中醫(yī)藥治療重癥肌無(wú)力隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)選用現(xiàn)狀研究

彭思揚(yáng)，李少紅，田煜坤，孟令昊，方瑞英，朱文增

重癥肌無(wú)力（MG）是一種神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙的獲得性自身免疫性疾病[1]。中國(guó)MG發(fā)病率約為6.8/100萬(wàn)[2]。已有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）與Meta分析結(jié)果表明，中藥和針刺等中醫(yī)藥療法可能在緩解MG患者臨床癥狀、改善生活質(zhì)量方面存在益處[3-4]，但尚缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)驗(yàn)證其有效性和安全性[5]。原因之一是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中缺乏公認(rèn)、統(tǒng)一的結(jié)局指標(biāo)，限制了研究結(jié)論的推廣，同時(shí)導(dǎo)致在開展meta分析等二次研究時(shí)由于結(jié)局指標(biāo)不同而無(wú)法合并數(shù)據(jù)[6]。

本文通過(guò)全面檢索中醫(yī)藥治療MG的RCT，描述相關(guān)結(jié)局指標(biāo)選用情況，構(gòu)建中醫(yī)藥治療MG的結(jié)局指標(biāo)池和指標(biāo)域，分析存在的問(wèn)題并提出相應(yīng)建議，以推動(dòng)構(gòu)建中醫(yī)藥治療MG的核心結(jié)局指標(biāo)集（COS），為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中結(jié)局指標(biāo)的選用與高質(zhì)量循證證據(jù)的獲得提供基礎(chǔ)[7]。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象：MG患者；（2）研究類型為RCT，內(nèi)容為評(píng)價(jià)中醫(yī)藥療法的臨床療效，不受語(yǔ)種限制；（3）治療措施包括中藥、針刺、艾灸、推拿、拔罐、刮痧、導(dǎo)引、氣功及其他基于中醫(yī)藥理論的治療方法，單用或聯(lián)合西藥者均納入；（4）期刊文獻(xiàn)、學(xué)位論文、會(huì)議論文。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）僅以探索中醫(yī)藥作用機(jī)制為研究目的的文獻(xiàn)；（2）關(guān)鍵信息缺失、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 中文數(shù)據(jù)庫(kù)采用主題詞、關(guān)鍵詞、摘要和篇名相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，檢索詞包括“重癥肌無(wú)力”“痿證”“痿癥”“痿病”“肌無(wú)力”“中醫(yī)”“中藥”“針刺”“針灸”“艾灸”“拔罐”等，中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wanfang Data）和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）。英文數(shù)據(jù)庫(kù)采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方法，檢索詞包括“Myasthenia Gravis”“Acupuncture”“Medicine，Chinese Traditional”等，英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括Medline、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science。檢索時(shí)限從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022-04-01。將各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress V3.5.0.9054文獻(xiàn)管理軟件，運(yùn)用查重功能刪除重復(fù)文獻(xiàn)。2位研究者根據(jù)納、排標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要，保留可能符合要求的文獻(xiàn)，最后閱讀全文，納入符合要求的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取 使用Excel 2019提取資料，提取內(nèi)容包括：文題、第一作者、發(fā)表年度、收錄期刊、隨機(jī)方法、盲法、干預(yù)措施與周期、主要與次要結(jié)局指標(biāo)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)及脫落情況等。

1.5 統(tǒng)計(jì)結(jié)局指標(biāo)頻次、劃分指標(biāo)域 統(tǒng)計(jì)中醫(yī)藥治療MG的RCT各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)選用頻次，并對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分類。參考《中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)核心指標(biāo)集研制技術(shù)規(guī)范》[8]，依據(jù)指標(biāo)的功能屬性歸納為7個(gè)指標(biāo)域：中醫(yī)病證、癥狀/體征、理化檢測(cè)與檢查、生活質(zhì)量、遠(yuǎn)期預(yù)后、經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估和安全性事件。

