正常血鈣型原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的臨床特征及影響因素研究

黃澤宇，蘇磊，桑劍鋒，趙茹，韓晨，王茜，顧天偉，畢艷，朱大龍，沈山梅*

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（PHPT）是由甲狀旁腺病變引起的甲狀旁腺激素（PTH）合成與分泌過多所致的全身性疾病，是第三大常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病[1]。PHPT的典型表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、病理性骨折、反復(fù)泌尿系結(jié)石等多系統(tǒng)的改變。隨著實(shí)驗(yàn)室檢查及頸部彩超的普及，PHPT的流行病學(xué)特點(diǎn)從經(jīng)典型向無(wú)癥狀型轉(zhuǎn)變，從高鈣型向正常血鈣型轉(zhuǎn)變[2]。正常血鈣型原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（NCPHPT）是指PTH水平升高而血鈣水平正常，并排除維生素D缺乏、腎功能不全等其他繼發(fā)性因素[3]。目前，尚未有證據(jù)表明NCPHPT是PHPT的輕癥階段或是高鈣型PHPT的特殊類型[4-5]，且因其實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化不顯著、漏診率高，臨床醫(yī)生在診療中存在不少困惑。本研究擬通過回顧性探討糖代謝、骨代謝等相關(guān)指標(biāo)在NCPHPT患者中的特征表現(xiàn)，為早期診治NCPHPT提供一定的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 回顧性選取2016年1月至2021年12月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院就診的PHPT患者153例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)2014年《原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥診療指南》[6]診斷為PHPT；（2）影像學(xué)檢查（甲狀旁腺彩色多普勒超聲、CT或放射性核素顯像）可見頸部甲狀旁腺區(qū)域存在病變或存在異位病變；（3）患者自愿接受甲狀旁腺切除術(shù)且手術(shù)病理檢查示甲狀旁腺腺瘤、增生或甲狀旁腺癌；（4）臨床病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)及病理學(xué)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性及散發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；（2）腎功能不全〔根據(jù)CKD-EPI公式計(jì)算估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕；（3）肝功能不全（肝酶指標(biāo)升高至參考值上限的2倍及以上）；（4）與炎癥性腸病、慢性胰腺炎、代謝手術(shù)等與鈣吸收不良有關(guān)的胃腸道疾??；（5）服用噻嗪類利尿劑、鋰劑、磷制劑及抗驚厥等影響血清PTH的藥物；（6）妊娠期及哺乳期婦女。同時(shí)選取同期行健康體檢且甲狀旁腺功能正常者作為健康對(duì)照組。本研究獲得南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：2022-096-02）。

1.2 方法 將153例PHPT患者根據(jù)校正血鈣（CsCa）水平分為高鈣組和正常血鈣組。

1.2.1 分組標(biāo)準(zhǔn)及定義 血鈣分組標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)血清白蛋白校正血鈣公式[6]，CsCa（mmol/L）=實(shí)測(cè)血鈣（mmol/L）+[40-血清白蛋白（g/L）]×0.02。根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南共識(shí)[7-8]及南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院血鈣參考范圍，定義CsCa>2.75 mmol/L為高鈣組，2.25 mmol/L≤CsCa≤2.75 mmol/L為正常血鈣組。

1.2.2 資料采集 收集正常血鈣組、高鈣組及健康對(duì)照組的臨床資料，記錄其性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血壓、臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（包括生化指標(biāo)、糖代謝及骨代謝指標(biāo)）；收集高鈣組和正常血鈣組患者的甲狀旁腺影像學(xué)資料（包括直徑、位置、異位情況及是否存在多腺體病變）及病理學(xué)資料（包括占位性質(zhì)、是否侵犯包膜及是否具有細(xì)胞異型性）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD法。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。影響因素的分析采用單因素和多因素Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 正常血鈣組36例，其中男12例、女 24例， 年齡（51.5±14.1）歲，BMI（24.2±3.4）kg/m2；高鈣組117例，其中男34例、女83例，年齡（52.5±15.8）歲，BMI（23.6±3.8）kg/m2。健康對(duì)照組50例，其中男22例、女28例，年齡（46.9±15.4）歲，BMI（24.1±4.1）kg/m2。三組間性別、年齡、BMI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；三組間收縮壓及舒張壓比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；正常血鈣組患者的收縮壓及舒張壓均較健康對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 健康對(duì)照組、高鈣組和正常血鈣組一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查比較Table 1 Comparison of general data and biochemical indices among control group，hypercalcemia PHPT group and NCPHPT group

