膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并發(fā)靜脈血栓栓塞的診療進(jìn)展

盧俊偉，劉志茂，夏勁松，唐州，李翔，陳建

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是腫瘤患者常見的并發(fā)癥，其主要包括肺栓塞（pulmonary embolism，PE）和深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），可嚴(yán)重影響患者預(yù)后［1-2］。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是起源于腦部膠質(zhì)細(xì)胞的高級別腫瘤，也是最常見的原發(fā)性腦部惡性腫瘤，約占成人原發(fā)性腦腫瘤的15%［3］。由于釋放相關(guān)組織因子等原因，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者全周期VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他腫瘤患者，且常伴隨較高的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)［4］，這對臨床醫(yī)護(hù)人員處理血栓與出血、制定最優(yōu)治療方案提出了更高的要求。本文對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并發(fā)VTE的流行病學(xué)、診斷、危險(xiǎn)因素、生物標(biāo)志物及治療研究進(jìn)展做一綜述，以期提高臨床醫(yī)生對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并發(fā)VTE的診療水平。

1 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并發(fā)VTE的流行病學(xué)

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成年人最常見、最具有侵襲性的原發(fā)性腦腫瘤，年發(fā)病率為3/10萬［5-6］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年新發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者4萬～5萬例，發(fā)病高峰年齡為45～70歲，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較高，基于不同的血栓預(yù)防措施與檢測標(biāo)準(zhǔn)，其發(fā)病率最高可達(dá)39%，遠(yuǎn)高于其他類型腫瘤［7-8］。VTE已成為導(dǎo)致腫瘤患者死亡的第二大原因，且很多死亡患者存在未被發(fā)現(xiàn)的輕中度VTE［9］。

2 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并發(fā)VTE的診斷

磁共振成像為診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤較為敏感的工具，但確診該病還需要結(jié)合病理檢查及免疫組化檢查結(jié)果［10］。VTE包括DVT和PE，其診斷主要依靠影像學(xué)檢查［11］。未來仍需要基于高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)制定膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并發(fā)VTE的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并發(fā)VTE受到多種因素的共同影響，常難以通過單一分子和生物標(biāo)志物來評估其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其主要影響因素大致可分為個(gè)體相關(guān)危險(xiǎn)因素和腫瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素。

3.1 個(gè)體相關(guān)危險(xiǎn)因素

3.1.1 年齡 研究表明，年齡與VTE發(fā)生相關(guān)，年齡＞60歲者常被認(rèn)為有血栓高風(fēng)險(xiǎn)［12］。分析原因?yàn)椋豪夏耆遂o脈瓣出現(xiàn)退化，且血管彈性逐漸減退；老年人常合并腦血管病，且血管自身修復(fù)能力差、血流緩慢等，從而易發(fā)生VTE［13］。因此，老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者應(yīng)加強(qiáng)VTE的預(yù)防。

3.1.2 有VTE史 目前研究表明，與首次發(fā)生VTE的患者相比，有VTE史的患者更容易發(fā)生VTE，此外其慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)明顯升高［14］。研究發(fā)現(xiàn)，有VTE史的患者自身血管條件相對較差，且其血栓易感性較高，當(dāng)合并腫瘤時(shí)，腫瘤相關(guān)因素（如癌細(xì)胞的侵襲等）也會(huì)加重血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［15］。在臨床工作中，針對有VTE史的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，應(yīng)給予足夠的重視，以降低其并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.3 高血壓 高血壓也是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者發(fā)生VTE的高危因素，主要是因?yàn)檠獕涸龈呖蓳p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活凝血機(jī)制，引起血流動(dòng)力學(xué)紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致VTE的發(fā)生［16-17］。因此，針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤合并高血壓患者應(yīng)重視血壓的管理。

3.1.4 白介素與白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多 白介素作為一種可傳遞信息的多效性促炎細(xì)胞因子，與DVT的發(fā)生密切相關(guān)［18］。研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多與腫瘤患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而單核細(xì)胞可表達(dá)促凝血蛋白組織因子，提示單核細(xì)胞與腫瘤相關(guān)性血栓的形成有關(guān)［19］。

3.2 腫瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素

3.2.1 膠質(zhì)瘤分級 膠質(zhì)瘤分級是評估膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)之一［20］。世界衛(wèi)生組織根據(jù)組織學(xué)特征將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ～Ⅳ級［21］，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤屬于Ⅳ級，最具侵襲性，該病患者VTE發(fā)生率高達(dá)30.0%，而Ⅲ級膠質(zhì)瘤患者VTE發(fā)生率為9.2%，Ⅱ級膠質(zhì)瘤患者VTE發(fā)生率為8.2%［20］，提示VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨膠質(zhì)瘤分級的升高而增加。

