結直腸癌病人癌因性疲乏縱向變化規(guī)律及其預測因子研究進展

楊 娜，張詠梅，邵 鳳，葉菁菁，秦 靈，李 佳

遵義醫(yī)科大學護理學院，貴州 563003

癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是指由癌癥本身及其治療所引起的一種持續(xù)、主觀的身體、情感或認知上的疲乏感或疲憊感，與病人近期的活動不符，并干擾其正常功能[1]。CRF為結直腸癌病人常見癥狀之一，不僅嚴重影響病人生存質量，甚至使病人死亡風險增加[2]。據(jù)報道，結直腸癌病人CRF發(fā)生率約為33%[3]，其中23%～43%的病人在生存期內發(fā)生過中重度疲乏，且疲乏癥狀持續(xù)長達數(shù)年[4]，而經(jīng)歷持續(xù)疲乏的病人其死亡風險較無疲乏病人增加2.56倍[5]。在病人疲乏癥狀發(fā)展進程中，多種因素共同參與使其癥狀轉歸差異大，導致醫(yī)務人員在疲乏癥狀管理上面臨巨大挑戰(zhàn)。因此，了解病人CRF的發(fā)生發(fā)展規(guī)律及預測因素，對于疲乏防治策略的制定以及病人生存結局的改善來說至關重要?，F(xiàn)將重點闡述結直腸癌病人CRF的縱向變化規(guī)律，并就其預測因素進行綜述，旨在為醫(yī)務工作者進行疲乏預防和管理策略的制定提供參考。

1 結直腸癌病人CRF測量工具

目前，國內外普遍以國際疾病分類標準第10版（ICD-10）[6]中對CRF的診斷作為判斷結直腸癌病人是否發(fā)生CRF的“金標準”，而對于CRF程度的測量尚缺乏統(tǒng)一的評價工具，在實際工作中主要以各種CRF普適性量表作為其測量工具，這些量表包括了單維疲勞量表和多維疲勞量表兩種類型，可根據(jù)具體情況應用在不同的時機[7]。

1.1 單維疲勞量表 單維疲勞量表通常用來評估病人是否發(fā)生疲乏以及病人的總體疲乏嚴重程度，主要包括簡明疲乏量表（Brief Fatigue Inventory，BFI）[8]、癌癥病人生活質量測定量表（EORTCQLQ-1C30）中的疲勞分量表[9]、癌癥治療功能評估疲乏量表（Function Assessment of Cancer Therapy-1fatigue，F(xiàn)ACT-1F）[10]、疲勞嚴重程度量表（The Fatigue Severity Scale，F(xiàn)SS）[11]等，因其具有快速簡便的優(yōu)點，經(jīng)常被用于癌癥病人就診時CRF的篩查。其缺點是評價內容過于單一，只注重病人整體疲乏狀態(tài)，容易忽視病人的具體情況，而無法提供針對性的治療及護理措施。

1.2 多維疲勞量表 多維疲勞量表主要從總體疲乏、軀體疲乏、精神疲乏、認知疲乏等4個方面對病人CRF進行評估，其涵蓋內容較為全面，研究者可根據(jù)病人不同維度的疲乏狀態(tài)采取相應的措施以改善病人癥狀。目前在臨床上應用較多的主要有以下幾種量表：Piper疲乏評定量表（Piper Fatigue Score-112）[12]、多維疲勞量表（The Multidimensional Fatigue Inventory，MFI-120）[13]、多維疲勞癥狀量表（The Multidimensional Fatigue Symptom Inventory Short form，MFSI-130）[14]、修 訂 版Schwartz癌癥疲乏量表（The Schwartz Cancer Fatigue Scale）[15]等。

結直腸癌病人CRF的測量工具眾多，學術界暫未對其最佳測量工具達成共識。但在臨床研究過程中，可以結合歐洲腫瘤學會《ESMO臨床實踐指南》[16]中給出的建議，在病人就診時，采用單維疲勞量表對病人進行快速篩查，篩查中發(fā)現(xiàn)有中重度疲乏程度的病人時根據(jù)病人具體情況選擇多維疲勞量表對病人進行精確評估，以便為病人提供更精準的CRF防治措施來改善病人癥狀，提高病人生活質量。

