痛風(fēng)患者血鉀水平與代謝相關(guān)脂肪性肝病的相關(guān)性研究

王俊偉，林令君，宋林凌，成曉翠，聶秀玲*

代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）包括非酒精性脂肪肝與非酒精性脂肪性肝炎，其病理特征包括肝臟脂肪變性、肝細(xì)胞損傷及炎性反應(yīng)等。MAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，與肥胖、高血壓、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥等多種代謝性疾病密切相關(guān)[1-3]，其最常見的死因?yàn)樾难芗膊∈录?。目前MAFLD已成為我國(guó)常見的慢性肝病[4]，但仍缺乏特效治療藥物。最新研究證實(shí)血尿酸（SUA）水平與MAFLD呈正相關(guān)，SUA水平升高可作為MAFLD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5]，但具體機(jī)制尚不清楚。鉀離子作為人體細(xì)胞內(nèi)主要陽離子，對(duì)于維持正常的細(xì)胞功能和代謝平衡至關(guān)重要。既往多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在我國(guó)老年人群及新診斷2型糖尿病患者中血鉀水平與MAFLD密切相關(guān)[6-7]。但關(guān)于痛風(fēng)患者血鉀水平與MAFLD的相關(guān)研究尚不足。本文通過病例對(duì)照研究初步探討痛風(fēng)患者血鉀水平與MAFLD的相關(guān)性，旨在為痛風(fēng)患者血鉀水平的管理提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采用回顧性分析方法，選取2014年4月至2017年3月于天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院痛風(fēng)科住院的痛風(fēng)患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）符合原發(fā)性痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-9]；（3）估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）導(dǎo)致肝臟脂肪變性的非代謝相關(guān)因素，如酒精性肝?。嬀普酆弦掖剂?，男性>140 g/周，女性>70 g/周）、慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、藥物性肝病等；（2）存在影響血鉀水平的因素，如合并急慢性腎功能不全、原發(fā)性醛固酮增多癥（PA）、庫欣綜合征、神經(jīng)性厭食以及近期正在應(yīng)用利尿劑、大量輸血、急慢性腹瀉、急性胃炎等情況；（3）嚴(yán)重肝功能衰竭、急性心腦血管疾病及惡性腫瘤。最終納入347例患者，其中男342例，女5例，平均年齡（47.4±12.8）歲。研究對(duì)象均知情同意，本研究通過天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：ZXYJNYYsMEC2022-2）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者年齡、性別、痛風(fēng)病程、2型糖尿病史、原發(fā)性高血壓病史、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）、腰臀比（WHR）；BMI≥24 kg/m2為超重/肥胖者，BMI<24 kg/m2為體質(zhì)量正常者。用臺(tái)式血壓計(jì)連續(xù)測(cè)量3次右上肢血壓，取平均值作為收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）指標(biāo)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)收集 囑患者正常飲食3 d，禁食、禁水10～14 h后于次日清晨抽取肘靜脈血。采用日立7070全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨?；D(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽紅素（TBiL）、直接膽紅素（DBiL）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、SUA及血鉀、血鈉水平；采用日本TOSOH公司的HLC-723G7全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）；電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清胰島素水平。運(yùn)用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗程度：胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FBG（mmol/L）×空腹胰島素水平（mU/L）/22.5。

1.2.3 腹部超聲檢查 患者空腹8 h以上，平臥位，右臂上舉外展，由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)生采用美國(guó)LOGl7彩色超聲診斷儀對(duì)患者進(jìn)行腹部超聲檢查。參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》[10]，具備以下2項(xiàng)者診斷為MAFLD：（1）肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)（“明亮肝”），回聲強(qiáng)于腎臟；（2）肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；（3）肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減。并對(duì)脂肪肝嚴(yán)重程度進(jìn)行判定，判定依據(jù)如下，（1）輕度脂肪肝：肝臟無增大，肝內(nèi)回聲增強(qiáng)，致密細(xì)膩，分布均勻，血管尚清，遠(yuǎn)場(chǎng)無衰減；（2）中重度脂肪肝：肝臟體積增大，肝內(nèi)回聲增強(qiáng)，致密細(xì)膩，部分光點(diǎn)稍增粗，血管模糊，似云霧狀遮蓋，遠(yuǎn)場(chǎng)明顯衰減[11]。

