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    降糖藥對(duì)糖尿病患者骨代謝的影響

    2023-03-04 14:31:01
    黑龍江醫(yī)藥 2023年22期
    關(guān)鍵詞:成骨細(xì)胞骨質(zhì)胰島素

    高 浩

    六安市中醫(yī)院內(nèi)分泌科,安徽 六安 237000

    糖尿病是內(nèi)分泌系統(tǒng)的代表性疾病,對(duì)全身各個(gè)系統(tǒng)器官都有或多或少的影響。近年來(lái)患有2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2,T2DM)的患者數(shù)量一直在增加,隨著人們對(duì)糖尿病認(rèn)識(shí)的加深,對(duì)其相關(guān)并發(fā)癥的研究也更趨深入。研究[1]表明,T2DM 患者的脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)很高。同時(shí),隨著人口老齡化,骨質(zhì)疏松是緊隨于心血管疾病和糖尿病之后的世界第三大慢性疾病。骨質(zhì)疏松常與更普遍存在于老年人中的T2DM 并存,而骨折是臨床上常見的并發(fā)癥之一,直接成為影響現(xiàn)在老年人生活質(zhì)量的一個(gè)重要因素。因此,兩種疾病的相互關(guān)系越來(lái)越得到眾多學(xué)者的關(guān)注。目前降糖藥物仍是控制糖尿病患者血糖的一線藥物,考慮到糖尿病本身對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)有影響,對(duì)降糖藥物的選擇更應(yīng)該考慮其對(duì)骨代謝的影響,即使不能對(duì)骨代謝起到保護(hù)作用,也至少不能有消極影響。本文將對(duì)臨床常用降糖藥物,包括腸促胰素類似物、磺脲類藥物(sulfonylureas,SUs)、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (sodium-glucose cotransporter 2,SGLT-2)抑制劑、雙胍類(biguanides)、噻唑烷二酮類藥物(thiazolidinediones,TZDs)以及胰島素對(duì)骨代謝的影響綜述如下。

    1 SUs對(duì)骨代謝的影響

    SUs 主要通過(guò)作用于β 細(xì)胞膜上ATP 敏感的鉀離子通道,進(jìn)而刺激胰島素分泌,發(fā)揮其降糖作用,是最早的口服降糖藥物。一項(xiàng)多變量條件的研究表明磺脲類藥物可能會(huì)增加T2DM 老年患者髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險(xiǎn)[2],SUs 主要的副作用是低血糖,但并未證實(shí)骨折風(fēng)險(xiǎn)與低血糖、跌倒之間的相互關(guān)系。而在另一項(xiàng)養(yǎng)老院居民中開展的回顧性研究證實(shí),SUs 使用引起的跌倒及骨折率并不高于雙胍類藥物[3]。此外,有研究[4]顯示,格列美脲對(duì)圍絕經(jīng)期的女性糖尿病患者雖有良好的糖脂代謝的調(diào)節(jié)作用,但無(wú)明顯骨代謝影響。

    2 雙胍類對(duì)骨代謝的影響

    二甲雙胍(metformin,MET)是目前控制糖尿病患者血糖中應(yīng)用最廣泛的一線降糖藥物,其通過(guò)激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)信號(hào)系統(tǒng)增加外周組織對(duì)胰島素代謝調(diào)節(jié)的敏感性這一藥理機(jī)制,降低血糖。MET 能通過(guò)抑制骨吸收和刺激骨小梁中的骨形成來(lái)預(yù)防類固醇性糖尿病誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松[5]。有關(guān)研究[6]表明,MET 通過(guò)抑制GSK3β活性促進(jìn)了間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)的成骨細(xì)胞分化,GSK3β 是一種調(diào)節(jié)開關(guān),在許多重要生物過(guò)程,包括細(xì)胞存活和成骨分化涉及的各種信號(hào)通路中起著至關(guān)重要的作用,而AMPK 在MET 抑制GSK3β中起著重要作用。一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),MET可以促進(jìn)大鼠脂肪組織(rat adipose tissue,rASCs)向骨形成細(xì)胞的分化,而在未分化的rASC 中,關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子AMPK被MET 顯著激活。此外,其還可以加速骨愈合[7]。另外,MET可以減輕生酮飲食引起的骨丟失[8]。近年來(lái)的研究雖越來(lái)越傾向于MET對(duì)骨代謝有積極作用,但其機(jī)制依然尚不明確。

