GM-CSF聯(lián)合大分割調(diào)強(qiáng)放療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性研究

江 紅，王號號，毛紅森

（徐州市賈汪區(qū)人民醫(yī)院腫瘤放化療科，江蘇 徐州 221011）

非小細(xì)胞肺癌（non-small celllung cancer，NSCLC）是臨床較為常見的肺癌類型之一，在所有肺癌中占比超過80%[1]。NSCLC 患者的早期臨床癥狀較為隱匿，大多數(shù)患者確診時病情已處于中晚期，出現(xiàn)腫瘤多處轉(zhuǎn)移，從而延誤了最佳治療時機(jī)[2]。目前臨床上治療NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)方案為鉑類聯(lián)合吉西他濱化療，但易導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨髓抑制、免疫功能異常等一系列不良反應(yīng)，以至于化療中斷，影響患者的臨床療效，嚴(yán)重時甚至可危及患者的生命安全[3-4]。近年來隨著臨床放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，大分割調(diào)強(qiáng)放療（intensitymodulated radiotherapy，IMRT）在惡性腫瘤的治療中逐漸得到應(yīng)用。與常規(guī)放療相比，IMRT 具有治療時間短、單次生物劑量較高等優(yōu)勢，同時能有效抑制腫瘤的再次增殖，并可提高傳統(tǒng)化療方案的敏感性，對提升腫瘤局部控制率及患者生存率的臨床效果較好[5-6]。目前IMRT 已在臨床多種惡性腫瘤的治療中得到應(yīng)用，但其對晚期NSCLC 的治療效果尚未明確，有待于進(jìn)一步探究[7]。既往的研究表明，粒細(xì)胞- 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony factor，GM-CSF）在三種不同的腫瘤模型中均表現(xiàn)出持續(xù)、特異的抗腫瘤免疫活性[8]，但目前其在NSCLC 中的應(yīng)用仍有限，有效性和安全性仍有一定爭議。鑒于此，本研究探討了GM-CSF 聯(lián)合IMRT 治療晚期NSCLC 的療效及安全性，以期為臨床上治療晚期NSCLC 提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2022 年1 月我院收治的晚期NSCLC 患者84 例參與研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足NSCLC 的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，且經(jīng)病理學(xué)檢查得到確診；（2）年齡在24 ～70 歲之間；（3）預(yù)計(jì)生存時間超過3 個月；（4）對本研究方案充分了解后自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有其他惡性腫瘤；（2）入組前接受過其他方案治療；（3）合并精神疾病，或治療依從性較差；（4）存在放療禁忌證。以隨機(jī)數(shù)表法將其分成對照組與聯(lián)合組，各42 例。對照組中男25 例，女17 例；年齡24 ～70 歲，平均年齡（53.74±4.28）歲；卡氏功能（Karnofsky performance status，KPS）評分70 ～80 分，平均KPS 評分（76.39±2.17）分；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）26 例，腺癌16 例；病灶位置：左肺21 例，右肺21 例；臨床分期：Ⅲa 期23 例，Ⅲb 期19 例。聯(lián)合組中男23 例，女19 例；年齡25 ～70 歲，平均年齡（53.89±4.34）歲；KPS 評分70 ～82 分，平均KPS 評分（76.41±2.33）分；病理類型：鱗癌27 例，腺癌15 例；病灶位置：左肺20例，右肺22 例；臨床分期：Ⅲa 期25 例，Ⅲb 期17例。兩組上述一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），數(shù)據(jù)分布較均衡。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對照組 給予本組IMRT，具體方法如下：指導(dǎo)患者取仰臥位，囑其在治療過程中保持均勻呼吸。使用專用定位膜將患者的體位固定，給予CT 掃描后，由放療醫(yī)師勾畫病灶并進(jìn)行定位。通過實(shí)施圖像數(shù)字化分析后確定放療靶區(qū)，主要包括腫瘤靶區(qū)、臨床靶區(qū)以及計(jì)劃靶區(qū)。放療劑量設(shè)為3.3 ～3.5 Gy/ 次，總劑量控制在60 Gy 左右，1 次/d，5 次/ 周，持續(xù)治療3 個月。

1.2.2 聯(lián)合組 本組在對照組的基礎(chǔ)上予以GM-CSF進(jìn)行聯(lián)合治療，具體方法如下：在IMRT（方法同對照組）結(jié)束后24 h 皮下注射或靜脈滴注GM-CSF，用藥劑量為100 μg/d，持續(xù)治療3 個月。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