1.3 分組 根據(jù)脂肪肝嚴(yán)重程度將患者分為單純痛風(fēng)組（n=96）（無脂肪肝）、輕度脂肪肝組（n=136）、中重度脂肪肝組（n=115）。根據(jù)血鉀水平四分位數(shù)將患者分為：Q1者（88例，血鉀≤3.99 mmol/L）、Q2者（83例，血鉀4.00～4.19 mmol/L）、Q3者（77例，血鉀4.20～4.39 mmol/L）、Q4者（99例，血鉀≥4.40 mmol/L）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行組間兩兩比較。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或趨勢(shì)性χ2檢驗(yàn)。采用Spearman秩相關(guān)分析探討血鉀水平與脂肪肝嚴(yán)重程度的關(guān)系。采用多因素有序Logistic回歸分析探討MAFLD發(fā)生發(fā)展的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較 3組患者年齡、2型糖尿病史比例、超重/肥胖比例、WHR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。3組患者性別、痛風(fēng)病程、原發(fā)性高血壓病史比例及SBP、DBP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 不同脂肪肝嚴(yán)重程度組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between three groups of gout patients divided by the severity of fatty liver

2.2 3組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 3組患者ALT、AST、ALP、GGT、DBiL、FBG、TG、血鉀、BMI、HOMA-IR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。中重度脂肪肝組ALT、AST、GGT、FBG、TG、BMI、HOMA-IR高于單純痛風(fēng)組，而ALP、血鉀低于單純痛風(fēng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；中重度脂肪肝組ALT、AST、DBiL、BMI、HOMA-IR高于輕度脂肪肝組，而ALP、血鉀低于輕度脂肪肝組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；輕度脂肪肝組FBG、TG、BMI、HOMA-IR高于單純痛風(fēng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；3組TBiL、ALB、GLB、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、SUA、血鈉比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 3組患者肝功能和代謝指標(biāo)比較Table 2 Comparison of liver function and metabolic indicators among three groups of gout patients divided by the severity of fatty liver

2.3 血鉀水平與相關(guān)代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，血鉀水平與脂肪肝嚴(yán)重程度、FBG、TG、BMI、WHR、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.172，-0.118，-0.182，-0.222，-0.174，-0.197，P<0.05）；而與年齡、DBiL無相關(guān)性（rs=0.083，-0.028，P>0.05）。

2.4 不同血鉀水平下MAFLD患病率及嚴(yán)重程度的比較痛風(fēng)患者M(jìn)AFLD患病率為72.3%（251/347）。痛風(fēng)Q1者M(jìn)AFLD患病率為80.7%（71/88）、痛風(fēng)Q2者M(jìn)AFLD患病率為78.3%（65/83）、痛風(fēng)Q3者M(jìn)AFLD患病率為59.8%（46/77）和痛風(fēng)Q4者M(jìn)AFLD患病率為69.7%（69/99）。趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，血鉀水平與痛風(fēng)患者脂肪肝嚴(yán)重程度存在線性關(guān)系，痛風(fēng)患者脂肪肝嚴(yán)重程度隨著血鉀水平升高而降低（χ2趨勢(shì)=15.784，P=0.015），見表3。

表3 不同血鉀水平下各組MAFLD患病率情況〔n（%）〕Table 3 The prevalence of metabolic-associated fatty liver disease among three groups of gout patients by the level of serum potassium

2.5 痛風(fēng)患者M(jìn)AFLD的影響因素分析 根據(jù)BMI將患者分為超重/肥胖者（BMI≥24 kg/m2）和體質(zhì)量正常者（BMI<24 kg/m2）。以MAFLD嚴(yán)重程度（賦值：?jiǎn)渭兺达L(fēng)=0，輕度脂肪肝=1，中重度脂肪肝=2）為因變量，以可能對(duì)臨床有意義的因素血鉀、HOMA-IR、WHR（賦值：實(shí)測(cè)值×100）、FBG、TG、年齡（賦值為實(shí)測(cè)值）為自變量進(jìn)行有序多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高齡、高鉀是超重/肥胖痛風(fēng)患者M(jìn)AFLD發(fā)生發(fā)展的保護(hù)因素（P<0.05），高TG、高WHR是超重/肥胖痛風(fēng)患者M(jìn)AFLD發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素（P<0.05）；高FBG是體質(zhì)量正常痛風(fēng)患者M(jìn)AFLD發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表4。