3.2.2 平足蛋白表達(dá)水平 平足蛋白是一種表達(dá)于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞、癌細(xì)胞、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)細(xì)胞的糖蛋白，其可通過結(jié)合c型凝集素受體2而誘導(dǎo)血小板活化。有研究發(fā)現(xiàn)，平足蛋白的表達(dá)與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者發(fā)生VTE密切相關(guān)［22］。平足蛋白可促進(jìn)腫瘤生長和靜脈血栓形成，在小鼠卵巢癌的靜脈血栓模型中，HeyA8卵巢癌細(xì)胞可釋放平足蛋白陽性的微囊泡，而敲除平足蛋白基因后HeyA8卵巢癌細(xì)胞分泌的微囊泡中平足蛋白呈陰性且VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。另外，平足蛋白陽性血栓中的血小板含量高于平足蛋白陰性的血栓［23］。上述研究結(jié)果提示，平足蛋白可能通過微囊泡進(jìn)行運(yùn)輸并參與靜脈血栓形成。

3.2.3 異枸櫞酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）基因突變 IDH基因突變是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤常見的點(diǎn)突變，其會(huì)使腫瘤的多種診斷特征發(fā)生改變，也會(huì)導(dǎo)致患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生改變［24］。一項(xiàng)納入2 600例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的Meta分析結(jié)果顯示，與IDH野生型患者相比，IDH突變型患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低〔OR=0.21，95%CI（0.09，0.46）〕［25］。此外，在所有級別膠質(zhì)瘤患者中，IDH野生型患者和IDH突變型患者VTE累積發(fā)生率分別為26.5%和8.7%，IDH野生型患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較IDH突變型患者約提高了3倍［26］。但是IDH野生型患者與IDH突變型患者圍術(shù)期凝血酶原和活化部分凝血活酶時(shí)間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明凝血因子功能未受到IDH基因突變的影響［27］。有研究對IDH基因突變與VTE發(fā)生機(jī)制做出如下解釋：在IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，突變體IDH1或IDH2將α-酮戊二酸還原為D-2-羥戊二酸（D-2-hydroxyglutarate，D2HG）并消耗了還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，而D2HG可以抑制參與組蛋白與DNA去甲基化的酶的活性［28］，這導(dǎo)致IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者體內(nèi)具有更多甲基化DNA和組蛋白，從而促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中相關(guān)組織因子和平足蛋白相關(guān)基因的甲基化［29］，提示IDH基因突變可能促進(jìn)相關(guān)基因的甲基化，從而減少相關(guān)組織因子和平足蛋白的表達(dá)，進(jìn)而降低VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并發(fā)VTE的生物標(biāo)志物

4.1 組織因子 研究發(fā)現(xiàn)，組織因子的表達(dá)與VTE的發(fā)生有關(guān)，組織因子表達(dá)每增加1倍，VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.289倍，且組織因子有可能成為預(yù)測和評估膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者并發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物［30］。研究表明，組織因子及其循環(huán)載體可導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者發(fā)生VTE，腫瘤細(xì)胞可釋放攜帶組織因子的微粒進(jìn)入血液循環(huán)，從而激活凝血系統(tǒng)［31］，而這些組織因子同時(shí)也可以促進(jìn)腫瘤和宿主組織的血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)。微囊泡是絕大部分細(xì)胞釋放到細(xì)胞外的小膜封閉結(jié)構(gòu)，而腫瘤細(xì)胞可釋放攜帶組織因子或其他促凝物質(zhì)的微囊泡，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤相關(guān)血栓形成［32］。研究表明，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者術(shù)前循環(huán)中組織因子微?；钚耘cVTE的發(fā)生呈正相關(guān)［33］。當(dāng)對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行活檢或手術(shù)切除時(shí)，為了促進(jìn)創(chuàng)口凝血，組織因子水平明顯上升，這就導(dǎo)致機(jī)體在避免創(chuàng)口出血的同時(shí)也極大地增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［34］，這可能是圍術(shù)期患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的原因之一。

4.2 D-二聚體與凝血因子Ⅷ 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者血漿D-二聚體水平與血栓形成之間可能存在一定聯(lián)系，POSCH等［35］研究結(jié)果顯示，50例原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者存在不同程度的D-二聚體水平升高，但一部分患者并未發(fā)生VTE，其原因可能為手術(shù)等應(yīng)激也會(huì)導(dǎo)致D-二聚體水平升高；發(fā)生VTE的患者D-二聚體水平大幅度升高，且血漿D-二聚體水平在診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者發(fā)生VTE方面具有較高的靈敏度，但其特異度相對不足，其風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測能力也較弱。血漿凝血因子Ⅷ水平也是一個(gè)值得注意的指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)，約20%的腫瘤合并VTE患者血漿凝血因子Ⅷ水平升高，而合并血漿凝血因子Ⅷ水平升高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提升了約2.1倍［36］。

