重性抑郁障礙患者軀體癥狀與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和炎性因子的相關(guān)性研究

都業(yè)銘，張?jiān)魄桑?，王宗琦，閔雪，崔雅蓮，王彥芳*

重性抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）是常見(jiàn)終身疾病，復(fù)發(fā)率約80%，預(yù)后差，疾病負(fù)擔(dān)排名全球第三[1]。MDD通常伴隨顯著的軀體癥狀[2-3]，大量研究認(rèn)為軀體癥狀與抑郁障礙的臨床病程、癥狀嚴(yán)重程度、預(yù)后不良和自殺風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[4-6]。很多抑郁患者以軀體癥狀為主，常就診于其他科室，錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)間，導(dǎo)致病情延誤，甚至導(dǎo)致自殺等嚴(yán)重后果，浪費(fèi)醫(yī)療資源的同時(shí)也造成巨大的家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此，及時(shí)鑒別軀體癥狀對(duì)抑郁障礙的診斷至關(guān)重要。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎性反應(yīng)與抑郁障礙發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。然而，極少有涉及MDD患者軀體癥狀與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、炎性因子關(guān)系的研究，有研究指出MDD患者血液中BDNF水平比正常人顯著降低，而其軀體癥狀與BDNF水平無(wú)關(guān)[7]。本研究通過(guò)探討MDD患者軀體癥狀與BDNF、炎性因子的關(guān)系，旨在尋找預(yù)測(cè)性的客觀生物學(xué)指標(biāo)，對(duì)開(kāi)發(fā)基于免疫的軀體共病治療策略提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年2月至2020年12月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科門(mén)診或住院部MDD患者與同期社區(qū)招募的健康志愿者作為研究對(duì)象。MDD患者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）18～55歲；（2）符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版》[8]（DSM-5）抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）總分≥17分；（4）能配合量表調(diào)查及血液采集；（5）首發(fā)MDD且未經(jīng)治療者。MDD患者排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重軀體疾病、頭部創(chuàng)傷、物質(zhì)依賴或?yàn)E用史者；（2）共病其他精神障礙者；（3）正接受物理治療及電休克治療等；（4）妊娠或哺乳期婦女；（5）有精神病家族史。健康志愿者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）18～55歲；（2）無(wú)精神疾病史；（3）HAMD-17總分<7分。健康志愿者排除標(biāo)準(zhǔn)同MDD患者。研究對(duì)象均自愿配合本次研究并已簽署知情同意書(shū)，本研究已通過(guò)山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（2016LL143）。

共納入MDD患者59例，根據(jù)軀體化癥狀自評(píng)量表（SSS）將MDD患者分為伴軀體癥狀抑郁障礙（SD）組37例（SSS總分>36分）和不伴軀體癥狀抑郁障礙（NSD）組22例（SSS總分≤36分）[9]，32例健康志愿者為健康對(duì)照組（HC組）。

1.2 研究方法 由本院2名經(jīng)驗(yàn)豐富且經(jīng)過(guò)一致性檢驗(yàn)的主治醫(yī)師收集臨床資料，包括性別、年齡、受教育年限、HAMD-17評(píng)分、SSS評(píng)分、BDNF、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子前體（ProBDNF）與炎性因子〔（C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素4（IL-4）、白介素6（IL-6）、白介素10（IL-10）、白介素18（IL-18）、白介素23a（IL-23a）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、α干擾素（IFN-α）〕的吸光度。

1.2.1 HAMD-17 HAMD-17用于評(píng)估抑郁障礙癥狀嚴(yán)重程度，總分越高抑郁程度越嚴(yán)重[10]。

1.2.2 SSS SSS[11]用以評(píng)估MDD患者的軀體化癥狀，包含焦慮、焦慮抑郁、抑郁和軀體化4個(gè)因子，共20個(gè)條目，每個(gè)條目評(píng)分1～4分，1分代表無(wú)相應(yīng)軀體癥狀，2～4分為有相應(yīng)軀體癥狀。SSS軀體化因子（SSS-S）包含9個(gè)條目：頭暈頭痛、心血管癥狀、胃腸道癥狀、肌肉酸痛、手腳發(fā)麻抽搐、視物模糊、憋悶嘆氣、咽部不適、尿頻尿急。SSS總分>36分可認(rèn)為伴有SD，評(píng)分越高代表軀體癥狀越嚴(yán)重。