表4 血鉀和其他代謝指標(biāo)對(duì)痛風(fēng)患者M(jìn)AFLDF發(fā)生發(fā)展影響的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic analysis assessing the association of serum potassium and other metabolic markers with metabolic-associated fatty liver disease among gout patients

3 討論

MAFLD是一種與胰島素抵抗、脂蛋白代謝紊亂以及遺傳易感性等密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝病。MAFLD影響全球約25%的成年人，已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題之一，也是我國(guó)重要的肝病問題[1，12]。本研究通過分析發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者M(jìn)AFLD患病率為72.3%，且趨于年輕化。既往研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥可促進(jìn)MAFLD的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)MAFLD也會(huì)增加高尿酸血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且增加痛風(fēng)患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。但是，目前痛風(fēng)患者M(jìn)AFLD高發(fā)病率尚未得到重視，且臨床上缺乏治療MAFLD的特效藥物。

肥胖人群和非肥胖人群發(fā)生MAFLD的機(jī)制不同，但均會(huì)發(fā)展為脂肪性肝炎和肝纖維化。非肥胖人群遺傳易感性（如PNPLA3多態(tài)性等）似乎在MAFLD的發(fā)展中更重要[15]。肥胖人群中胰島素抵抗是MAFLD的始動(dòng)因素[16-17]，其參與肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎以及肝纖維化的進(jìn)展，這一過程涉及多種機(jī)制，包括遺傳因素、肝臟脂肪沉積、能量代謝以及來自包括免疫細(xì)胞在內(nèi)的各種細(xì)胞炎癥信號(hào)傳導(dǎo)等。目前多項(xiàng)研究證實(shí)肥胖與MAFLD密切相關(guān)，BMI、WHR對(duì)MAFLD具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[2，18]，本研究結(jié)果與之一致。既往已有多項(xiàng)研究證實(shí)，鉀缺乏可導(dǎo)致胰島素抵抗，糾正低鉀血癥可改善胰島素敏感性[19-20]。最近研究發(fā)現(xiàn)，PA患者較非PA者更容易合并MAFLD，與不伴低鉀血癥的PA患者相比，伴低鉀血癥的PA患者M(jìn)AFLD的患病率（27%與44%，P<0.05）更高，同時(shí)伴有更糟糕的代謝狀態(tài)，包括更嚴(yán)重的胰島素抵抗，較高的BMI、血脂異常、較高的SUA水平以及慢性炎性狀態(tài)[21]。螺內(nèi)酯聯(lián)合維生素E治療可以有效緩解PA合并MAFLD患者的胰島素抵抗[22]。本研究顯示，與單純痛風(fēng)組相比，輕度、中重度脂肪肝組的HOMA-IR更高，且隨著病情進(jìn)展而加重，與相關(guān)研究[23]結(jié)論一致。

鉀是細(xì)胞內(nèi)的一種陽離子電解質(zhì)，是正常細(xì)胞功能所必需的。ELFASSY等[24]發(fā)現(xiàn)在美國(guó)出生和在美國(guó)居住時(shí)間較長(zhǎng)的人群中，鉀攝入量與較低的BMI和較小的腰圍有關(guān)。另外，有研究認(rèn)為全人群及男性人群膳食鉀攝入量較高是MAFLD發(fā)病的保護(hù)因素[25]。目前已有研究表明血鉀水平與MAFLD之間存在相關(guān)性[6-7]。本研究發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者血鉀水平與脂肪肝嚴(yán)重程度、BMI、WHR、FBG、TG、HOMA-IR這些代謝指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，對(duì)于超重/肥胖的痛風(fēng)患者，維持血鉀在參考范圍偏高水平對(duì)預(yù)防MAFLD起到保護(hù)作用；而對(duì)于體質(zhì)量正常的痛風(fēng)患者這種作用卻不存在，可能由于這兩部分人群發(fā)生MAFLD的機(jī)制不同。因此，本研究認(rèn)為對(duì)于超重/肥胖的痛風(fēng)患者，維持血鉀在參考范圍偏高水平可能有助于預(yù)防MAFLD的發(fā)生。

