心率變異性與擴(kuò)大的血管周圍間隙腦部分布關(guān)系研究

周東楊，陳靜，路暢，白宏英

隨著老齡化進(jìn)程的加劇及磁共振成像（MRI）技術(shù)的發(fā)展，擴(kuò)大的血管周圍間隙（EPVS）被更多地觀測(cè)到[1]。血管周圍間隙是圍繞穿透小動(dòng)脈和小靜脈的充滿間質(zhì)液的空腔，是腦內(nèi)間質(zhì)液和溶質(zhì)的重要引流管道，當(dāng)其因各種生理、病理原因擴(kuò)大即形成EPVS[2]。在最近的研究中，EPVS被認(rèn)為是腦小血管?。–SVD）的一種早期影像學(xué)表現(xiàn)[3]，其常出現(xiàn)在基底節(jié)區(qū)及半卵圓中心，在海馬和中腦也可觀測(cè)到[4]。研究發(fā)現(xiàn)，EPVS與認(rèn)知功能障礙[5-6]、情感障礙[7-8]、腦卒中[9]及卒中后不良結(jié)局[10]等密切相關(guān)，但EPVS的危險(xiǎn)因素及起源尚未完全明確。

最近的研究發(fā)現(xiàn)心率變異性（HRV）與腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及其預(yù)后相關(guān)[11-12]，HRV是一種無(wú)創(chuàng)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，已成為一個(gè)重要和公認(rèn)的自主神經(jīng)功能評(píng)估工具。近年來有研究探討HRV與CSVD標(biāo)志物中腔隙、腦白質(zhì)高信號(hào)（WMH）等的關(guān)系[13-14]，然而作為CSVD主要標(biāo)志物之一的EPVS與HRV的關(guān)系尚不清楚。先前的研究表明，基底節(jié)區(qū)EPVS（BG-EPVS）與CSVD其他影像學(xué)特征（如WMH、腔隙等）密切相關(guān)，并被認(rèn)為是血壓相關(guān)性動(dòng)脈疾病的標(biāo)志[15-16]，而半卵圓中心EPVS（CS-EPVS）在腦淀粉樣病患者中檢出率更高，且與腦葉微出血及鐵沉積有關(guān)[16-18]，提示BGEPVS及CS-EPVS可能具有不同的起源。因自主神經(jīng)功能紊亂可引起血壓及血流動(dòng)力學(xué)等一系列變化[19]，所以本研究假設(shè)相較于CS-EPVS，自主神經(jīng)功能紊亂與BG-EPVS的相關(guān)性更強(qiáng)，且在BG-EPVS負(fù)荷大于CSEPVS負(fù)荷的優(yōu)勢(shì)模型中起作用[16，20]，并對(duì)該假設(shè)進(jìn)行檢驗(yàn)，以期進(jìn)一步揭示不同腦區(qū)EPVS的發(fā)病機(jī)制并為其防治提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2020年1月至2022年5月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療并完成24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)和顱腦MRI的患者199例為研究對(duì)象，其中男105例（52.8%）、女94例（47.2%），平均年齡（63.2±11.6）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥35歲；（2）接受3.0-T顱腦MRI檢查；（3）完善顱內(nèi)外血管檢查（如頸部血管超聲或經(jīng)顱多普勒超聲等）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）EPVS評(píng)估困難；（2）血管檢查提示顱內(nèi)、外大血管狹窄>50%；（3）顱腦MRI提示存在既往或急性期腦血管?。ㄈ缛毖阅X梗死且梗死灶直徑>20 mm、腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血）；（4）已患有診斷明確的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，如帕金森病、多系統(tǒng)萎縮等；（5）入院時(shí)安裝心臟起搏器和/或合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)心臟病，如心肌病、心力衰竭、心肌梗死、心律失常等可能影響HRV的疾??；（6）存在體溫異常、感染等；（7）進(jìn)行HRV監(jiān)測(cè)前服用過如β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、他汀類藥物、阿托品等可能影響自主神經(jīng)功能的藥物。本研究已獲得鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022193），研究對(duì)象或其授權(quán)人均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 本研究為臨床回顧性分析，采集患者的基線資料，包括性別、年齡、吸煙史（曾經(jīng)吸煙且戒煙<3個(gè)月或目前吸煙>1支/d）、飲酒史（平均酒精攝入量>25 g/d，持續(xù)時(shí)間>1年或戒酒<3個(gè)月），詢問其高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病史。收集實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、小而密低密度脂蛋白、同型半胱氨酸。