1.2.3 血液樣本采集 采集研究對(duì)象清晨6：30～7：30空腹肘靜脈血10 ml放入抗凝管，為使其充分混合，上、下顛倒幾次，并于室溫下靜置1 h，以3 500 r/min離心10 min，吸取上清液置于EP管，-80 ℃保存。

1.2.4 BDNF與炎性因子測(cè)定 采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)BDNF與炎性因子。測(cè)定的設(shè)備為美國(guó)伯騰ELx808酶標(biāo)儀，恒溫箱為Sanyo的MIR-262，試劑盒由武漢云克隆科技股份有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，采用Bonferroni法校正顯著性水平進(jìn)行組間兩兩比較；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman秩相關(guān)分析探究SSS中9項(xiàng)S得分、SSS-S總分、 HAMD-17總分與各個(gè)炎性因子的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床資料比較 三組年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。三組受教育年限、HAMD-17總分、SSS總分、SSS-S總分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。其中SD組HAMD-17總分、SSS總分、SSS-S總分高于NSD組、HC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；NSD組HAMD-17總分高于HC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），見(jiàn)表1。

表1 三組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical features among major depressive disorder patients with and withoutsomatic symptoms and healthy controls

2.2 三組BDNF、炎性因子比較 三組間ProBDNF、CRP、IL-4、IL-6、IL-10、IL-18、IL-23a、HMGB1、TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。三組間BDNF、IFN-α水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。SD組BDNF高于NSD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。SD組、NSD組的IFN-α低于HC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；SD組與NSD組IFN-α比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

表2 三組BDNF、ProBDNF、炎性因子吸光度比較〔M（P25，P75），吸光度〕Table 2 Comparison of brain-derived neurotrophic factors and inflammatory cytokines among major depressive disorder patients with and without somatic symptoms and healthy controls

2.3 軀體癥狀與BDNF、炎性因子及抑郁障礙癥狀嚴(yán)重程度的相關(guān)性 BDNF與頭暈頭痛（rs=0.339，P<0.01）、心血管癥狀（rs=0.309，P<0.05）、胃腸道癥狀（rs=0.278，P<0.05）、肌肉酸痛（rs=0.419，P<0.01）、手腳發(fā)麻抽搐（rs=0.286，P<0.05）、憋悶嘆氣（rs=0.372，P<0.01）、咽部不適（rs=0.392，P<0.01）、SSS-S總分（rs=0.418，P<0.01）呈正相關(guān)；ProBDNF與肌肉酸痛呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.262，P<0.05）；CRP與手腳發(fā)麻抽搐呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.386，P<0.01）；IL-4與胃腸道癥狀呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.336，P<0.01）；IL-6與心血管癥狀（rs=0.283，P<0.05）、憋悶嘆氣（rs=0.374，P<0.01）呈正相關(guān)；IL-10與視物模糊（rs=0.286，P<0.05）呈正相關(guān)；TNF-α與肌肉酸痛（rs=-0.299，P<0.05）呈負(fù)相關(guān)；IFN-α與視物模糊（rs=-0.267，P<0.05）呈負(fù)相關(guān)，見(jiàn)表3。

表3 首發(fā)未治療MDD患者BDNF、炎性因子與軀體癥狀、SSS-S總分及HAMD-17總分的相關(guān)性（rs值）Table 3 Correlationsof brain-derived neurotrophic factor and inflammatorycytokineswith somatic symptoms and total HAMD17 score in untreated major depressive disorder patients

