rèn)知功能障礙,這與目前國(guó)內(nèi)外研究的結(jié)果一致[2]。

課題組前期研究成果提示低頻電針能夠有效改善肥胖大鼠機(jī)體的炎癥狀態(tài)[15],且電針在臨床上被廣泛應(yīng)用于肥胖病的治療[16]。因此,本研究采用電針干預(yù)肥胖者,觀察到肥胖者機(jī)體的炎癥因子IL-6水平有顯著下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但CRP水平有所下降,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。這可能與IL-6比CRP在感染早期、微弱的炎癥刺激中的反應(yīng)更靈敏有關(guān)[17]。IL-6是固有免疫系統(tǒng)對(duì)損傷和感染最初反應(yīng)所表達(dá)的重要細(xì)胞因子,炎癥反應(yīng)中IL-6的改變?cè)缬谄渌?xì)胞因子,包括CRP,且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)[17]。

電針也被用于認(rèn)知損害的治療中。這是由于電針具有疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)節(jié)臟腑功能和充盈腦髓等功效[18],在臨床上有著良好的應(yīng)用前景。研究顯示,電針治療癡呆患者并改善認(rèn)知功能的有效率達(dá)80%[19]。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),電針能夠通過(guò)影響突觸可塑性、降低腦部炎性反應(yīng)從而改善小鼠的認(rèn)知障礙[20-21]。此外,電針聯(lián)合藥物(鹽酸多奈哌齊片)的治療方式比單獨(dú)使用藥物治療AD顯示出更好的療效[20]。由此可見(jiàn),電針在認(rèn)知相關(guān)疾病的臨床治療中具有重要意義,它能提高認(rèn)知損害的治愈率,其較低的副作用和風(fēng)險(xiǎn)更值得臨床推廣。

在本研究中發(fā)現(xiàn),電針干預(yù)的肥胖受試者總體認(rèn)知功能MoCA評(píng)分有了顯著提高(P<0.05),而假電針組并未出現(xiàn)相同效果,由此推測(cè),電針對(duì)肥胖者的認(rèn)知功能有改善作用。為進(jìn)一步驗(yàn)證電針對(duì)肥胖者認(rèn)知的具體改善作用,課題組對(duì)肥胖受試者進(jìn)行了記憶功能(聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn),RAVLT)和執(zhí)行功能(改良連線(xiàn)測(cè)驗(yàn)A/B,TMT-A、TMT-B)的評(píng)估。RAVLT能夠反映了各種言語(yǔ)記憶過(guò)程:學(xué)習(xí)、干擾、隨時(shí)間保持和提取效率等,對(duì)記憶進(jìn)行綜合評(píng)估具有良好的信度和效度[22]。TMT檢測(cè)要求一筆將所有數(shù)字按順序連接起來(lái),是用作視覺(jué)掃描、圖形運(yùn)動(dòng)速度和執(zhí)行功能的指標(biāo),具有較高的敏感性和特異性,能準(zhǔn)確評(píng)估其在認(rèn)知障礙篩查中的有效性[23]。結(jié)果顯示,接受電針干預(yù),而非假電針干預(yù)的肥胖者,即刻記憶與延時(shí)記憶均有顯著提高(P<0.05)。TMT-A測(cè)試中,電針組與空白組比較有顯著性差異,而在TMT-B測(cè)試中,電針組與空白組和假電針組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),可電針組在接受電針干預(yù)后,其受試者的TMT-A和TMT-B結(jié)果與干預(yù)前比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),這說(shuō)明電針一定程度上對(duì)肥胖伴有輕度認(rèn)知障礙患者的記憶和執(zhí)行功能有改善作用。由此可見(jiàn),電針干預(yù)能提高肥胖伴有輕度認(rèn)知障礙患者的記憶功能,對(duì)執(zhí)行功能有部分輔助作用。然而電針對(duì)認(rèn)知功能中各個(gè)不同功能的影響差異及具體機(jī)制需進(jìn)一步深入研究。

有研究發(fā)現(xiàn),肥胖患者體內(nèi)的脂肪細(xì)胞增多、增大到一定程度時(shí),脂肪細(xì)胞會(huì)發(fā)生凋亡,進(jìn)而產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子,如TNF-α、IL-6等[24]。外周循環(huán)的炎癥因子可以透過(guò)血腦屏障到達(dá)腦部,引起下丘腦、海馬等多處神經(jīng)炎癥,繼而造成認(rèn)知損害[25]?？梢?jiàn),肥胖機(jī)體的炎癥狀態(tài)是影響認(rèn)知功能變化的重要因素之一。綜合本研究的結(jié)果,筆者認(rèn)為電針可能是在降低肥胖機(jī)體外周炎癥狀態(tài)的同時(shí),調(diào)節(jié)了中樞神經(jīng)炎癥,改善了中樞內(nèi)環(huán)境代謝的穩(wěn)態(tài),促進(jìn)了神經(jīng)功能的恢復(fù)。積極推廣電針對(duì)肥胖及相關(guān)認(rèn)知損害的治療,將是對(duì)認(rèn)知障礙的積極防治進(jìn)而減少癡呆的有效手段,具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益和安全性。然而電針改善肥胖者機(jī)體的炎癥狀態(tài)進(jìn)而調(diào)節(jié)認(rèn)知功能的具體作用機(jī)制尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究納入樣本量小,其結(jié)果可能存在一定偏差,擴(kuò)大樣本量后可能引起結(jié)果的改變。后續(xù)將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,并以炎癥改善機(jī)制為切入點(diǎn),進(jìn)一步對(duì)電針改善肥胖相關(guān)認(rèn)知障礙進(jìn)行深入研究,為推廣電針的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。