    3 TZDs對(duì)骨代謝的影響

    TZDs 也是通過(guò)增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性來(lái)降低血糖。與MET不同,其作用于過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisomeproliferator-activated-receptor - gamma,PPARγ)。在骨髓中,TZDs 激活PPAR-γ 致使多能干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞增生、分化,從而成骨細(xì)胞分化受到抑制,致使骨量減少或骨質(zhì)疏松。袁寧等[9]對(duì)臨床64 例T2DM 患者的骨密度研究發(fā)現(xiàn),T2DM 患者使用羅格列酮治療后可能會(huì)促進(jìn)骨量丟失,進(jìn)一步加速骨質(zhì)疏松的進(jìn)展。此外,有研究[10]提示骨丟失及骨骼脆性增加由長(zhǎng)期使用TZDs 所致,特別在女性患者中,直接影響骨的生成。吡格列酮是另一種常用TZDs 藥物,有關(guān)研究表明,在使用吡格列酮一年時(shí)間內(nèi),骨髓脂肪含量隨其增加而增加,受試者的骨髓脂肪含量與總髖骨密度(bone mineral density,BMD)呈顯著的負(fù)相關(guān),說(shuō)明吡格列酮影響骨代謝并可以使T2DM 患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。邸倩等[12]對(duì)不同劑量的吡格列酮治療鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠股骨和腰椎生物力學(xué)性能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,結(jié)果顯示,高劑量的吡格列酮可能引起骨量降低,導(dǎo)致骨力學(xué)性能下降,而骨力學(xué)下降還可能與骨的空間微結(jié)構(gòu)破壞包括骨小梁變細(xì)、斷裂和骨構(gòu)成成分的變化有關(guān),從而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。

    4 腸促胰素類似物對(duì)骨代謝的影響

    胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)受體激動(dòng)劑和二肽基轉(zhuǎn)移酶Ⅳ(dipeptide peptidase Ⅳ,DDP-Ⅳ)抑制劑是腸促胰素類似物的代表性藥物。腸道L細(xì)胞分泌的GLP-1 主要生物作用不僅包括刺激β 細(xì)胞葡萄糖介導(dǎo)的胰島素合成和分泌,而且對(duì)胰高血糖素的分泌也具有抑制作用。兩者降糖的機(jī)制分別為激動(dòng)GLP-1受體和抑制DPP-Ⅳ活性。DPP-Ⅳ活性的減弱使得GLP-1 失活程度降低,進(jìn)而延長(zhǎng)GLP-1作用時(shí)間。

    同時(shí),GLP-1 受體激動(dòng)劑可以有效提高骨密度并改善骨質(zhì)量,主要是通過(guò)促進(jìn)骨形成并減少骨吸收而作用于骨組織,據(jù)報(bào)道,GLP-1 可以通過(guò)膜受體直接作用于培養(yǎng)的成骨細(xì)胞,促進(jìn)成骨分化為骨髓基質(zhì)細(xì)胞[13]。而現(xiàn)在臨床使用的不同的GLP-1受體激動(dòng)劑治療相關(guān)的骨折風(fēng)險(xiǎn)存在差異,有研究[14]顯示,艾塞那肽可通過(guò)IGF-1r/PI3K/AKT 途徑改善衰老成骨細(xì)胞的增殖,對(duì)老年骨質(zhì)疏松癥的治療有積極的意義。此外,另一項(xiàng)研究[15]表明,艾塞那肽能夠通過(guò)p38MAPK 通路,減少Caspase-3 蛋白并促進(jìn)Cyclin D1蛋白的生成,促進(jìn)棕櫚酸鈉抑制的成骨細(xì)胞活力的修復(fù),抑制成骨細(xì)胞的凋亡。焦悅等[16]通過(guò)對(duì)貝那魯肽治療糖尿病骨轉(zhuǎn)換的觀察研究發(fā)現(xiàn),與胰島素治療相比,貝那魯肽治療能夠更好地調(diào)節(jié)糖尿病患者骨轉(zhuǎn)換,改善血清骨代謝指標(biāo),骨質(zhì)疏松發(fā)生率小,為骨質(zhì)疏松的治療增添了新思路。而利拉魯肽可通過(guò)GLP-1 受體激活cAMP / PKA /β-連環(huán)蛋白和PI3K / Akt /GSK3β 途徑,血清剝奪誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞MC3T3-E1 細(xì)胞的凋亡被抑制[17]。馬敬弟等[18]臨床研究發(fā)現(xiàn),利拉魯肽不僅可有效控制血糖、降低體重,改善胰島功能,且能有效促進(jìn)骨代謝指標(biāo)的升高。

    有關(guān)DPP-4抑制劑對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)影響的數(shù)據(jù)也是相互矛盾的。與SUs 或胰島素相比,DPP-4 抑制劑與脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān),然而,與TZDs 類藥物相比,其風(fēng)險(xiǎn)是降低的[19]。有研究[20]表明,西格列汀能促進(jìn)T2DM 患者的胰島功能修復(fù),加速骨細(xì)胞的形成,增強(qiáng)骨能力,使血清Cathe K 與β-CTx 含量水平下降,使TPINP 水平升高。曾女齊等[21]通過(guò)對(duì)利格列汀治療初發(fā)T2DM 患者的骨代謝研究證實(shí),利格列汀對(duì)骨重建過(guò)程有直接影響,可以通過(guò)誘導(dǎo)骨形成蛋白2 表達(dá)促進(jìn)骨形成,改善骨代謝,增加骨密度。對(duì)于腸促胰素類似物對(duì)骨代謝的影響,無(wú)論是機(jī)制還是臨床作用,都尚需進(jìn)一步的研究來(lái)闡明。