3 討論

細(xì)胞因子假說(shuō)認(rèn)為細(xì)胞因子在MDD的病理生理學(xué)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[12]。作為免疫細(xì)胞間關(guān)鍵信使的細(xì)胞因子有促炎和抗炎特性，介導(dǎo)炎性反應(yīng)和啟動(dòng)炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。大量研究表明炎性反應(yīng)在抑郁障礙的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，甚至導(dǎo)致自殺，可能是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)激活后通過(guò)多種途徑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[13-15]，例如外周炎癥可能導(dǎo)致大腦中與抑郁障礙有關(guān)的網(wǎng)絡(luò)微結(jié)構(gòu)及功能連接性改變，如默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）微結(jié)構(gòu)及連接性[16]。學(xué)者指出誘導(dǎo)炎癥可產(chǎn)生抑郁情緒，經(jīng)過(guò)抗炎藥物治療后抑郁障礙狀可緩解[17]。阻斷促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子及抑制信號(hào)通路對(duì)抗抑郁藥物治療效果會(huì)更好[12]。還有證據(jù)表明暴露在壓力下會(huì)增強(qiáng)大腦和外周的炎性反應(yīng)[18]。而MDD患者中軀體癥狀普遍而持續(xù)存在[19]。有研究發(fā)現(xiàn)較高的炎癥綜合評(píng)分與較高“軀體主訴”關(guān)系密切[20]。慢性炎癥疾病患者的MDD發(fā)生率更高[21]。這些研究提示了MDD、軀體癥狀和炎癥之間關(guān)系密切。

關(guān)于BDNF與MDD患者軀體癥狀的研究非常少。成熟BDNF是ProBDNF合成的一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白，既往研究認(rèn)為抑郁障礙與BDNF下調(diào)有關(guān)，BDNF結(jié)合絡(luò)氨酸激酶B（TrkB）成為“獎(jiǎng)勵(lì)信號(hào)”加強(qiáng)突觸傳遞，而ProBDNF結(jié)合p75NTR成為“懲罰信號(hào)”誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、抑制神經(jīng)突觸再生、引起抑郁[22]。注射外源性ProBDNF會(huì)引起大鼠抑郁樣行為，而注射外源性BDNF后可逆轉(zhuǎn)抑郁樣行為[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，在人類(lèi)和動(dòng)物模型中，ProBDNF及其受體在抑郁障礙中上調(diào)[24]。本研究中，SD組、NSD組和HC組的ProBDNF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于樣本量有限。本研究發(fā)現(xiàn)SD組BDNF比NSD高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但有關(guān)軀體癥狀與BDNF水平升高之間的機(jī)制目前仍不清楚，疾病發(fā)生時(shí)BDNF既可能升高也可能降低。有研究表明，在患有經(jīng)前綜合征（特點(diǎn)為多個(gè)器官疼痛癥狀）的婦女中，血漿BDNF在卵巢周期中呈下降趨勢(shì)，與在沒(méi)有經(jīng)前綜合征的婦女中觀察到的上升趨勢(shì)相反[25]。經(jīng)前綜合征婦女的黃體BDNF水平較低可能在經(jīng)前綜合征相關(guān)癥狀的發(fā)作中起作用。還有研究認(rèn)為BDNF水平升高與經(jīng)前焦慮障礙（PMDD）有關(guān)[26]。PMDD是一種嚴(yán)重的經(jīng)前綜合征，其特征是從月經(jīng)周期的黃體期開(kāi)始并以月經(jīng)出血結(jié)束的心理和軀體癥狀（包含軀體疼痛癥狀）。PMDD患者的血清BDNF水平比正常人顯著升高，PMDD患者黃體期血清BDNF水平升高可能反映了一個(gè)代償過(guò)程，這導(dǎo)致卵泡期PMDD相關(guān)抑郁癥狀的改善，血清BDNF水平的增加可能表明PMDD的代償能力。BDNF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能中具有關(guān)鍵作用，包括細(xì)胞存活和分化、軸突生長(zhǎng)以及突觸的功能和可塑性，本研究SD組BDNF水平升高可能是由于類(lèi)似的代償機(jī)制，或許可成為提示MDD患者伴隨軀體癥狀的早期指標(biāo)。BDNF水平與頭暈頭痛、心血管癥狀、胃腸道癥狀、肌肉酸痛、手腳發(fā)麻抽搐、憋悶嘆氣、咽部不適、SSS-S總分呈正相關(guān)，這些相關(guān)性可能也與前文所述代償機(jī)制有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)MDD患者ProBDNF水平與肌肉酸痛呈負(fù)相關(guān)，可能與ProBDNF引起神經(jīng)變性和神經(jīng)元凋亡有關(guān)。