1.2.2 HRV指標(biāo)分析 研究對(duì)象均使用迪姆軟件（DMS300-4A）12導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電記錄儀行長(zhǎng)程HRV（>18 h）監(jiān)測(cè)，收集HRV數(shù)據(jù)，并由1名心電圖?？漆t(yī)師（對(duì)患者M(jìn)RI數(shù)據(jù)及臨床資料不知情）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行審核。監(jiān)測(cè)期間患者避免如吸煙、飲酒、情緒劇烈起伏等可能干擾HRV的活動(dòng)。HRV指標(biāo)包括（1）頻域：低頻功率（LF）、高頻功率（HF）、總功率（TP）及LF與HF的比值（LF/HF）；（2）時(shí)域：各正常間隔的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、目標(biāo)區(qū)間內(nèi)每5 min 正常間隔均值的SD（SDANN）、目標(biāo)區(qū)間內(nèi)每5 min 正常間隔SD的平均值（SDNNindex）、目標(biāo)區(qū)間內(nèi)NN間隔連續(xù)差的均方根（rMSSD）、>50 ms的相鄰NN間隔的百分比（PNN50）。

1.2.3 腦部影像學(xué)評(píng)價(jià)及分組 根據(jù)廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)，在一臺(tái)3.0-T MRI掃描儀（德國(guó)西門子Skyra）上進(jìn)行顱腦MRI的掃描，腦部不同區(qū)域EPVS的嚴(yán)重程度由2名影像科醫(yī)師分別進(jìn)行評(píng)估，當(dāng)出現(xiàn)分歧時(shí)討論后取得共識(shí)。（1）EPVS的識(shí)別：EPVS主要由軸位T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）等序列進(jìn)行識(shí)別，其具體表現(xiàn)為與血管走形相一致，形狀呈線樣、圓形或卵圓形；與腦脊液信號(hào)相一致，T2加權(quán)成像呈高信號(hào)且FLAIR序列成像無(wú)高信號(hào)影環(huán)繞，T1加權(quán)成像及FLAIR序列呈低信號(hào)影，無(wú)對(duì)比劑增強(qiáng)與占位效應(yīng)，邊界清晰且光滑，直徑<3 mm。（2）EPVS的量化：采用經(jīng)過驗(yàn)證的Potter視覺半定量評(píng)估法[9]，分別對(duì)兩個(gè)大腦半球進(jìn)行評(píng)分，然后使用得分較高的半球?qū)G-EPVS和CS-EPVS進(jìn)行評(píng)估，EPVS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為1～10個(gè)計(jì)1分、11～20個(gè)計(jì)2分、21～40個(gè)計(jì)3分、>40個(gè)計(jì)4分。

根據(jù)EPVS分?jǐn)?shù)（Potter評(píng)分）將BG-EPVS分為3組：輕度BG-EPVS組126例（1分）、中度BG-EPVS組46例（2分）、重度BG-EPVS組27例（3～4分）；將CS-EPVS分為3組：輕度CS-EPVS組131例（1分）、中度CS-EPVS組45例（2分），重度CS-EPVS組23例（3～4分）。根據(jù)BG-EPVS與CS-EPVS數(shù)量劃分優(yōu)勢(shì)模型[16，20]，模型1（BG>CS，119例）、模型2（BG=CS，20例）、模型3（BG

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用單因素ANOVA分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的以M（QR）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman秩相關(guān)分析探討HRV指標(biāo)與EPVS的相關(guān)性。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的HRV指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析探討EPVS嚴(yán)重程度及優(yōu)勢(shì)模型的獨(dú)立影響因素。以P<0.05（三組間兩兩比較P<0.016 7）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EPVS嚴(yán)重程度的一般資料、HRV指標(biāo)比較 輕、中、重度BG-EPVS組患者年齡、rMSSD、TP比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其中重度BG-EPVS組年齡高于輕度BG-EPVS組，rMSSD、TP低于輕度BGEPVS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.016 7）。輕、中、重度BG-EPVS組患者性別、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、小而密低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、SDNN、SDANN、SDNNindex、PNN50、LF、HF 及LF/HF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 不同EPVS嚴(yán)重程度分組患者一般資料、HRV指標(biāo)比較Table 1 Comparison of demographics，EPVS severity score and HRV indexes between groups of patients divided by sum of EPVS in basal ganglia region and in centrum semiovale region