（1）比較兩組的臨床療效。按照以下標(biāo)準(zhǔn)[10]判定療效：完全緩解（complete remission，CR）：經(jīng)治療病灶完全消失，且持續(xù)時間在一個月以上；部分緩解（partial remission，PR）：經(jīng)治療病灶減小≥50%，且持續(xù)時間在一個月以上；穩(wěn)定（stable disease，SD）：經(jīng)治療病灶減小＜50% 或增大＜20%，且持續(xù)時間在一個月以上；進(jìn)展（progressive disease，PD）：經(jīng)治療病灶增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶。臨床總有效率=CR 率+PR 率。（2）比較兩組治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物水平。分別于治療前后采集患者的空腹靜脈血5 mL，于室溫下靜止15 min 后對血液樣品進(jìn)行離心處理（轉(zhuǎn)速設(shè)為3500 r/min），分離出血清。采用酶聯(lián)免疫法檢測血清中糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、細(xì) 胞 角 蛋白19 片 段（cytokeratin-19-fragment CYFRA21-1，CY211）、 癌 胚 抗 原（carrcino-embryonic antigen，CEA）、 糖 鏈 抗 原199（carbohydrate antigen 199，CA199） 及 鱗 狀 上 皮 細(xì) 胞 癌 抗 原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）的水平。（3）比較兩組治療前后的白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)。分別于治療前及治療1 個月、2 個月、3 個月后采集患者的靜脈血進(jìn)行血常規(guī)檢查，觀察WBC 計(jì)數(shù)的變化情況。（4）統(tǒng)計(jì)治療期間兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括貧血、肝損傷、胃腸道反應(yīng)、放射性皮炎、肺炎等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究數(shù)據(jù)收集和整理后經(jīng)軟件SPSS 22.0 完成分析，臨床療效等計(jì)數(shù)資料以百分比形式呈現(xiàn)，采用χ2檢驗(yàn)。血清腫瘤標(biāo)志物水平等計(jì)量資料以x±s形式呈現(xiàn)，組間對比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)對比采用配對樣本t檢驗(yàn)，多個時間點(diǎn)WBC 計(jì)數(shù)變化比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效的比較

聯(lián)合組的臨床總有效率為83.33%，顯著高于對照組的64.29%（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組臨床療效的比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治 療 前， 兩 組 血 清CA125、CY211、CEA、CA199、SCC 的水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組血清CA125、CY211、CEA、CA199、SCC 的水平均降低，且聯(lián)合組均顯著低于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：* 與本組治療前比較，P ＜0.05。

CA125（KU/L） CY211（μg/L） CEA（μg/L） CA199（KU/L） SCC（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=42）53.14±4.74 34.85±2.59* 20.06±2.38 6.25±1.03* 39.19±3.58 25.25±1.73* 52.71±4.96 35.16±2.72* 3.84±0.85 1.74±0.38*聯(lián)合組（n=42）53.38±4.91 29.76±2.11* 19.89±2.17 4.80±0.87* 38.76±3.27 19.21±1.29* 52.59±4.83 30.27±2.34* 3.81±0.83 1.12±0.14*t 值 0.228 9.874 0.342 6.970 0.575 18.139 0.112 8.832 0.164 9.922 P 值 0.820 ＜0.001 0.733 ＜0.001 0.567 ＜0.001 0.911 ＜0.001 0.870 ＜0.001組別

2.3 兩組治療前后WBC 計(jì)數(shù)的比較

治療前，兩組的WBC 計(jì)數(shù)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療1 個月后，兩組的WBC 計(jì)數(shù)均有所降低，聯(lián)合組在治療2 個月后WBC 計(jì)數(shù)開始回升，對照組則在治療3 個月后WBC 計(jì)數(shù)開始回升，且治療1 個月、2 個月、3 個月后聯(lián)合組的WBC 計(jì)數(shù)均顯著高于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療前后WBC 計(jì)數(shù)的比較（±s，×109/L）

表3 兩組治療前后WBC 計(jì)數(shù)的比較（±s，×109/L）

注：經(jīng)重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析，F(xiàn) 組間=36.210，F(xiàn) 時點(diǎn)=41.523，F(xiàn) 交互=19.221，P 均≤0.001。

