減肥手術(shù)增加骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析

袁麗君，魏文靜，張俠，傅睿媛，陳秋

據(jù)統(tǒng)計(jì)，1975—2016年全球肥胖患病率從1%上升至6%～8%，同期，男性肥胖率從3%上升到11%，女性肥胖率從6%上升到15%[1]。中國、印度、尼日利亞、美國等是肥胖患病率較高的國家，研究表明，肥胖與糖尿病、高血壓、卒中等疾病的發(fā)生密切相關(guān)[1-4]。有多種方法可以幫助患者減肥，包括生活方式干預(yù)、藥物干預(yù)和減肥手術(shù)等。1953年，美國進(jìn)行了世界上第1例減肥手術(shù)，采用的是空回腸旁路術(shù)（JIB），后又相繼出現(xiàn)胃旁路術(shù)（RYGB）、垂直捆綁胃成形術(shù)（VBG）、膽胰分流術(shù)（BPD）、十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)（DS）、可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)（AGB）、袖狀胃切除術(shù)（SG）等多種術(shù)式。到目前為止，已經(jīng)有50多種手術(shù)類型被建議和嘗試治療病態(tài)肥胖[5]。目前關(guān)于減肥手術(shù)是否會(huì)增加骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在爭議，減肥手術(shù)可能是增加骨骼脆性和骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的原因之一，有研究顯示，接受減肥手術(shù)的患者術(shù)后骨折發(fā)生率更高，血清骨吸收標(biāo)志物、維生素D、骨密度水平更低，骨量周轉(zhuǎn)率和總吸收增加[6-11]；然而，也有研究結(jié)果顯示減肥手術(shù)并未增加骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。本研究將既往相關(guān)性研究綜合分析，探討二者的關(guān)系，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究受試者年齡≥18歲，男女不限；（2）研究樣本≥10例；（3）研究結(jié)果包括減肥手術(shù)后骨折發(fā)生情況的統(tǒng)計(jì)；（4）研究記錄了不同減肥手術(shù)類型患者的骨折發(fā)生情況，或?qū)邮苓^減肥手術(shù)的患者與未接受減肥手術(shù)的患者骨折發(fā)生情況進(jìn)行了記錄和比較；（5）獨(dú)立研究，若是重復(fù)性研究則使用最新發(fā)表的數(shù)據(jù)；（6）研究類型為隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究和隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述、薈萃分析、單一病例報(bào)告、信件、評(píng)論等非試驗(yàn)性研究；（2）剔除研究質(zhì)量差、記錄信息過少、無法利用的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為2010年1月至2021年11月。檢索詞主要包括2個(gè)檢索組面：[“Bariatric surgery”O(jiān)R“Metabolic surgery”O(jiān)R“Sleeve gastrectomy”O(jiān)R“Gastric bypass”O(jiān)R“gastric banding”O(jiān)R“RYGB”O(jiān)R“gastric sleeve”]AND[“f racture”O(jiān)R“BMD”O(jiān)R“DXA”O(jiān)R“osteoporosis”O(jiān)R“bone”]。未對(duì)語言進(jìn)行限制。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 參照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并對(duì)篩選出來的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。當(dāng)存在分歧時(shí)，邀請(qǐng)第3名研究者參與討論解決問題。主要提取信息包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、區(qū)域、研究類型、手術(shù)時(shí)間、平均年齡、手術(shù)類型、納入研究例數(shù)、骨折例數(shù)、中位隨訪時(shí)間、紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）評(píng)分/Jadad評(píng)分。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究人員運(yùn)用NOS評(píng)估隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究的質(zhì)量，滿分為9分，≥6分被認(rèn)為是高質(zhì)量研究[14]。使用Jadad量表對(duì)RCT進(jìn)行評(píng)估，滿分為7分，≥4分被認(rèn)為是高質(zhì)量研究[15]。評(píng)分結(jié)果如出現(xiàn)分歧，與第3名研究者討論決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan 5.3軟件、Stata 12.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用Higgins I2來量化異質(zhì)性[16]，當(dāng)檢測到明顯異質(zhì)性時(shí)（I2≥50%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行敏感性分析以確定異質(zhì)性來源，否則采用固定效應(yīng)模型（I2<50%）。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)是否進(jìn)行了減肥手術(shù)及組間基線BMI是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別對(duì)骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行Meta分析。根據(jù)隨訪時(shí)間、減肥手術(shù)類型進(jìn)行亞組分析。繪制漏斗圖、Egger's[17]檢驗(yàn)和 Begg's[18]檢驗(yàn)來評(píng)估文章潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 根據(jù)文獻(xiàn)檢索策略，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 117篇，最后納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)15篇[19-33]，包括491 481例研究對(duì)象。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的15項(xiàng)文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)，其中包括12篇隊(duì)列研究[20-30，33]、2 篇病例對(duì)照研究[31-32]和 1 篇 RCT[19]。對(duì)納入研究的第一作者、發(fā)表時(shí)間、區(qū)域、手術(shù)時(shí)間、平均年齡等基本信息進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，骨折情況為本研究主要觀察指標(biāo)，手術(shù)類型、不同手術(shù)類型的骨折情況、中位隨訪時(shí)間、不同隨訪階段骨折情況等為次要觀察指標(biāo)。除了CHIN等[30]的研究外，其他文獻(xiàn)均描述了手術(shù)類型。LU等[26]將研究對(duì)象接受的減肥手術(shù)類型分為限制性手術(shù)和非限制性手術(shù)兩大類。根據(jù)NOS細(xì)則對(duì)這12篇隊(duì)列研究和2篇病例對(duì)照研究進(jìn)行評(píng)分，由于納入的研究對(duì)象既往存在骨折或骨質(zhì)疏松病史、研究隨訪時(shí)間較短等原因扣除1～3分，但總體文獻(xiàn)質(zhì)量較高，評(píng)分均在6分以上。根據(jù)Jadad量表細(xì)則對(duì)唯一一篇RCT[19]進(jìn)行評(píng)分，由于盲法設(shè)計(jì)缺陷等問題被評(píng)為4分。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 1 Basic characteristics of the included articles