5 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并發(fā)VTE的治療

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并發(fā)VTE患者的主要表現(xiàn)包括DVT癥狀（如下肢沉重感、皮溫升高、靜脈擴(kuò)張等）和PE癥狀（如呼吸困難、胸痛胸悶等），其高發(fā)病率和高死亡率引起臨床關(guān)注［37］。若出現(xiàn)VTE典型癥狀，患者需要進(jìn)行藥物抗凝治療或放置下腔靜脈濾器［38］。然而，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并發(fā)VTE的治療方案是基于其他腫瘤并發(fā)VTE的治療方案［39］。根據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）常見惡性腫瘤診療指南2020》［40］：確診DVT或PE不伴抗凝禁忌證的腫瘤患者應(yīng)予以抗凝治療（Ⅰ級推薦，2A類證據(jù)）；DVT或PE伴低血壓患者還應(yīng)進(jìn)行溶栓治療。其中抗凝治療藥物主要包括普通肝素、低分子肝素、直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulants，DOACs）［41］。普通肝素由于其t1/2較短以及和魚精蛋白蛋白結(jié)合的可逆性，主要用于出血高風(fēng)險(xiǎn)或腎功能不全的患者［42］。目前臨床實(shí)踐指南推薦，低分子肝素用于腫瘤并發(fā)VTE患者的早期治療，而口服抗凝藥物如凝血因子和凝血酶抑制劑會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此僅可用于出血風(fēng)險(xiǎn)不高的患者［43］。然而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者常伴隨較高出血風(fēng)險(xiǎn)，尚缺乏針對性的治療指南。

針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并發(fā)VTE患者的抗凝治療方案，目前尚缺乏充足的前瞻性研究，未形成統(tǒng)一的治療方案。一項(xiàng)納入672例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的臨床研究表明，低分子肝素與華法林出血風(fēng)險(xiǎn)相似，但其能更有效地降低VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［44］。另一項(xiàng)納入584例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的回顧性研究顯示，8%的患者術(shù)后發(fā)生了PE，其中30%的患者接受了個(gè)體化DOACs治療，70%的患者接受了低分子肝素治療，且接受兩種治療方案的患者間顱內(nèi)出血、血栓再形成或再栓塞發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，接受DOACs治療的患者總生存率較高［4］。另一項(xiàng)回顧性研究顯示，未發(fā)生VTE的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者1年內(nèi)顱內(nèi)出血發(fā)生率為13%，而發(fā)生VTE的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者接受低分子肝素或DOACs治療后1年內(nèi)顱內(nèi)出血發(fā)生率分別為17%及9%（P=0.36）［45］。不同膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者抗凝治療后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)存在差異的可能原因是顱內(nèi)出血是一個(gè)多因素影響的病理過程，不同患者基礎(chǔ)狀態(tài)差異較大。此外，不同研究對顱內(nèi)出血的診斷與嚴(yán)重程度判斷缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)相關(guān)研究多為回顧性研究且樣本量較少，這可能導(dǎo)致結(jié)果存在差異。

由于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有高度血管化的間質(zhì)細(xì)胞，故其相關(guān)顱內(nèi)出血較為常見，據(jù)統(tǒng)計(jì)，0.5%～3.4%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者以腫瘤內(nèi)出血為首發(fā)癥狀，2%～8%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在病情進(jìn)展過程中發(fā)生自發(fā)性腫瘤內(nèi)出血［46］，這也干擾了患者確診VTE后的抗凝治療方案［47］。

6 小結(jié)

綜上所述，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者存在發(fā)生VTE的高危因素，在臨床工作中應(yīng)結(jié)合VTE的生物標(biāo)志物及時(shí)做出診斷。在防治方面，口服抗凝藥特別是新型口服抗凝藥，是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并發(fā)VTE患者的較優(yōu)選擇。同時(shí)，近年來隨著護(hù)理學(xué)與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、基因組學(xué)交叉研究的開展，后期可以對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并發(fā)VTE患者進(jìn)行基因檢測，以從基因?qū)用鎸υ摬』颊哌M(jìn)行篩查。

作者貢獻(xiàn)：盧俊偉進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，論文撰寫；盧俊偉、陳建進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，論文的修訂；劉志茂、夏勁松進(jìn)行資料收集；唐州進(jìn)行資料整理；李翔、陳建負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。