輕、中、重度CS-EPVS組患者吸煙史、低密度脂蛋白比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）；其中中度CS-EPVS組低密度脂蛋白高于輕度CS-EPVS組（P<0.016 7）。輕、中、重度CS-EPVS組患者其余各指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 HRV與EPVS的關(guān)系 HRV指標(biāo)與BG-EPVS嚴(yán)重程度的Spearman秩相關(guān)分析顯示，rMSSD、PNN50及TP與BG-EPVS嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），見表2。

表2 HRV指標(biāo)與BG-EPVS嚴(yán)重程度的Spearman秩相關(guān)分析Table 2 Spearman correlation analysis between HRV indexes and BGEPVS severity score

以BG-EPVS嚴(yán)重程度（賦值：輕度BG-EPVS=1，中度BG-EPVS=2，重度BG-EPVS=3）為因變量，以表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的HRV指標(biāo)rMSSD（賦值：實(shí)測(cè)值）、TP（賦值：實(shí)測(cè)值）為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，以輕度BG-EPVS為參照，校正年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史等可影響HRV和/或BG-EPVS的混雜因素后結(jié)果顯示，rMSSD是BG-EPVS嚴(yán)重程度的獨(dú)立影響因素〔OR=0.983，95%CI（0.972，0.994），P=0.002〕， 見表3。

表3 HRV指標(biāo)與BG-EPVS嚴(yán)重程度的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of HRV indexes andBG-EPVS severity score

2.3 EPVS優(yōu)勢(shì)模型間一般資料、HRV指標(biāo)、EPVS嚴(yán)重程度比較 三組EPVS優(yōu)勢(shì)模型間SDNNindex、rMSSD、LF/HF、BG-EPVS嚴(yán)重程度、CS-EPVS嚴(yán)重程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中模型2（BG=CS）、模型3（BGCS），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.016 7）。三組EPVS優(yōu)勢(shì)模型間性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、小而密低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、SDNN、SDANN、PNN50、TP、LF、HF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4 EPVS優(yōu)勢(shì)模型一般資料、HRV指標(biāo)、EPVS嚴(yán)重程度的比較Table 4 Comparison of demographics，HRV indexes and EPVS severity score across EPVS advantage models

2.4 HRV與EPVS優(yōu)勢(shì)模型的關(guān)系 HRV指標(biāo)與EPVS優(yōu)勢(shì)模型的Spearman秩相關(guān)分析顯示，SDNNindex、rMSSD與EPVS優(yōu)勢(shì)模型呈正相關(guān)（P<0.05），見表5。

表5 HRV指標(biāo)與EPVS優(yōu)勢(shì)模型Spearman秩相關(guān)分析Table 5 Spearman correlation analysis between HRV indexes and the EPVS advantage model

以EPVS優(yōu)勢(shì)模型（賦值：模型1=1，模型2=2，模型3=3）為因變量，以表4中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的HRV指標(biāo)SDNNindex（賦值：實(shí)測(cè)值）、rMSSD（賦值：實(shí)測(cè)值）和LF/HF（賦值：實(shí)測(cè)值）為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，以模型1為參照，校正年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史等混雜因素后結(jié)果顯示，rMSSD是EPVS優(yōu)勢(shì)模型的獨(dú)立影響因素〔OR=1.017，95%CI（1.006，1.028），P=0.003〕， 見表6。

表6 HRV指標(biāo)與EPVS優(yōu)勢(shì)模型的多因素Logistic回歸分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis of HRV indexes and theEPVS advantage model