納入的文獻(xiàn)中CHIN等[30]、KHALID 等[22]、LALMOHAMED等[24]研究結(jié)果顯示手術(shù)組較肥胖組骨折事件更少，其中前2項(xiàng)研究結(jié)果顯示減肥手術(shù)與骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，第3項(xiàng)研究結(jié)果示減肥手術(shù)對(duì)骨折無明顯影響。CHIN等[30]研究未描述采用何種手術(shù)類型。LALMOHAMED等[24]研究平均隨訪時(shí)間較短，僅有2.2年，需進(jìn)行亞組分析。KHALID等[22]納入的部分研究對(duì)象合并骨質(zhì)疏松等骨骼相關(guān)疾病，其治療、用藥情況等未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與說明，中位隨訪時(shí)間也較短（3年），將影響Meta分析結(jié)果。AHLIN等[28]研究施行的手術(shù)類型有3種，且在該研究中GBP手術(shù)類型骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高，相比其他組高出了近2倍，需進(jìn)行亞組分析。

2.3 納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來源 本研究納入的研究數(shù)據(jù)來自聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)、英國臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫、瑞典國家糖尿病登記冊(cè)（NDR）、瑞典衛(wèi)生保健中心、法國國家住院患者數(shù)據(jù)庫、卡塔爾肥胖和代謝手術(shù)中心（BMSC）數(shù)據(jù)庫、魁北克綜合慢性病監(jiān)測系統(tǒng)（QICDSS）的管理數(shù)據(jù)庫、赫爾辛基大學(xué)中心醫(yī)院外科-佩賈斯醫(yī)院等。

2.4 Meta分析結(jié)果 本研究納入分析的文獻(xiàn)中12篇文獻(xiàn)設(shè)有接受減肥手術(shù)組和未接受減肥手術(shù)組（肥胖組+非肥胖組），其中10篇文獻(xiàn)[22-30，32]組間基線BMI無差異，分為手術(shù)組（137 239例）與肥胖組（159 066例），異質(zhì)性較大（P<0.01，I2=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示手術(shù)組與肥胖組骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR（95%CI）=1.21（1.00，1.46），P=0.05〕，見圖2。4篇文獻(xiàn)[30-33]組間基線BMI有差異，分為手術(shù)組（14 796例）與非肥胖組（132 124例），有輕度異質(zhì)性（P=0.26，I2=25%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示手術(shù)組骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較正常組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR（95%CI）=1.73（1.59，1.89），P<0.01〕，見圖3。