2 結直腸癌病人CRF縱向變化規(guī)律

2.1 宏觀時間軸上結直腸癌病人CRF呈現(xiàn)的主要規(guī)律 根據(jù)大量對結直腸癌幸存者的長期縱向研究報告來看，多數(shù)結直腸癌病人CRF的發(fā)生發(fā)展在宏觀時間軸上呈現(xiàn)出一種先上升后下降至某一水平后保持較平穩(wěn)發(fā)展的規(guī)律,其主要表現(xiàn)為：在結直腸癌病人確診以及治療前期，病人的疲乏水平出現(xiàn)一定程度的增長趨勢，而后隨著時間推移，可稍有緩解，之后達到趨于相對穩(wěn)定的狀態(tài)[17]。研究表明，在結直腸癌病人確診時、確診后6個月、確診后2年的3個時間點，其疲勞的發(fā)生率分別為18%、25%、12%[18]。顏斐斐[19]研究發(fā)現(xiàn)，結直腸癌病人確診時間小于1個月的疲乏程度最重，其次為6～12個月，1年以上疲乏水平逐漸減輕。另一項基于大型、多中心數(shù)據(jù)的隨訪研究顯示，在包含1～10年生存期在內的結直腸癌長期幸存者中，連續(xù)3年病人的CRF水平均保持相對穩(wěn)定狀態(tài)[20]。

然而，病人的CRF水平受各種因素影響導致其在癥狀轉歸上存在一定的差異，雖然大部分病人疲乏水平隨時間可逐漸緩解，但部分病人疲乏也會持續(xù)存在數(shù)年，更有一定比例的病人疲勞水平逐漸加重。因此，近幾年研究者通過使用潛在類別分析、混合增長模型等方法識別出不同的疲乏軌跡，將其歸為不同亞型進行辨別，以便醫(yī)務人員更有效地進行針對性治療及護理。Baussard等[21]對轉移性結直腸癌病人為期6個月的隨訪發(fā)現(xiàn)病人存在4種疲勞軌跡，發(fā)生最多的為疲乏水平先升后降的中度疲勞軌跡組（發(fā)生率為48.52%），其次為無疲勞軌跡組（發(fā)生率為33.14%），再次為疲勞水平逐漸加重組（發(fā)生率為11.83%），占比最少的為重度疲勞組（發(fā)生率為6.51%），即從基線開始即為高疲乏狀態(tài)，該軌跡組雖發(fā)生人數(shù)最少，但死亡率最高，需引起醫(yī)務人員高度重視。Muller等[22]也有類似發(fā)現(xiàn)，研究者從病人確診結直腸癌開始到確診后18個月，發(fā)現(xiàn)了持續(xù)嚴重疲勞型、中度疲勞型、無疲勞、快速改善疲勞型共4組具有不同疲勞軌跡的病人亞組，根據(jù)不同亞組的軌跡可制定不同措施進行干預，對病人來說更有針對性。

2.2 微觀時間節(jié)點上結直腸癌病人CRF的變化規(guī)律 結直腸癌的治療方式以手術、放化療、術前新輔助治療為主[23]，病人在接受不同治療時可將其作為一個微觀時間節(jié)點觀察其CRF發(fā)生發(fā)展情況。根據(jù)當前研究來看，手術治療是結直腸癌病人出現(xiàn)CRF程度最重的階段。病人術后疲乏的發(fā)生率可高達86.3%，其中約66.84%的病人會出現(xiàn)中重度疲勞癥狀[19]，這可能與手術打擊、圍術期的營養(yǎng)消耗以及術后活動受限等有關。一項薈萃分析顯示，術后1～3 d病人疲乏程度最重，4～7 d逐漸減輕，而從第8天開始呈一定反彈趨勢，至14 d時疲乏出現(xiàn)第2個峰值但低于術后前3 d的最高峰值，之后逐漸下降，在術后1～2個月后逐漸恢復[24]。其次，放化療階段也是病人易發(fā)生CRF的高危時間節(jié)點，Xian等[25]發(fā)現(xiàn)在化療期間病人身體疲勞持續(xù)增加，但精神疲勞和認知疲勞水平在前3個月內顯著增加，之后基本保持穩(wěn)定。Wang等[26]發(fā)現(xiàn)，病人疲乏水平從放化療開始時逐漸增加，在經(jīng)歷整個療程后于放化療結束時達到峰值，之后逐漸緩解并于放化療結束后1個月恢復到基線水平。除此之外，術前新輔助治療期間病人也經(jīng)歷了不同程度的疲乏，約67%的病人在此期間疲乏有所增加[27]。