CRP 通過(guò)增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功能、激活補(bǔ)體系統(tǒng)而發(fā)揮作用，外周血CRP增加與MDD獎(jiǎng)賞通路改變和快感缺失相關(guān)的大腦谷氨酸鹽增加有關(guān)[27]。功能性磁共振成像（fMRI）也發(fā)現(xiàn)血漿 CRP 較高的抑郁障礙患者獎(jiǎng)賞相關(guān)回路的功能連接性降低，CRP 較低的抑郁障礙患者與健康對(duì)照組的連接性相近[28]。還有研究發(fā)現(xiàn)與正常人相比，MDD患者下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸活動(dòng)及炎性反應(yīng)增強(qiáng)，持續(xù)的抑郁障礙癥狀與CRP水平呈顯著正相關(guān)，與軀體癥狀關(guān)系更密切[29]。大量研究發(fā)現(xiàn)CRP 在抑郁患者外周血及中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平明顯升高[30-35]。血漿 CRP水平和抑郁障礙的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究中SD組、NSD組和HC組的CRP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究中MDD患者CRP水平與手腳發(fā)麻抽搐呈負(fù)相關(guān)。CRP不僅參與炎癥，還參與許多其他與組織維護(hù)相關(guān)的過(guò)程，并在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮促炎和抗炎作用。其不同的作用部分源于CRP存在于兩種功能明顯不同的亞型中[36]，本研究中測(cè)量的CRP可能包括其中抗炎的亞型。

本研究中SD組、NSD組及HC組之間IL-4水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究可支持MDD患者與正常人的IL-4水平無(wú)差異[37]。本研究還發(fā)現(xiàn)MDD患者IL-4水平與胃腸道癥狀呈負(fù)相關(guān)，這可能與IL-4有抗炎、神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)[38]。

IL-10被認(rèn)為是一種抗炎細(xì)胞因子，通過(guò)降低血清抗炎因子IL-10可降低抑郁風(fēng)險(xiǎn)。IL-10屬于輔助性T細(xì)胞因子2（Th2）衍生的細(xì)胞因子，因此可能有共同的途徑受到抗抑郁治療的影響[39]。也有研究認(rèn)為在抑郁小鼠模型中，IL-10水平不變[40]。本研究中SD組、NSD組及HC組之間IL-10水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能MDD發(fā)病初期IL-10水平并不會(huì)發(fā)生改變。本研究還發(fā)現(xiàn)MDD患者IL-10水平與視物模糊癥狀呈正相關(guān)。有研究認(rèn)為某些眼部疾病與IL-10水平升高有關(guān)[41]，本研究結(jié)果與之一致。或許未來(lái)可根據(jù)這些軀體癥狀與炎性因子的相關(guān)性進(jìn)行針對(duì)性的抗炎治療，為改善軀體癥狀提供新思路。