圖2 手術(shù)組和肥胖組骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Meta分析的森林圖Figure 2 Forest plot in Meta-analysis assessing fracture risk in bariatric surgery group and obesity group without bariatric surgery

圖3 手術(shù)組和非肥胖組骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Meta分析的森林圖Figure 3 Forest plot in meta-analysis assessing fracture risk in bariatric surgery group and non-obesity group without bariatric surgery

將組間基線BMI無差異的10篇文獻(xiàn)中去除KHALID 等[22]、LALMOHAMED 等[24]、AHLIN等[28]、CHIN 等[30]研究后異質(zhì)性明顯下降（P=0.24，I2=25%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示手術(shù)組骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于肥胖組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR（95%CI）=1.38（1.31，1.46），P<0.01〕，見圖4。

圖4 手術(shù)組和肥胖組骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Meta分析的森林圖（異質(zhì)性較大文章被剔除后）Figure 4 Forest plot in meta-analysis assessing the fracture risk in bariatric surgery group and obese group without bariatric surgery （after excluding articles with large heterogeneity）

2.5 亞組分析

2.5.1 隨訪時(shí)間與骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 有3篇文獻(xiàn)[24，26，29]對(duì)各個(gè)隨訪時(shí)段的骨折發(fā)生情況進(jìn)行了記錄，各時(shí)段組間比較，異質(zhì)性不顯著，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，手術(shù)組和肥胖組術(shù)后2年內(nèi)〔RR（95%CI）=1.05（0.89，1.24），P=0.56〕及術(shù)后2～5年〔RR（95%CI）=1.16（1.00，1.35），P=0.05〕的骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，手術(shù)組術(shù)后5年后骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于肥胖組〔RR（95%CI）=1.50（1.23，1.84），P<0.001〕，見圖5。

圖5 手術(shù)組和肥胖組不同隨訪時(shí)間骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Meta分析的森林圖Figure 5 Forest plot in meta-analysis assessing the risk of fracture in patients with bariatric surgery and obese patients without bariatric surgery based on follow-up time

2.5.2 手術(shù)類型與骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 共8篇文獻(xiàn)[19-22，28-29，32-33]記錄了手術(shù)類型，部分文獻(xiàn)手術(shù)類型組間比較異質(zhì)性較高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，RYGB術(shù)式骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于AGB術(shù)式〔RR（95%CI）=1.31（1.15，1.50），P<0.01〕 和 SG術(shù) 式〔RR（95%CI）=1.77（1.55，2.02），P<0.01〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；GB術(shù)式骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于胃轉(zhuǎn)流術(shù)（GBP）術(shù)式〔RR（95%CI）=0.54（0.41，0.71），P<0.01〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；GB、GBP術(shù)式與VBG術(shù)式骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)〔RR（95%CI）=0.84（0.65，1.10），P=0.20；RR（95%CI）=1.55（0.88，2.73），P=0.13〕，見圖6。

圖6 不同手術(shù)類型患者發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析的森林圖Figure 6 Forest plot assessing the risk of fracture in patients with bariatric surgery by type of surgery

2.6 發(fā)表偏倚 繪制骨折發(fā)生情況漏斗圖并做Begg's和 Egger's 檢驗(yàn)描述其發(fā)表偏倚。漏斗圖分布較對(duì)稱，見圖7，Begg's檢驗(yàn)（P=0.631）和Egger's檢驗(yàn)（P=0.720）分析結(jié)果表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖7 骨折風(fēng)險(xiǎn)漏斗圖Figure 7 Funnel plot assessing the publication bias in meta-analysis

3 討論

隨著肥胖率的逐年遞增，減肥手術(shù)成為許多肥胖患者減重的選擇，明確減肥手術(shù)后可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于臨床上行減肥手術(shù)后的患者骨折防治工作具有一定的指導(dǎo)意義。本研究納入了最新的相關(guān)文獻(xiàn)，并根據(jù)基線BMI情況、隨訪時(shí)間、手術(shù)類型分別對(duì)骨折發(fā)生情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示接受減肥手術(shù)患者和未接受減肥手術(shù)患者的骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異；其次，本研究明確了術(shù)后不同隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的差異、不同手術(shù)類型骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的差異。既往也有此方面的薈萃分析，但均未考慮組間BMI差異等因素。