正常血鈣組中有15例（41.7%）因體檢行甲狀腺彩超發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺區(qū)域存在占位就診，8例（22.2%）因PTH升高就診，4例（11.1%）因骨痛、關(guān)節(jié)痛、病理性骨折等骨骼系統(tǒng)癥狀就診，3例（8.3%）因腰痛、泌尿系結(jié)石等泌尿系統(tǒng)癥狀就診，其他就診原因包括乏力3例（8.3%），惡心嘔吐2例（5.6%）和口干多飲1例（2.8%）。高鈣組中有38例（32.5%）因骨骼系統(tǒng)癥狀就診，21例（17.9%）因體檢發(fā)現(xiàn)血鈣升高或甲狀旁腺區(qū)域占位就診，17例（14.5%）因泌尿系統(tǒng)癥狀就診，14例（12.0%）因乏力就診，8例（6.8%）因口干多飲就診，6例（5.1%）因惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀就診，6例（5.1%）因消瘦就診，其他就診原因包括發(fā)現(xiàn)血壓升高3例（2.6%），頭暈2例（1.7%），下肢麻木1例（0.9%），心悸1例（0.9%）。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 生化指標(biāo)方面：三組患者的血鈣、血磷、堿性磷酸酶（AKP）、血肌酐（Scr）、eGFR、尿酸（UA）、PTH比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；三組間血鉀比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與健康對(duì)照組相比，正常血鈣組患者的AKP、UA、PTH水平升高，血磷降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與高鈣組相比，正常血鈣組患者血鈣、AKP、Scr、UA、PTH降低，血磷及eGFR升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。糖代謝指標(biāo)方面：三組間糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FIns）及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與健康對(duì)照組相比，正常血鈣組的HbA1c、HOMA-IR升高（P<0.05），高鈣組FPG、FIns、HOMA-IR升高（P<0.05）。骨代謝指標(biāo)及骨密度方面：三組Ⅰ型前膠原氨基端延長(zhǎng)肽（P1NP）、Ⅰ型前膠原C端肽β降解產(chǎn)物（β-CTX）、骨鈣素（OC）、降鈣素（CT）、第1腰椎～第4腰椎骨密度（L1～4）及股骨頸密度比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其中，正常血鈣組的P1NP、β-CTX、OC和CT較健康對(duì)照組高，L1～4及股骨頸密度較健康對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與高鈣組相比，正常血鈣組的P1NP、β-CTX、OC降低，股骨頸密度升高，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05），見表1。

2.3 正常血鈣組和高鈣組影像學(xué)比較 將甲狀腺左右葉后方及上下極旁病變位置分為4個(gè)象限：左上、左下、右上、右下象限。正常血鈣組患者的影像學(xué)檢查（甲狀旁腺彩色多普勒超聲、CT或放射性核素顯像）顯示4例存在多腺體病變，甲狀旁腺病灶合計(jì)40個(gè)，分別位于左上8個(gè)（20.0%），左下17個(gè)（42.5%），右上3個(gè)（7.5%），右下12個(gè)（30.0%）。正常血鈣組的病灶直徑0.50～4.01 cm，平均為（2.06±1.00）cm。高鈣組患者的影像學(xué)檢查顯示共117個(gè)甲狀旁腺病灶，分別位于左上25個(gè)（21.4%），左下27個(gè)（23.1%），右上9個(gè)（7.7%），右下52個(gè)（44.4%），異位4例（3.4%），不存在多腺體病變。高鈣組的病灶直徑0.60～6.50 cm，平均為（2.23±1.04）cm。正常血鈣組及高鈣組甲狀旁腺占位均好發(fā)于下極。正常血鈣組和高鈣組病變的直徑、位置和異位情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；正常血鈣組多腺體病變率高于高鈣組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 正常血鈣組與高鈣組患者的影像學(xué)資料比較Table 2 Comparison of imaging features between NCPHPT group and hypercalcemia PHPT group

2.4 正常血鈣組和高鈣組病理學(xué)比較 正常血鈣組患者術(shù)后病理結(jié)果主要為良性病變，其中34例（94.44%）為甲狀旁腺腺瘤，2例（5.56%）為甲狀旁腺增生；有7例（24.1%）因甲狀腺乳頭狀癌同期行甲狀腺手術(shù)。在高鈣組，甲狀旁腺腺瘤（88.89%）仍是其主要的病理改變，10例（8.55%）為甲狀旁腺增生，甲狀旁腺癌較為罕見（2.56%）。兩組病理類型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.556，P>0.05），見表3。

