治療瘦素缺乏癥的瘦素受體激動(dòng)劑抗體REGN4461的臨床前、隨機(jī)1期和同情用藥評(píng)估

脂肪衍生的激素瘦素或瘦素受體信號(hào)傳導(dǎo)的缺乏，會(huì)導(dǎo)致攜帶有瘦素或其受體LEPR 基因功能缺失突變的個(gè)體出現(xiàn)3 級(jí)肥胖，并導(dǎo)致脂肪萎縮繼發(fā)的低瘦素血癥個(gè)體（如全身性脂肪營(yíng)養(yǎng)不良個(gè)體）出現(xiàn)代謝性疾病和肝病。恢復(fù)瘦素-LEPR信號(hào)的治療可能會(huì)解決這些代謝后遺癥。

研究人員開(kāi)發(fā)了一種全人源單克隆抗體—REGN4461（mibavademab），它在缺乏或存在瘦素的情況下均能激活人類LEPR。在肥胖的瘦素基因敲除小鼠中，REGN4461使體重、食物攝入、血糖和胰島素敏感性均正?；Ｔ谌硇灾緺I(yíng)養(yǎng)不良的小鼠模型中，REGN4461減輕了小鼠高食欲、高血糖、胰島素抵抗、血脂異常和肝脂肪變性等癥狀。在一項(xiàng)1期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的兩部分研究中，REGN4461耐受性良好，安全性可接受。對(duì)超重或肥胖個(gè)體的治療，REGN4461在12周內(nèi)降低了循環(huán)瘦素濃度較低（<8 ng/mL）的個(gè)體的體重，但對(duì)基線瘦素較高個(gè)體的體重沒(méi)有影響。此外，對(duì)一名非典型部分脂肪營(yíng)養(yǎng)不良且瘦素濃度檢測(cè)不到（與美曲普汀中和抗體相關(guān)）的患者進(jìn)行同情用藥治療，顯著改善了其循環(huán)甘油三酯和肝脂肪變性?？傊?，這些轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)揭示了一種激動(dòng)劑LEPR mAb，它可以為較低瘦素濃度相關(guān)的疾病提供臨床益處。

（來(lái)源：Sci Transl Med，2023，15（723）.DOI：10.1126/scitranslmed.add4897. 趙林編譯）