本研究結(jié)果顯示，與未接受減肥手術(shù)的肥胖患者、未接受減肥手術(shù)的非肥胖患者相比，接受減肥手術(shù)的患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，但仍不能肯定“肥胖是骨折的保護(hù)因素”這種說法。有研究顯示減肥術(shù)后全身骨密度及髖部骨密度均會(huì)降低，研究對(duì)象在隨訪期間可能會(huì)并發(fā)影響骨密度的相關(guān)疾病，術(shù)后患者跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加等因素均會(huì)增加骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[34]。本研究納入的文獻(xiàn)中關(guān)于受試者研究起始、隨訪結(jié)束時(shí)、隨訪期間各時(shí)段時(shí)BMI等相關(guān)數(shù)據(jù)記錄不完整，尚需更多的研究以明確。

關(guān)于時(shí)間與骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。本研究顯示，手術(shù)5年之后接受減肥手術(shù)患者的骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于未接受手術(shù)者。減肥手術(shù)對(duì)于骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的不利影響或在短期內(nèi)尚未顯現(xiàn)。由于本研究納入的文獻(xiàn)中對(duì)各時(shí)段骨折情況進(jìn)行記錄的文獻(xiàn)較少，隨訪時(shí)間也不足夠長，對(duì)于更長隨訪期間內(nèi)骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間呈何種變化尚不清楚。既往有研究提出，骨丟失的預(yù)防應(yīng)從術(shù)后前幾個(gè)月開始，這是一個(gè)與嚴(yán)重的肌肉丟失和增加骨轉(zhuǎn)換相關(guān)的時(shí)期，需更多的研究來探究二者關(guān)系[34]。本研究納入的15篇文獻(xiàn)[19-33]中，14篇文獻(xiàn)[19，21-33]對(duì)研究對(duì)象性別進(jìn)行了描述，女性占60%～85%，平均年齡多在40～60歲，考慮女性進(jìn)入到圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期后由于體內(nèi)激素水平變化等原因，會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)流失嚴(yán)重，骨質(zhì)疏松及骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。因此對(duì)于接受減肥手術(shù)的患者，尤其是女性患者，長期隨訪、定期篩查很有必要。

關(guān)于手術(shù)類型與骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。本研究顯示不同減肥手術(shù)類型帶來的骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也存在差異。有研究人員提出，所有限制性的手術(shù)實(shí)際上是吸收不良性的，而所有吸收不良性的手術(shù)是限制性的[35]。筆者比較認(rèn)同這種說法，故未將納入的研究中采用的手術(shù)類型據(jù)此分類。減肥手術(shù)基本是通過手術(shù)改變胃腸道結(jié)構(gòu)，減少胃容量和/或小腸長度，降低饑餓感、抑制食欲、抑制胃腸道對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，從而達(dá)到減重的效果。不同手術(shù)類型其適應(yīng)證、手術(shù)效果、術(shù)后并發(fā)癥等均會(huì)有所差異。本研究結(jié)果示RYGB、GBP帶來的骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，但本研究統(tǒng)計(jì)到的手術(shù)類型有限，數(shù)據(jù)也不甚充足，何種手術(shù)類型對(duì)骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響最小尚不可籠統(tǒng)斷定，需更多研究來支持。

本研究納入的文獻(xiàn)大部分是隊(duì)列研究，但整體研究質(zhì)量較高，病例多來源于國家醫(yī)療數(shù)據(jù)庫，研究結(jié)果相對(duì)可靠，結(jié)論具有說服力。納入的文獻(xiàn)基本情況不統(tǒng)一，也會(huì)使得最終得出的結(jié)論與實(shí)際情況存在出入。本研究納入分析的文獻(xiàn)量不多，尚需更多的研究以充實(shí)此類薈萃分析。期待更多關(guān)于減肥手術(shù)與骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的RCT、隊(duì)列研究等，在納入研究對(duì)象時(shí)考慮組間BMI水平、年齡、性別等情況，限制年齡段及性別，進(jìn)而使結(jié)果更可靠。

作者貢獻(xiàn)：袁麗君進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，提出研究方向；陳秋進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；魏文靜、張俠進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理，論文的撰寫；袁麗君、傅睿媛進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋、論文的修訂；袁麗君、陳秋負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。