雖然不同治療時間節(jié)點上結直腸癌病人CRF變化呈現(xiàn)出異質性，但也有一定規(guī)律蘊含其中。一項薈萃分析比較了治療開始前（基線）和治療開始后1個月、3個月、6個月和12個月的疲乏狀況，該研究顯示病人疲乏癥狀在癌癥治療后的第1個月內逐漸加重并達到峰值，但隨后逐漸改善[17]。而另一項縱向研究發(fā)現(xiàn)，在手術后的每次放化療階段中病人出現(xiàn)最嚴重疲乏的時間一般集中在治療開始的1周以內，多數(shù)病人會在接受本次治療的3 d以內或3～7 d左右出現(xiàn)疲乏高峰，之后逐漸緩解[28]。由此觀之，醫(yī)務人員在結直腸癌病人接受治療期間需注意治療后1個月內疲勞變化軌跡，特別是重點關注在接受治療后的1周內病人出現(xiàn)重度疲乏的癥狀管理和預防。

2.3 結直腸癌病人CRF的預測因子 臨床研究發(fā)現(xiàn)，病人CRF是可以被提前預測的，雖然研究中尚未見到結直腸癌病人CRF的預測模型的構建，但已有大量研究者為此展開了實踐探索，發(fā)現(xiàn)了一系列具有預測價值的影響因子。因此，現(xiàn)從社會人口學、心理學、疾病因素、生物標志物、遺傳基因、腸道菌群等多個方面對結直腸癌病人CRF的預測因子進行論述，以期為后期研究的開展提供參考。

2.3.1 基于社會人口學因素的預測因子 研究表明，人口學資料中的性別是病人易發(fā)生疲乏的預測因素，其中女性病人發(fā)生疲乏的嚴重程度較男性病人明顯更重[26,29-31]。病人經(jīng)濟水平（家庭月收入）、文化程度等因素雖會對病人認知疲乏產(chǎn)生一定影響但不影響病人身體疲乏程度[25]。而在Muller等[32]的研究中發(fā)現(xiàn)疲乏與高齡有關，但在Gernier等[33]的研究中卻報道了相反的結論，因此，其預測作用暫不能完全確定。鑒于此，目前可以明確的是女性因素可以用來預測病人的疲乏癥狀，而病人年齡、經(jīng)濟水平、文化程度等因素是否對病人的疲乏具有預測性，尚存在一定爭議，還有待更多大樣本縱向研究進一步去證實。

2.3.2 基于社會心理學因素的預測因子 CRF作為病人的一種主觀體驗，其疲乏程度受病人自身以及社會支持等因素的調節(jié)，而焦慮、抑郁、應對方式及伴侶反應等社會心理因素影響結直腸癌病人CRF的發(fā)生發(fā)展，可作為結直腸癌病人CRF的預測因子。焦慮使病人精神疲乏與身體疲乏都有所增加[33]；抑郁對疲乏具有明顯預測價值。Dos等[34]發(fā)現(xiàn)抑郁病人發(fā)生疲乏的概率為100%，而發(fā)生疲乏的病人只有18%出現(xiàn)抑郁狀態(tài)，由此證明抑郁對疲乏的影響大于疲乏對抑郁的影響，同時Baussard等[21]發(fā)現(xiàn)基線時（接受化療前）病人抑郁狀態(tài)是病人化療后6個月出現(xiàn)中重度疲乏軌跡的最強預測因子。此外，病人日常消極應對情緒也是疲乏持續(xù)發(fā)生的預測因素，尤其是類似于“我擔心我的疲乏會加重”“我再也不能忍受我的疲乏”等“災難化”想法會使病人的疲乏程度惡化[35]。伴侶反應也對病人的疲乏程度具有一定的預測作用，伴侶反應能夠影響病人自身對疲乏經(jīng)歷的調整，而在病人經(jīng)歷高疲乏水平的期間，良好、積極的伴侶反應可以減輕病人的疲乏程度，這也從側面說明社會支持對改善病人的疲乏水平具有正向作用[32]。因此，醫(yī)務人員在病人接受治療期間應注意及時評估病人以上社會心理學因素，一方面，對病人需及時進行心理干預和情緒疏導，而另一方面也應重點觀察其伴侶反應，對伴侶進行有效溝通和指導，加強社會支持的作用，雙管齊下做好對病人疲乏狀態(tài)的管理和預防。

2.3.3 基于疾病因素的預測因子 CRF的發(fā)生除了與腫瘤本身、腫瘤相關治療密切相關外，在疾病因素中，有多種合并癥（心臟病、腦卒中、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等）[36-37]、癌癥晚期[26,37-38]、出現(xiàn)伴隨癥狀（疼痛、腹瀉等）[27]等因素是結直腸癌病人發(fā)生CRF的預測因子。研究表明，存在2種及以上合并癥的結直腸癌幸存者比只有1種或沒有合并癥的幸存者更容易感到疲乏[20]。另一項研究也證明了這一點，在有慢性合并癥的結直腸癌病人中其重度疲乏發(fā)生概率是無慢性合并癥病人的4.568倍，該研究同時發(fā)現(xiàn)結直腸癌Ⅳ期病人發(fā)生重度疲乏的概率是Ⅲ期病人的8.628倍[38]。

