1例原發(fā)性卵巢小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌病例的報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張 騰，梁 媛，陳 龍，黃六香，馬 駿★

（1. 柳州市人民醫(yī)院，廣西 柳州 545000 ；2. 柳州市婦幼保健院，廣西 柳州 545000）

卵巢小細(xì)胞癌是一種罕見的、高度未分化的侵襲性惡性腫瘤，患者的預(yù)后差[1]。本文對柳州市鹿寨縣人民醫(yī)院收治的1 例原發(fā)性卵巢小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)其診治經(jīng)過及預(yù)后情況，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病歷資料

患者59 歲，因“下腹脹痛1 月余，發(fā)熱2 d”于2021 年5 月13 日收入廣西壯族自治區(qū)柳州市鹿寨縣人民醫(yī)院。入院后盆腔MRI 提示：1）盆腔內(nèi)巨大腫塊，考慮惡性腫瘤病變，傾向來源于右側(cè)附件的惡性上皮源性腫瘤——卵巢癌，腫瘤侵犯子宮、直腸，直腸瘺形成，不完全排除子宮來源的惡性腫瘤病變；2）盆腔多發(fā)淋巴結(jié)腫大，腹膜局部結(jié)節(jié)狀增厚，考慮腫瘤轉(zhuǎn)移。入院后完善實驗室檢查。腫瘤標(biāo)記物：糖類抗原125 ～2538.51 U/mL ↑，余無異常。腸鏡檢查見：距肛門12cm 處有一大小3.0cm×4.0cm 腫物，環(huán)腸腔1/2 周，表面凹覆以膿苔，觸之易出血。腸鏡活檢提示：直腸惡性腫瘤伴大片壞死。免疫組化結(jié)果：CK（+），CgA（ 弱+），CD56（ 局 灶+），Syn（+），ki-67 熱點區(qū)（+，＞90%），CK7（+），WT-1（+），PAX-8（+），ER（部分+），PR（部分+），P16（+），P5（+），CK20（-），TTF-1（+），符合神經(jīng)內(nèi)分泌癌改變。考慮診斷：盆腔神經(jīng)內(nèi)分泌癌，直腸來源？右卵巢來源？盆腔、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2021 年5 月28 日、6 月19 日、7 月13 日、8 月3 日、9 月10 日、10 月3 日分別予EP（依托泊苷+ 順鉑）方案靜脈化療，共化療6 周期，具體劑量：依托泊苷100mg，ivgtt，d1～d4順鉑30mg，ivgtt，過程順利。首次化療后發(fā)熱停止，每2 周期評估療效?；? 周期結(jié)束后查胸腹盆部CT 提示盆腔內(nèi)巨大腫塊（但較前縮小），考慮惡性腫瘤病變，腫瘤侵犯子宮、直腸、膀胱并盆腔腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（盆腔腹腔淋巴結(jié)較前縮小、減少）。排除手術(shù)禁忌后于2021 年11 月1 日行經(jīng)腹“降結(jié)腸-直腸端端吻合及全子宮+ 雙側(cè)附件+ 闌尾+ 大網(wǎng)膜切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)清掃+ 腹主動脈旁淋巴結(jié)切除+ 輸尿管松解+經(jīng)輸尿管支架置入術(shù)”。

術(shù)后病理檢查結(jié)果（附件區(qū)）：1）右側(cè)附件神經(jīng)內(nèi)分泌癌，大小7cm×5cm×3cm，局部組織可見纖維化、炎性細(xì)胞浸潤、灶狀壞死，切片內(nèi)脈管未見癌栓。2）子宮、左側(cè)附件、闌尾未見癌組織。3）右輸尿管旁結(jié)節(jié)、膀胱表面結(jié)節(jié)、臍尿韌帶結(jié)節(jié)送檢為癌結(jié)節(jié)。左輸尿管旁結(jié)節(jié)送檢為纖維結(jié)締組織，未見癌組織。4）大網(wǎng)膜見癌組織。5）下腔靜脈淋巴結(jié)見癌組織轉(zhuǎn)移（1/1），左、右閉孔，左、右髂總，左側(cè)盆腔淋巴結(jié)未見癌組織轉(zhuǎn)移（0/4，0/6，0/1，0/6，0/8）。免疫組化結(jié)果（附件區(qū)）：Syn（+），CD56（灶狀+），CgA（-），pax-2（-），pax-8（+），WT-1（部分+），CK（部分+），CK7（+），ER（部分+），PR（-），Ki-67（+、熱點區(qū)80%）。

術(shù)后病理結(jié)果（直腸區(qū)）：1）直腸蕈樣神經(jīng)內(nèi)分泌癌，小細(xì)胞型，大小1.7cm×1.5cm×3cm，浸潤腸壁全層，局部組織見壞死、炎性細(xì)胞浸潤，切面內(nèi)脈管見癌栓，近切緣、遠(yuǎn)切緣未見癌組織，中間組、腸上腸旁淋巴結(jié)見癌組織轉(zhuǎn)移（2/4、5/13），中央組淋巴結(jié)未見癌組織轉(zhuǎn)移（0/10）。免疫組化結(jié)果（直腸區(qū)）：syn（+），CD56（灶狀+），CgA（灶狀+），CK（部分+），CK7（部分+），CK20（-），CDX2（-），CD34（血管+），S100（神經(jīng)+），Ki67（+，約50%）。特殊染色結(jié)果：VG 正常表達(dá)、PAS 正常表達(dá)。術(shù)后擬輔助化療2 ～4周期后行瘤床區(qū)放療。