3 討論

EPVS是CSVD的早期影像學(xué)標(biāo)志物之一，被認(rèn)為可能是腦老化的一種標(biāo)志[3，21]。目前其相關(guān)的潛在機(jī)制在很大程度上是未知的，近期一些研究者逐漸開始關(guān)注自主神經(jīng)功能與CSVD之間的關(guān)系，以動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)得到HRV指標(biāo)來反映自主神經(jīng)功能，研究結(jié)果顯示HRV降低與WMH及CSVD總負(fù)荷相關(guān)[13，22]。一些橫斷面調(diào)查研究結(jié)果提示，不同腦區(qū)的EPVS可能有不同的危險(xiǎn)因素，年齡、腔隙、WMH與BG-EPVS具有顯著相關(guān)性；CS-EPVS的形成可能與tau蛋白的沉積有關(guān)[16-17，23]。故研究HRV指標(biāo)與不同腦區(qū)EPVS的嚴(yán)重程度、EPVS分布優(yōu)勢(shì)模型的關(guān)系，對(duì)進(jìn)一步探索EPVS的發(fā)病機(jī)制有積極意義，可對(duì)其進(jìn)行早期檢測(cè)及預(yù)防提供理論依據(jù)。

本研究以長(zhǎng)時(shí)程動(dòng)態(tài)心電圖為監(jiān)測(cè)手段，分析HRV與BG-EPVS、CS-EPVS嚴(yán)重程度及EPVS分布優(yōu)勢(shì)模型的關(guān)系。Spearman秩相關(guān)分析顯示，rMSSD、PNN50、TP與BG-EPVS嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。SDNNindex、rMSSD與EPVS優(yōu)勢(shì)模型呈正相關(guān)，即當(dāng)SDNNindex、rMSSD的水平較低時(shí)，此時(shí)BG-EPVS負(fù)荷可能比CS-EPVS負(fù)荷更重。多因素Logistic回歸分析顯示，在校正混雜因素后，rMSSD是BG-EPVS嚴(yán)重程度及EPVS優(yōu)勢(shì)模型的獨(dú)立影響因素。象征自主神經(jīng)整體活性的SDNNindex、TP及象征迷走神經(jīng)活性的PNN50、rMSSD是HRV的主要指標(biāo)[24]。因此本研究結(jié)果提示，BG-EPVS嚴(yán)重程度與副交感神經(jīng)活性下降有關(guān)，且此時(shí)更可能出現(xiàn)BG-EPVS負(fù)荷較CS-EPVS負(fù)荷高。MOON等[25]的研究探討了阻塞性呼吸睡眠暫?；颊逪RV與CSVD之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)HRV下降與CSVD的發(fā)生和發(fā)展存在著明顯的相關(guān)性；一項(xiàng)研究對(duì)60歲以上的阻塞性呼吸睡眠暫?；颊叩腍RV與CSVD總負(fù)荷評(píng)分進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示夜間HRV與CSVD總負(fù)荷評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)[13]；另一項(xiàng)兩樣本孟德爾隨機(jī)化分析研究報(bào)告，HRV下降與CSVD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[14]。本研究結(jié)果與上述研究類似。然而YAMAGUCHI等[26]的一項(xiàng)基于社區(qū)居民并通過動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)夜間HRV的研究顯示，HRV升高是老年人CSVD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素；另一項(xiàng)在社區(qū)患者中進(jìn)行的縱向研究也未能發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的HRV和WMH之間的聯(lián)系[27]。本研究結(jié)果與之不一致，分析其原因可能與HRV檢測(cè)的方法或時(shí)段不同有關(guān)。