伴隨癥狀也具有一定預測效果，如Wang等[27]對可切除直腸癌病人進行術前放化療的研究發(fā)現(xiàn)，不受控制的疼痛是放化療前病人出現(xiàn)重度疲乏的預測因素，而不受控制的腹瀉是放化療期間病人疲乏加重的唯一預測因素。因此在診療過程中，需注意疾病因素中預測因子對病人疲乏的影響，發(fā)現(xiàn)有符合上述預測因子的人群或在治療中病人出現(xiàn)伴隨癥狀時應重點關注，對可控因素做到早發(fā)現(xiàn)、早干預，從而避免疲乏癥狀加重。

2.3.4 基于生物標志物的預測因子 生物標志物是指能對正常生物過程、致病過程或對治療干預的藥理反應進行評估和測量的一種客觀指標[39]。目前，研究發(fā)現(xiàn)部分炎性細胞因子生物標志物可作為CRF的預測因子，如白細胞介素6（IL-6）、可溶性細胞間黏附分子1（sICAM-1）、白細胞計數(shù)等。

炎性細胞因子失調學說是CRF病理生理機制中研究較多的一類，通過對結直腸癌CRF病人白細胞基因表達譜的研究發(fā)現(xiàn)，疲乏的發(fā)生發(fā)展與CD8+T細胞以及B細胞的激活有關[40]。而IL-6在促進T細胞和B細胞的成熟、活化、增殖以及免疫調節(jié)等過程中發(fā)揮重要作用。研究表明，IL-6與病人疲乏評分顯著相關[26]，但縱向研究卻發(fā)現(xiàn)IL-6雖與基線疲乏有關但與縱向變化無關[41]，因此，IL-6或可作為反映CRF當前水平的潛在生物標志物，但其預測價值仍有待進一步探索；sICAM-1是一種細胞表面糖蛋白，以驅動白細胞從循環(huán)到炎癥部位的聚集而聞名，在炎癥免疫調節(jié)中扮演著重要角色[42]。研究顯示，病人術前sICAM-1與術后6個月以及12個月的CRF呈正相關，并且發(fā)現(xiàn)血管生成生物標志物(VEGFD)存在類似相關性，研究結果表明過度表達的sICAM-1和VEGFD參與了疲乏的發(fā)展[41]；此外，其他研究還發(fā)現(xiàn)，在結直腸癌病人圍術期，白細胞水平與疲乏嚴重程度呈顯著正相關[43]。

2.3.5 基于遺傳基因的預測因子 近年來，有學者嘗試從基因組學的層面來探索和解釋癌癥個體在CRF的易感性、進程演變和癥狀轉歸上表現(xiàn)出來的差異。2018年，Ouyang等[30]首次發(fā)現(xiàn)結直腸癌病人CRF的易感性和嚴重程度與SLC6A4基因單核苷酸多態(tài)性rs25531基因相關，該研究發(fā)現(xiàn)，rs25531A＞G基因型是結直腸癌病人CRF的獨立危險因素，且rs25531位點具有G等位基因（AG+GG基因型）的攜帶者發(fā)生CRF的風險和嚴重程度是AA基因型攜帶者的1.77倍。這可能與G等位基因降低SLC6A4基因的轉錄，使血清素轉運體表達下降，進而致使突觸間隙5-羥色胺（5-HT）再攝取減少，從而導致腦功能抑制最終引起疲乏產(chǎn)生有關。由此觀之，rs25531A＞G基因型是結直腸癌病人CRF的強預測因子，但仍需后續(xù)多中心數(shù)據(jù)進一步驗證。