血鉀水平影響MAFLD的具體機(jī)制尚不明確，推測(cè)存在以下幾種可能：（1）視黃醇結(jié)合蛋白（RBP4）目前被認(rèn)為是一種新的人類脂肪因子，有研究表明補(bǔ)充鉀會(huì)抑制RBP4的合成，從而預(yù)防鹽相關(guān)性胰島素抵抗[19]，改善MAFLD。（2）鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）為保鉀型利尿劑，近期有研究證實(shí)鹽皮質(zhì)激素受體（MR）的激活在肝纖維化形成中起重要作用，用依普利酮阻斷特異性MR具有抗肝脂肪變性和抗肝纖維化作用[26]。另外一項(xiàng)研究認(rèn)為螺內(nèi)酯治療可通過抑制組織TG和尿酸積累來逆轉(zhuǎn)多囊卵巢綜合征相關(guān)的肝-卵巢組織損傷，有益于預(yù)防MAFLD的發(fā)生[27]。（3）已有研究認(rèn)為地中海飲食可改善MAFLD進(jìn)展[28]，考慮與其富含水果和蔬菜有關(guān)，這種膳食結(jié)構(gòu)除含有豐富的維生素外，同樣具有較高的鉀含量。而近年來，隨著我國(guó)年輕人飲食模式的改變，缺乏水果、蔬菜的攝入，故年輕人發(fā)生MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)更高。（4）機(jī)體長(zhǎng)期處于慢性低鉀狀態(tài)時(shí)，患者常存在疲乏、肌肉無力、運(yùn)動(dòng)能力或耐力低下等情況，可直接影響生活方式和體質(zhì)量增長(zhǎng)，增加MAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

我國(guó)居民膳食鉀攝入量顯著低于建議膳食目標(biāo)。一項(xiàng)關(guān)于2000—2015年我國(guó)成年居民膳食鈉、鉀的攝入量變化趨勢(shì)的Meta分析結(jié)果顯示，我國(guó)成年居民鉀的攝入量普遍偏低，僅達(dá)到WHO推薦攝入量的1/2左右，近年雖然略有增加，但變化較小，仍處于偏低水平[29]。2015年天津市成年居民膳食鉀實(shí)際攝入量?jī)H為（1 560.7±696.8）mg/d[30]。上述營(yíng)養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示我國(guó)人群普遍缺鉀，但目前國(guó)內(nèi)基于痛風(fēng)患者鉀攝入量的研究尚不足。結(jié)合本研究結(jié)果及目前人群普遍鉀攝入不足的現(xiàn)狀，建議超重/肥胖的痛風(fēng)患者，在保證安全的前提下適當(dāng)補(bǔ)鉀，使血鉀維持在正常較高水平以預(yù)防MAFLD的發(fā)生。

本研究存在以下不足：（1）盡管超聲作為診斷脂肪肝的一種無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)有效的篩查方法，在臨床工作中被廣泛接受，但肝活檢仍是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。（2）PA在高血壓患者中發(fā)病率較高，且大部分未被識(shí)別，而本研究主要依據(jù)病史和臨床表現(xiàn)排除PA，未進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證，不排除存在一定比例的PA患者，干擾研究結(jié)果。（3）本研究納入人群均為住院患者，大部分處于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期，關(guān)節(jié)炎疼痛對(duì)食欲存在不同程度的影響，可能影響鉀的攝入量。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者M(jìn)AFLD發(fā)病率較高，隨著血鉀水平的升高，痛風(fēng)患者M(jìn)AFLD的患病率及中重度脂肪肝占比呈下降趨勢(shì)，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)對(duì)于超重/肥胖的痛風(fēng)患者，血鉀水平增加可降低MAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。通過上述結(jié)論推測(cè)對(duì)超重/肥胖的痛風(fēng)患者，維持血鉀在參考范圍偏高水平可能有助于預(yù)防MAFLD的發(fā)生發(fā)展。未來可行臨床對(duì)照研究，探討補(bǔ)鉀治療對(duì)MAFLD的嚴(yán)重程度及相關(guān)代謝指標(biāo)的影響。

作者貢獻(xiàn)：聶秀玲提出概念及可行性分析；王俊偉行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)并撰寫論文；林令君負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；宋林凌、成曉翠進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理及錄入；王俊偉、聶秀玲對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。