    5 SGLT-2對(duì)骨代謝的影響

    SGLT-2 抑制劑通過(guò)抑制近端腎小管重吸收葡萄糖,尿中葡萄糖的排泄增加來(lái)降低血漿葡萄糖濃度??ǜ窳袃裟苡行Э刂蒲牵荒芗m正部分高血糖時(shí)引起的骨缺損[22]。而有臨床研究[23]顯示,卡格列凈可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。此外,有基礎(chǔ)研究[24]表明,達(dá)格列凈能有效改善骨形成部位的骨質(zhì)屬性和調(diào)節(jié)基質(zhì)生物力學(xué)的趨勢(shì),但未能在全骨水平上有效地提高骨強(qiáng)度。而有臨床研究[25]顯示,達(dá)格列凈對(duì)于體型超重的糖尿病與胰島素治療相比在控制血糖的基礎(chǔ)上不僅能減輕體重,且具有不影響患者肌肉含量和骨礦含量的優(yōu)勢(shì)。但目前無(wú)論臨床研究或是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)于SGLT-2 藥物研究局限性較多,仍需進(jìn)一步加強(qiáng)試驗(yàn)研究。

    6 胰島素對(duì)骨代謝的影響

    在1 型糖尿病患者中,胰島素是目前治療糖尿病控制血糖最有效、最重要的手段。同時(shí),以胰島素分泌不足為主的T2DM 晚期病人也是以胰島素治療的指征。成骨細(xì)胞膜上存在胰島素受體(insulin receptor substrate,IR),體內(nèi)胰島素減少會(huì)抑制成骨細(xì)胞骨基質(zhì)合成及攝取葡萄糖,導(dǎo)致骨密度減低,增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。有臨床研究[26]表明,使用胰島素治療的絕經(jīng)后T2DM 患者腰椎骨密度是未使用胰島素患者的2.4倍。趙進(jìn)峰等[27]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)胰島素治療后糖尿病兔模型的骨改建基本恢復(fù)正常,進(jìn)一步促進(jìn)骨性結(jié)合,提高骨接觸率、增加骨密度。皮艷等[28]通過(guò)對(duì)骨折組和無(wú)骨折組的T2DM 患者進(jìn)行治療前后的隨訪研究發(fā)現(xiàn),穩(wěn)態(tài)模型—胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance ,HOMA-IR)值越高,血糖水平和骨折發(fā)生率也越高。研究證實(shí)胰島素抵抗能夠抑制T2DM 患者骨形成,由此骨強(qiáng)度的降低使得骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著提高。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor 23,F(xiàn)GF-23)可作為T2DM 合并骨質(zhì)疏松的早期監(jiān)測(cè)指標(biāo),胰島素抵抗時(shí)FGF-23水平下降,鈣磷代謝紊亂影響骨代謝,加快骨質(zhì)疏松的進(jìn)展。

    實(shí)驗(yàn)室研究報(bào)道了胰島素治療對(duì)骨骼的合成代謝作用,但許多臨床研究表明,長(zhǎng)期使用胰島素與T2DM 患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。到目前為止,還沒(méi)有進(jìn)行任何隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)估胰島素治療對(duì)糖尿病患者骨骼健康的影響,這就很難得出這種風(fēng)險(xiǎn)是否與疾病嚴(yán)重程度或持續(xù)時(shí)間、低血糖風(fēng)險(xiǎn)或由于低血糖導(dǎo)致跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),因此,尚需要精心設(shè)計(jì)的長(zhǎng)期隨訪隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)探討胰島素對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響。

    7 小結(jié)

    T2DM 患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加,但對(duì)于骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)缺乏有效的指標(biāo),現(xiàn)在暫無(wú)與T2DM 患者骨質(zhì)疏松癥的診斷與治療相關(guān)的循證建議。對(duì)于抗糖尿病藥物如磺脲類、MET、GLP-1 受體激動(dòng)劑對(duì)骨代謝都是有積極作用的,胰島素本身有促進(jìn)骨合成代謝的作用,但目前尚缺乏有效的臨床對(duì)照研究排除其他因素的影響,探討胰島素的使用對(duì)T2DM 患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響。而TZDs 類藥物能降低骨密度,抑制成骨細(xì)胞生成,增加骨折風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)謹(jǐn)慎使用。DPP-Ⅳ抑制劑及SGLT-2 抑制劑對(duì)骨代謝的影響尚無(wú)明確定論,尚在研究之中。我們需在今后的臨床工作中注意觀察、記錄患者使用降糖藥物與骨質(zhì)疏松、骨折是否有相關(guān)性,為臨床研究提供一定的理論依據(jù)。

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