表3 正常血鈣組與高鈣組患者病理學(xué)資料比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of pathology features between NCPHPT group and hypercalcemia PHPT group

2.5 NCPHPT的相關(guān)因素分析 以是否為NCPHPT為因變量（賦值：0=否，1=是），將性別、年齡、BMI、病史及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（生化、糖代謝及骨代謝指標(biāo)）為自變量，分別建立單因素和多因素Logistic回歸模型，主要變量和賦值見表4。

表4 Logistic回歸分析的主要變量和賦值Table 4 Main variables and corresponding assignments for Logistic regression

以單因素分析中P<0.05的變量骨密度異?！睴R=10.23，95%CI（1.007，1.046）〕、泌尿系結(jié)石〔OR=1.005，95%CI（1.001，1.010）〕、血磷〔OR=0.016，95%CI（0.001，0.192）〕、AKP〔OR=2.692，95%CI（1.274，6.272）〕、Scr〔OR=1.060，95%CI（1.007，1.930）〕、UA〔OR=1.027，95%CI（1.003，1.040）〕、OC〔OR=1.014，95%CI（1.004，1.024）〕及CT〔OR=1.021，95%CI（1.002，1.040）〕作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示合并泌尿系結(jié)石、低血磷及高AKP是NCPHPT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表5。

表5 發(fā)生NCPHPT影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of the risk factors for NCPHPT

3 討論

隨著國(guó)民健康意識(shí)的增強(qiáng)以及體檢項(xiàng)目的完善，NCPHPT作為PHPT的一種新類型逐漸受到關(guān)注[9]。NCPHPT的發(fā)病機(jī)制尚未完全清晰，自然轉(zhuǎn)歸仍不明確[10-11]，目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏關(guān)于NCPHPT的診療指南或共識(shí)，因此本研究回顧性分析了NCPHPT的臨床特征及其影響因素。

本研究發(fā)現(xiàn)盡管NCPHPT患者生化指標(biāo)如AKP、UA、Scr等較高鈣型PHPT升高不明顯，但相較健康人群，NCPHPT已經(jīng)對(duì)機(jī)體的骨代謝、糖代謝及心血管系統(tǒng)產(chǎn)生了一定程度的損害。在骨代謝方面，本研究發(fā)現(xiàn)NCPHPT患者相較健康對(duì)照組P1NP、β-CTX、OC、CT均升高，這表明NCPHPT使機(jī)體處于高骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，且本研究臨床數(shù)據(jù)提示NCPHPT對(duì)骨密度的影響依舊存在，主要體現(xiàn)在L1～4及股骨頸密度的降低。?IPROVá等[12]在一項(xiàng)納入187例NCPHPT患者的研究中同樣發(fā)現(xiàn)42%的患者并發(fā)骨密度異常。本研究在糖代謝方面結(jié)果顯示，NCPHPT組患者HbA1c、FPG、HOMA-IR較健康對(duì)照組高。TASSONE等[13]分析了23例NCPHPT患者的胰島素敏感性，也發(fā)現(xiàn)其較對(duì)照組降低，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PTH水平與空腹血糖呈正相關(guān)，這表明NCPHPT可能會(huì)導(dǎo)致糖調(diào)節(jié)受損[14]。而NCPHPT的糖代謝異常可能與骨代謝密切相關(guān)，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)可以直接刺激β細(xì)胞增殖并釋放胰島素，而胰島素也可以通過胰島素樣生長(zhǎng)因子1刺激骨基質(zhì)的合成代謝[15]。除此之外，還有研究證實(shí)了NCPHPT對(duì)心血管、神經(jīng)精神系統(tǒng)的影響。在心血管方面，本研究結(jié)果和CHEN等[16]研究結(jié)果一致，均發(fā)現(xiàn)NCPHPT患者較健康對(duì)照組發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)升高；而巴西最近一項(xiàng)研究通過QoL測(cè)評(píng)表發(fā)現(xiàn)NCPHPT患者生活質(zhì)量較絕經(jīng)后女性更差[17]。因此，盡管NCPHPT患者大多因體檢發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺區(qū)域占位而就診，但NCPHPT不等于無(wú)癥狀型PHPT，其臨床表現(xiàn)可與高鈣型PHPT存在重疊，同樣可對(duì)靶器官尤其是骨骼系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。