組別 WBC計(jì)數(shù)治療前 治療1個月后 治療2個月后 治療3個月后對照組（n=42） 5.78±1.74 4.84±0.92 4.02±0.73 5.64±1.18聯(lián)合組（n=42） 5.72±1.71 5.47±1.06 5.75±1.80 6.52±1.87 t 值 0.159 2.909 5.772 2.579 P 值 0.874 0.005 ＜0.001 0.012

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組治療期間貧血、肝損傷、胃腸道反應(yīng)、放射性皮炎、放射性肺炎的發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。詳見表4。

表4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[例（%）]

3 討論

相關(guān)的研究表明，肺癌已成為我國致死率最高的一類惡性腫瘤，且其發(fā)病率與致死率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[11]。NSCLC 作為異質(zhì)性疾病的一種，臨床常采用局部放療的方式進(jìn)行治療，但已有相關(guān)研究[12]表明，NSCLC 患者接受放療后的3 年生存率僅有10%。IMRT 與傳統(tǒng)放療相比，適用性更廣，對于具有手術(shù)禁忌證、早期NSCLC 術(shù)后放療以及晚期NSCLC 局部放療等均有良好的療效，因此其臨床應(yīng)用率逐漸增高[13-14]。但放療會損傷NSCLC 患者的造血系統(tǒng)，造成骨髓抑制，從而可對治療過程造成不良影響[15]。GM-CSF 是一種多功能造血生長因子，可促進(jìn)紅細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的生成，有效減輕患者放療后的骨髓抑制情況，同時對于白細(xì)胞減少癥也有較好的療效[16]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組的臨床總有效率為83.33%，顯著高于對照組的64.29%（P＜0.05）；治 療 后 兩 組 血 清CA125、CY211、CEA、CA199、SCC 的水平均降低，且聯(lián)合組均顯著低于對照組（P＜0.05）。 提 示GM-CSF 聯(lián) 合IMRT 治 療 晚 期NSCLC 療效確切，能有效降低患者的血清腫瘤標(biāo)志物 水 平。CA125、CY211、CEA、CA199、SCC 等 血清腫瘤標(biāo)志物水平與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，一般在惡性腫瘤患者中呈高表達(dá)狀態(tài)。鄧亮等[17]研究顯示，IMRT 治療可降低晚期NSCLC 患者的腫瘤標(biāo)志物水平，這與本研究結(jié)果具有一致性。究其原因主要是，IMRT 可直接對腫瘤細(xì)胞起到殺傷作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，此過程會伴隨腫瘤相關(guān)抗原的釋放，而給予GM-CSF 治療可增加機(jī)體的抗原提呈作用，進(jìn)而增加具有抗腫瘤免疫效應(yīng)的T 淋巴細(xì)胞的活性。二者聯(lián)合使用，提高了患者的臨床療效，顯著降低了血清腫瘤標(biāo)志物水平。本研究結(jié)果顯示，兩組治療1 個月后的WBC 計(jì)數(shù)均有所降低，聯(lián)合組在治療2 個月后WBC計(jì)數(shù)開始回升，而對照組則在治療3 個月后開始回升，且治療1 個月、2 個月、3 個月后聯(lián)合組的WBC 計(jì)數(shù)均顯著高于對照組（P＜0.05）。提示GM-CSF 聯(lián)合IMRT 治療能抑制晚期NSCLC 患者WBC 的降低。究其原因可能是，GM-CSF 作為一種免疫刺激因子，能夠誘導(dǎo)相關(guān)巨噬細(xì)胞的增殖及分化，從而提高T 輔助細(xì)胞的免疫功能，上調(diào)抗腫瘤細(xì)胞的免疫活性，同時GM-CSF 也能進(jìn)一步促進(jìn)放療后WBC 的恢復(fù)，對放療所導(dǎo)致的骨髓抑制起到較好的改善作用。本研究結(jié)果顯示，兩組治療期間各不良反應(yīng)的發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。提示GM-CSF 聯(lián)合IMRT 治療晚期NSCLC 不會增加患者的不良反應(yīng)，安全性較高。本研究的局限性在于樣本量較小，因此在今后的研究中需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，以驗(yàn)證GM-CSF 聯(lián)合IMRT 治療晚期NSCLC 的療效。

綜上所述，GM-CSF 聯(lián)合IMRT 治療晚期NSCLC療效確切，能降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，并抑制WBC 降低，安全可靠。