2 討論

小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（SNEC）是源自神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)細(xì)胞的惡性腫瘤。只有2% ～2.5% 的小細(xì)胞癌（SCC）來自肺外組織[2]，發(fā)生在女性生殖道的SCC 尤其少見，只占全部婦科腫瘤的2% 左右[3]，而卵巢SCC 僅占所有卵巢腫瘤的1%[4]。卵巢SCC 是Dickersin[5]于1982 年 首 次 報 道 的。SCC 有 兩 種 亞型，即高鈣血癥型（SCCOHT）和肺型（SCCOPT）。SCCOPT 極為罕見，僅占全部卵巢腫瘤不到1%[6]。迄今為止，文獻(xiàn)報道的SCCOPT 病例數(shù)量不到30 例[7]。SCCOPT 好發(fā)于老年女性，且發(fā)現(xiàn)時大多處于Ⅲ～Ⅳ期。有報道表明，無論診斷時SCCOPT 患者處于哪個階段，其死亡率都很高[8]。本病例從臨床特點及病理檢查結(jié)果可診斷為SCNCOPT。大多數(shù)SCNCOPT患者的臨床表現(xiàn)不明顯，部分可見腹痛、腹脹、腹部包塊或急腹癥。這些非特異性癥狀使臨床診斷變得困難。因此，SCNCOPT 的診斷需依賴于病理學(xué)評估。SCNCOPT 的病理檢查結(jié)果顯示，細(xì)胞形態(tài)主要為小而圓，胞漿少，細(xì)胞核深或粗顆粒染色質(zhì)[9]。SCNCOPT 的免疫組化標(biāo)記物表現(xiàn)為嗜鉻粒蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、突觸素和CD56（膜性）呈陽性；陰性標(biāo)記物包括LCA、結(jié)蛋白、抑制素、鈣視黃素、S100 和SALL4[10]。有研究報道，4 例SCNCOPT 患者中有1例患者存在TP53 突變，2 例患者存在BRCA2 突變[11]。TP53 突變很可能是致癌的，但BRCA2 突變很可能是良性變異，但僅憑1 例報道無法得出SCNCOPT 與TP53 突變有關(guān)的結(jié)論。

SCNCOPT 是高度侵襲性的腫瘤，患者的預(yù)后普遍偏差。即使是處于Ⅰa 期的患者，也僅有30%～40%的長期生存率[12]，其通常在2 年內(nèi)死亡[13]。在He 等[14]的病例系列中，研究隨訪時間為8 ～87個月，20 例SCNCOPT 患者中有3 例（15.0%）患者在研究開始時被診斷為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從2017 年1 月1日至2017 年12 月31 日，有8 例（40.0%）患者死亡，其余12 例患者接受隨訪；20 例患者的平均生存時間為43.6 個月。本病例于2021 年11 月1 日完成手術(shù)，目前依舊存活。SCNCOPT 患者的CT 與MRI 影像具有一定的特征性改變。王瑩瑩等[15]報道，不同部位的神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的CT 平掃病灶呈不均勻軟組織密度影，增強(qiáng)掃描呈中等程度強(qiáng)化。MRI 掃描以長T1、長T2信號為主，DWI 高b 值呈稍高或高信號，ADC 圖像上呈低信號。上述影像學(xué)特點可為SCNCOPT 的診斷提供一定的參考依據(jù)。本例患者術(shù)前查盆腔CT 也符合囊實性病變。SCNCOPT 的發(fā)病率低，治療方案以個案報道、小樣本臨床觀察試驗為主，尚無標(biāo)準(zhǔn)有效的治療方案。手術(shù)聯(lián)合化療及放療是目前臨床上治療本病的主要方式。針對無法手術(shù)治療的、病灶較大的Ⅲ期或Ⅳ期患者，可先行化療，待病灶縮小后再行手術(shù)治療。Niimi 等[16]報道了1例24 歲卵巢SCCFIGO Ⅱc 期患者，術(shù)后給予順鉑+依托泊苷化療，但病情復(fù)發(fā)，后聯(lián)合使用多西紫杉醇化療，術(shù)后存活4 年。王春輝等[17]報道了1例Ⅲc 期肺型卵巢SCC 患者，術(shù)后予紫杉醇脂質(zhì)體+奈達(dá)鉑方案化療6個療程，化療結(jié)束后3 個月出現(xiàn)縱隔、腹腔及腹腔后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

綜上所述，原發(fā)性卵巢SNEC 是一種惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、易復(fù)發(fā)及患者預(yù)后差的惡性腫瘤。影像學(xué)表現(xiàn)可為本病的診斷提供一定的幫助，但明確診斷需依靠病理檢查。原發(fā)性卵巢SNEC 的治療原則仍以手術(shù)為主，化療放療為輔，且至今尚無哪種化療方案最為有效的建議。臨床醫(yī)生需警惕原發(fā)性卵巢SNEC，尋找最佳的治療方案，為本病的治療積累經(jīng)驗及參考資料。