鑒于NCPHPT可對(duì)多系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，早期發(fā)現(xiàn)并診斷NCPHPT尤為重要。本研究通過多因素Logistic回歸分析泌尿系結(jié)石、血磷降低和AKP升高是NCPHPT發(fā)生的危險(xiǎn)因素，臨床可應(yīng)用于NCPHPT的早期篩查，降低疾病誤診率。（1）泌尿系結(jié)石：泌尿系結(jié)石常為PHPT的首發(fā)癥狀之一，其常被認(rèn)為是高鈣血癥的重要表現(xiàn)。本研究中8.3%的NCPHPT患者因泌尿系統(tǒng)癥狀就診，這可能與PTH促進(jìn)尿鈣排出增多有關(guān)。該特點(diǎn)也表明NCPHPT患者盡管無(wú)高鈣血癥，但臨床上仍應(yīng)注重定期監(jiān)測(cè)其腎功能、泌尿系彩超情況。（2）低血磷：低血磷是發(fā)生NCPHPT的危險(xiǎn)因素〔OR=0.027，95%CI（0.001，0.711），P=0.031〕。既往研究表明，甲狀旁腺上可能存在磷受體位點(diǎn)[18-19]。由此可推測(cè)，NCPHPT可能并非通過血鈣，而是由血磷獨(dú)立調(diào)控PTH的活性，從而促進(jìn)PTH的分泌。由此可見，血磷是NCPHPT疾病發(fā)展過程中較為敏感的一項(xiàng)指標(biāo)，對(duì)低血磷患者應(yīng)注重篩查PTH，并動(dòng)態(tài)復(fù)查血磷變化。（3）高AKP：AKP是一種膜結(jié)合糖蛋白，常見于骨骼、腎臟、肝臟中，由成骨細(xì)胞產(chǎn)生并釋放入血[20]。高堿性磷酸酶反映了成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能狀態(tài)，該指標(biāo)與骨代謝異常密切相關(guān)，可提示患者存在高骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，且既往研究表明AKP與PTH呈正相關(guān)[21]，因此可據(jù)此提示存在NCPHPT的可能。

目前對(duì)于NCPHPT的治療尚缺乏指南推薦，但治療并發(fā)癥的同時(shí)，甲狀旁腺切除術(shù)仍是治療的重要方式之一。多項(xiàng)研究表明NCPHPT較高鈣型PHPT更易出現(xiàn)多個(gè)甲狀旁腺腺體的病變[22-24]，本研究結(jié)論與之一致，此特征也為NCPHPT的手術(shù)治療帶來(lái)一定的挑戰(zhàn)。

本研究的局限性：本研究為回顧性橫斷面、單中心研究，樣本量偏少，且納入樣本多為至內(nèi)分泌科就診的病例，存在一定的選擇偏倚。今后需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，設(shè)計(jì)多中心、前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證發(fā)生NCPHPT影響因素的靈敏度和特異度，并需要建立全面的隨訪體系以更深入了解NCPHPT的臨床轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。

綜上所述，在臨床表現(xiàn)方面，NCPHPT同樣可導(dǎo)致糖代謝紊亂、骨密度降低、泌尿系統(tǒng)結(jié)石甚至慢性腎臟病的發(fā)生。合并泌尿系結(jié)石、血磷降低及AKP升高提示NCPHPT存在的可能，對(duì)診斷NCPHPT具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。臨床工作中，對(duì)于此類患者應(yīng)當(dāng)注重篩查PTH和甲狀旁腺彩超，定期監(jiān)測(cè)患者的代謝指標(biāo)，早發(fā)現(xiàn)、早診斷NCPHPT并進(jìn)行合理干預(yù)，以免漏診、誤診。

作者貢獻(xiàn)：黃澤宇分析資料、起草論文、統(tǒng)計(jì)分析并對(duì)論文整體負(fù)責(zé)；蘇磊、桑劍鋒實(shí)施研究并提供技術(shù)和材料支持；趙茹、韓晨、王茜選取研究對(duì)象并采集數(shù)據(jù)；顧天偉、畢艷、朱大龍指導(dǎo)論文并提供資助；沈山梅負(fù)責(zé)審核究結(jié)果、指導(dǎo)修改論文，負(fù)責(zé)最終版本修訂并對(duì)論文整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。