給健康人注射脂多糖（LPS）使IL-6水平升高后，抑郁障礙癥狀增加[42]。一些研究發(fā)現(xiàn)IL-6 在抑郁患者外周血及中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平明顯升高[30-35]。血漿IL-6水平和抑郁障礙的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[27]。還有研究認(rèn)為MDD患者與正常人之間IL-6無(wú)差異[37]。在抑郁小鼠模型中，IL-6水平不變[40]。本研究三組間IL-6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與IL-6有兩種相互作用方式有關(guān)，經(jīng)典的方式即抗炎作用，反式信號(hào)或促炎作用[43]。IL-6水平增高會(huì)增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[44-45]。本研究中MDD患者IL-6水平與心血管癥狀呈正相關(guān)，這與上述研究一致，說(shuō)明隨著IL-6水平升高，MDD患者發(fā)生心血管癥狀的可能性越大，臨床上或許可根據(jù)檢查IL-6水平進(jìn)行心血管病預(yù)防。

腸道微生物群-炎癥體-腦軸在MDD中發(fā)揮重要作用，炎癥小體激活半胱氨酸蛋白酶（caspase-1），促進(jìn)IL-1β和IL-18加工和分泌，參與神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性，在神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮作用[46-47]。MDD與其高度共病的軀體疾?。葱难芗膊。┲邪l(fā)現(xiàn)IL-18增高，IL-18升高與冠心病斑塊進(jìn)展和心血管風(fēng)險(xiǎn)增加正相關(guān)。IL-18是一種IL-1家族細(xì)胞因子，誘導(dǎo)TNF-α、IL-1β、IL-6合成，在抑郁障礙中升高。證據(jù)表明IL-18與MDD高度共病的心臟病和持續(xù)疼痛狀態(tài)有關(guān)[48-49]。在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激刺激促進(jìn)IL-18的釋放[50]。本研究中IL-18在SD、NSD及HC三組間沒(méi)有明顯差異，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與心血管癥狀的相關(guān)性，可能由于患者均為首發(fā)未治療MDD，IL-18增高及心血管癥狀的相關(guān)性可能需要較長(zhǎng)的病程來(lái)實(shí)現(xiàn)。

IL-23參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自身免疫性疾病的炎癥。有研究發(fā)現(xiàn)抗IL-23抗體藥物對(duì)抑郁障礙的效果更明顯[51]。MDD患者IL-23的基因表達(dá)水平明顯升高[52]。銀屑病樣小鼠可出現(xiàn)抑郁行為，皮損中IL-23的含量增加[53]。本研究中SD組、NSD組及HC組IL-23水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能無(wú)論伴或不伴軀體癥狀的首發(fā)MDD患者均還未發(fā)生明顯炎癥改變。

給健康人注射LPS使TNF-α水平升高后，抑郁障礙癥狀增加[42]。TNF-α在抑郁患者外周血及中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平明顯升高[30-35]。血漿TNF-a 水平和抑郁障礙的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[27]。本研究中三組間TNF-α水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與以上研究結(jié)果不同，而一項(xiàng)研究表明TNF-α水平在初次免疫應(yīng)答后可迅速恢復(fù)正常[54]，本研究結(jié)果與之一致?？赡芤?yàn)槿虢M患者均為首發(fā)未治療的MDD患者，病程較短，TNF-α水平未發(fā)生明顯改變。本研究MDD患者TNF-α與肌肉酸痛呈負(fù)相關(guān)，有研究認(rèn)為在運(yùn)動(dòng)后產(chǎn)生肌肉酸痛伴隨著TNF-α降低[55]，本研究結(jié)果與之一致。