目前對(duì)于自主神經(jīng)功能障礙特別是副交感神經(jīng)活性降低與EPVS發(fā)生、發(fā)展的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚不明確，可能的原因有：（1）由于副交感神經(jīng)活動(dòng)減少，交感神經(jīng)-副交感神經(jīng)系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致心臟功能發(fā)生異常，引起血壓、心率及血流動(dòng)力學(xué)、血液流變學(xué)等的異常[19]，而血管周圍間隙的代謝廢物清除作用是通過微血管的搏動(dòng)來實(shí)現(xiàn)的，當(dāng)血壓或血流動(dòng)力學(xué)改變時(shí)，可導(dǎo)致微血管搏動(dòng)的振幅改變，使血管周圍間隙凈流量減少，代謝廢物的清除減少，進(jìn)而可能導(dǎo)致EPVS的形成[28-29]。（2）自主神經(jīng)系統(tǒng)可調(diào)節(jié)心輸出量及腦中毛細(xì)血管的直徑[30-31]，以維持腦血流量平穩(wěn)，當(dāng)其紊亂時(shí)，腦血管自我調(diào)節(jié)受損，可能造成全腦的低血流灌注，且基底節(jié)區(qū)域的血管結(jié)構(gòu)缺乏吻合，更可能引起局部缺血、缺氧，隨之可引發(fā)氧化應(yīng)激，激活炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血腦屏障完整性破壞、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞損傷[32]。另有研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)興奮性增高或副交感神經(jīng)活性降低與血管壁搏動(dòng)增加有關(guān)，可能會(huì)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成機(jī)械應(yīng)力，長(zhǎng)期可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[33]，進(jìn)而可使血腦屏障受損；此時(shí)，代謝廢物、小微蛋白等流動(dòng)至血管周圍間隙內(nèi)，若未能及時(shí)清除，則可能促進(jìn)EPVS的形成，這同樣是CSVD一個(gè)潛在的關(guān)鍵致病過程[34]。最近的一項(xiàng)研究顯示，BG-EPVS而不是CS-EPVS與血腦屏障的完整性受損有關(guān)[23]，這可能為揭示HRV降低與BGEPVS嚴(yán)重程度相關(guān)而與CS-EPVS無(wú)關(guān)提供一個(gè)可能的解釋。此外，當(dāng)血管內(nèi)漏出的成分在血管周圍間隙內(nèi)蓄積時(shí)可對(duì)血管周圍組織造成損傷，導(dǎo)致總腦組織體積的減少，由于血管周圍間隙靠近腦實(shí)質(zhì)，這些區(qū)域的萎縮可能導(dǎo)致血管周圍空間擴(kuò)大，形成EPVS[35-36]。（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能抗炎系統(tǒng)活性會(huì)隨迷走神經(jīng)活動(dòng)的減少而降低[37-38]，這可使體內(nèi)炎性因子增多，血管內(nèi)皮被破壞，導(dǎo)致神經(jīng)血管單元損傷及血腦屏障的異常[39-40]，由此會(huì)產(chǎn)生一個(gè)血管內(nèi)皮損傷-血腦屏障受損-血管內(nèi)物質(zhì)漏出、蓄積的惡性過程，導(dǎo)致EPVS的進(jìn)展。由于自主神經(jīng)功能障礙、炎癥、血管網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)受損等幾者之間存在著復(fù)雜多樣的交互傳導(dǎo)關(guān)系，不能完全排除上述的多種機(jī)制共同參與導(dǎo)致了EPVS產(chǎn)生、發(fā)展的可能性。目前有關(guān)HRV水平下降及其和腦血管疾病之間的相互關(guān)系還沒有很充分的明確，一些觀察性的研究報(bào)道，腦血管病變也可能直接導(dǎo)致自主神經(jīng)功能的失調(diào)[41-42]。

綜上所述，rMSSD的下降是BG-EPVS負(fù)荷加重及BG>CS-EPVS負(fù)荷優(yōu)勢(shì)模型的獨(dú)立影響因素，提示自主神經(jīng)功能障礙可能參與BG-EPVS發(fā)生、發(fā)展的病理生理學(xué)機(jī)制。本研究可為探索EPVS早期生物標(biāo)志物提供一定的理論支持。對(duì)于HRV改變但無(wú)自主神經(jīng)障礙癥狀的患者，可給予積極的干預(yù)以減緩EPVS的發(fā)生和發(fā)展。

本研究局限性：首先，本研究納入人群僅限于住院人群，不能排除選擇偏差，因此將本研究的結(jié)論推斷到社區(qū)群體時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎；其次，本研究為橫斷面研究，因此需要進(jìn)一步的大樣本縱向研究來探討HRV與EPVS之間的因果關(guān)系；最后，研究對(duì)象HRV的監(jiān)測(cè)是在住院期間進(jìn)行的，可能不能反映日常生活中的HRV。

作者貢獻(xiàn)：周東楊進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)病例資料的收集與整理，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并撰寫論文初稿；陳靜參與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，并為研究課題提供資金支持；路暢協(xié)助進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理；白宏英對(duì)研究的整體規(guī)劃和執(zhí)行進(jìn)行監(jiān)督與管理，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。