2.3.6 基于腸道菌群的預測因子 人體腸道內存在大量微生物，其與人類宿主相互共生，在維持人體健康方面起著至關重要的作用。現(xiàn)有證據(jù)表明，結直腸癌病人CRF的發(fā)生與腸道菌群有著密切關聯(lián)。腸道菌群能通過表觀遺傳修飾來影響宿主行為，而炎癥可能是菌群失調引起病人疲乏的主要驅動因素[44]。Gonzalez-Mercado等[45]發(fā)現(xiàn)，與非疲乏組相比，疲乏組病人腸道菌群α多樣性顯著下降，與炎癥緊密相關的菌群如放線菌和鏈球菌相對豐度增加。在Hajjar等[46]的研究中更是發(fā)現(xiàn)了與疲乏嚴重程度有密切關聯(lián)的菌群：Cosenzaea菌與哈利氏真細菌。其中前者與疲乏程度呈正相關，后者與疲乏程度呈負相關，而Cosenzaea菌在誘導炎癥方面具有一定潛在作用；由此可見，能誘發(fā)機體炎癥的菌群或許與疲乏發(fā)生發(fā)展關聯(lián)性較強，今后可從這一角度繼續(xù)深入挖掘。另外，將微生物作為預測因子進行建模預測疲乏癥狀這一設想已得到初步驗證，如Gonzalez-Mercado等[47]采用隨機森林算法將病人放化療前腸道菌群中特定的門、科和屬的豐度作為預測因子，并以74%的準確率預測了放化療結束時出現(xiàn)多種癥狀（疲乏、抑郁、睡眠障礙）的病人。盡管目前研究尚未發(fā)現(xiàn)能夠預測結直腸癌病人CRF發(fā)生的特異性腸道菌群，但隨著研究的不斷深入，腸道菌群作為預測CRF的指標，為未來CRF的防治提供了新的可能。

2.3.7 其他因素的預測作用

2.3.7.1 基線疲乏的預測作用 基線疲乏是指病人在治療開始前已經(jīng)存在的疲乏水平?？v觀大多數(shù)研究，基線疲乏幾乎是所有治療時間節(jié)點中病人疲乏程度的最強和最一致的預測因子，也是病人長達數(shù)年持續(xù)疲乏的強預測因子[25,36-37,48]。在術前新輔助治療階段，治療前基線疲乏可以預測治療結束時病人疲乏水平[49]；在手術治療階段，結直腸癌剖腹術病人術后1個月存在高疲乏評分的預測因子為術前高疲乏評分、病人出院時高疲乏評分、術后主要并發(fā)癥發(fā)生情況以及病人瘦體重的減少[48]；在化療階段，病人化療前的基線疲乏評分是病人接受化療后3個月、6個月疲乏各個維度（身體疲乏、精神疲乏、認知疲乏以及總疲乏評分）的最強預測因子[25]?！吨袊┌Y相關性疲乏臨床實踐診療指南》[50]更是明確建議醫(yī)務人員在癌癥病人初次就診時，需對病人進行疲乏評估，及早干預。

2.3.7.2 久坐行為的預測作用 縱向研究表明，久坐行為使病人的長期疲乏風險增加且久坐時間與疲乏程度呈正相關[51]，而持續(xù)的長期體育活動有益于生存期病人疲乏癥狀的減輕[52]。久坐行為可作為結直腸癌病人在隨訪期間的一項預警觀察指標，醫(yī)務人員對于有久坐行為的病人需保持警惕，鼓勵其日常保持中度以上水平的體育運動，減少久坐時間，這將有助于改善其長期疲乏狀態(tài)和生存質量[53-54]。另外，如營養(yǎng)狀況、術后并發(fā)癥、圍術期瘦體重減少、低骨骼肌放射密度等因素也在一定程度上增加了病人長期疲勞的風險[18,43,48]，醫(yī)務人員在臨床實踐中可作適當參考。

3 小結

CRF是影響結直腸癌病人生活質量的重要因素，把握其治療過程中乃至長期生存過程中的疲乏變化規(guī)律及預測因素，對于病人改善后期生存質量、延長其生存期等具有重要意義。雖然研究表明病人疲乏縱向變化軌跡具有規(guī)律性和可預測性，但仍存在以下不足：①研究主要集中在病人治療前后的一段時間，很少有研究能完成從病人確診到接受治療以及后期整個生存期的完整縱向研究，因而各預測因子在不同研究中具有差異性；②各因子的預測能力大小缺乏對比，各自具體截斷值尚有待進一步挖掘；③目前研究中各預測因子較為割裂，尚未見到有關結直腸癌病人CRF預測模型構建研究的相關報道；因此，建議今后應開展更多以追蹤結直腸癌病人完整生存期疲乏狀態(tài)及預測因子的大型前瞻性隊列研究；同時，本課題組結合當前的臨床研究現(xiàn)狀，擬在原有預測因子研究的基礎上進行結直腸癌CRF預測模型的構建和驗證，將各預測因子共同納入研究中進行比較，以分析其各自的預測能力，并積極探索結直腸癌CRF防治策略新思路。