IFN-α是1型干擾素，由病毒或細(xì)菌感染、腫瘤和外來(lái)細(xì)胞誘導(dǎo)。IFN-α具有抗病毒和/或抗增殖功能，對(duì)于宿主免疫防御和維持免疫平衡非常重要，其是許多國(guó)家批準(zhǔn)用于生物治療的第一種細(xì)胞因子，廣泛用于治療慢性乙型和丙型肝炎感染、黑色素瘤（IFN-α2a或2b）和貝歇?。↖FN-α2a）[56]。IFN-α可以使數(shù)種自身免疫動(dòng)物模型和人類(lèi)糖尿病中NK/NKT細(xì)胞數(shù)量減少和功能受損正?；琁FN-α抑制NK細(xì)胞的機(jī)制尚不清楚；IFN-α可能增加NK細(xì)胞的凋亡，或通過(guò)減少NK刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生而產(chǎn)生間接效應(yīng)[57]。IFN-α是唯一一種能夠誘導(dǎo)某些眼貝歇病患者長(zhǎng)期緩解的治療方法。這在葡萄膜炎大鼠模型中得到反映：復(fù)發(fā)性葡萄膜炎得到緩解[58]。本研究發(fā)現(xiàn)SD組、NSD組和HC組的血漿IFN-α水平相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能IFN-α降低導(dǎo)致了免疫防御和維持免疫平衡功能受損，促進(jìn)MDD的發(fā)病。本研究還發(fā)現(xiàn)IFN-α水平與視物模糊呈負(fù)相關(guān)，隨著IFN-α水平升高，視物模糊出現(xiàn)的可能性越低，這與上述研究結(jié)果一致，說(shuō)明IFN-α可能對(duì)某些眼部癥狀有療效。

HMGB1是一種重要的晚期致炎因子，且較早期速發(fā)型炎性因子具有更重要的臨床意義。研究發(fā)現(xiàn)慢性不可預(yù)測(cè)應(yīng)激（CUS）會(huì)使海馬小膠質(zhì)細(xì)胞中HMGB1信使RNA顯著上調(diào)，增加了CUS暴露后抑郁樣行為的易感性，而HMGB1注入海馬可引起快感缺失行為[59]。抑郁樣小鼠的HMGB1 mRNA表達(dá)增多[60]。研究發(fā)現(xiàn)抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信號(hào)通路可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化及炎性反應(yīng)，改善孕期母體感染小鼠子代的抑郁樣行為[61]。在多種動(dòng)物模型中，磷酸二酯酶-4 （PDE4）抑制劑可抗炎、抗抑郁能力較強(qiáng)。PDE4抑制劑可通過(guò)抑制HMGB1/RAGE信號(hào)通路產(chǎn)生抗抑郁樣作用[62]。本研究中MDD患者的HMGB1水平與HC組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與HMGB1屬于晚期致炎因子相一致。

綜上所述，大量研究發(fā)現(xiàn)MDD患者在多種炎性因子水平上有改變。本研究?jī)H發(fā)現(xiàn)MDD患者外周IFN-α水平比健康者低，可能IFN-α降低導(dǎo)致了免疫防御和維持免疫平衡功能受損，促進(jìn)MDD的發(fā)病。而本研究沒(méi)有在 ProBDNF、BDNF、CRP、IL-4、IL-10、IL-18、IL-23a、HMGB1、IL-6、TNF-α水平上發(fā)現(xiàn)MDD與健康者之間明顯差異。SD患者的外周BDNF水平明顯比NSD患者高，或許可作為區(qū)分二者的客觀生物學(xué)指標(biāo)，可提示軀體癥狀及不良轉(zhuǎn)歸，需盡早干預(yù)，但是由于研究樣本量不足，未來(lái)需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探索核實(shí)。

本研究局限性：（1）樣本量較少，應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究；（2）僅進(jìn)行了SD、NSD患者BDNF及炎性因子的橫斷面研究，且入組患者均為首發(fā)抑郁障礙患者，沒(méi)有進(jìn)行縱向研究，不能觀察到各種因子在病程不同時(shí)期的變化。

作者貢獻(xiàn)：都業(yè)銘、王彥芳進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、文章的質(zhì)量控制及審校和論文修訂；都業(yè)銘、張?jiān)魄伞⑼踝阽?、閔雪、崔雅蓮進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和數(shù)據(jù)整理；都業(yè)銘負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果分析與解釋、撰寫(xiě)論文；王彥芳對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。