1.6 分析與建議 討論中醫(yī)藥治療MG的RCT中結(jié)局指標(biāo)選用存在的問(wèn)題，提出相應(yīng)的建議。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索8大中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)納、排標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入186篇文獻(xiàn)，其中期刊論文149篇、畢業(yè)論文32篇、會(huì)議論文5篇。見圖1。

圖1 中醫(yī)藥治療重癥肌無(wú)力隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flowchart of screening randomized controlled trials of myasthenia gravis treated with traditional Chinese medicine

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 中醫(yī)藥干預(yù)MG的RCT最早發(fā)表于1992年，近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。納入文獻(xiàn)中治療周期為1～208周，其中選擇4～16周為治療周期的RCT所占比例最多（60.75%，113篇文獻(xiàn)），18篇文獻(xiàn)未報(bào)告治療周期（9.68%）。納入文獻(xiàn)中以選用3次隨訪為最多（83.33%），其中8篇文獻(xiàn)未報(bào)告隨訪次數(shù)（4.30%）。12篇文獻(xiàn)報(bào)告了對(duì)受試者與試驗(yàn)人員實(shí)施盲法（6.45%），174篇未報(bào)告是否設(shè)盲（93.55%）。單篇研究最少選用1項(xiàng)、最多選用12項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)，大部分文獻(xiàn)選擇1～6項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)（85.48%，159篇）。納入的186篇文獻(xiàn)中，僅有2篇明確報(bào)告了主要結(jié)局指標(biāo)與次要結(jié)局指標(biāo)（1.08%），具體見表1。

表1 中醫(yī)藥治療重癥肌無(wú)力隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)基本特征Table 1 Basic characteristics of randomized controlled trials of myasthenia gravis treated with traditional Chinese medicine

2.3 結(jié)局指標(biāo)頻次統(tǒng)計(jì)與指標(biāo)域 納入的186篇文獻(xiàn)，涉及71個(gè)結(jié)局指標(biāo)，各指標(biāo)共計(jì)選用724次，單篇文獻(xiàn)選用1～12項(xiàng)。全部結(jié)局指標(biāo)大致可分為7個(gè)大類：（1）MG嚴(yán)重程度量表：133次；（2）MG生活質(zhì)量相關(guān)量表：20次；（3）中醫(yī)證候積分：70次；（4）安全性指標(biāo)：66次；（5）血生化指標(biāo)：224次；（6）肌力變化：3次；（7）其他：208次。各結(jié)局指標(biāo)分類與使用頻次情況見表2，指標(biāo)域見圖2。

表2 中醫(yī)藥治療重癥肌無(wú)力隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)使用情況Table 2 Classification and frequency of outcomes used in randomized controlled trials of myasthenia gravis treated with traditional Chinese medicine

（續(xù)表2）

圖2 中醫(yī)藥治療重癥肌無(wú)力隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)指標(biāo)域Figure 2 Outcome domains used in randomized controlled trials of myasthenia gravis treated with traditional Chinese medicine

3 討論

3.1 中醫(yī)藥治療MG的RCT結(jié)局指標(biāo)選用特點(diǎn) 中醫(yī)藥治療MG的RCT結(jié)局指標(biāo)以MG相關(guān)量表和有效率為主要形式；重視從免疫穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞因子與炎癥等角度，探索中醫(yī)藥作用機(jī)制；中醫(yī)證候積分體現(xiàn)了中醫(yī)臨床研究特色；重視中醫(yī)藥安全性評(píng)價(jià)。

3.2 中醫(yī)藥治療MG的RCT結(jié)局指標(biāo)存在的問(wèn)題

3.2.1 主、次結(jié)局指標(biāo)區(qū)分不明確 主要結(jié)局指標(biāo)是指能夠反映臨床試驗(yàn)?zāi)康?、與臨床終點(diǎn)結(jié)局關(guān)系最密切的療效指標(biāo)，通常具有易于量化、客觀性強(qiáng)、重復(fù)性高的特點(diǎn)，且應(yīng)是相關(guān)領(lǐng)域已有的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)[9]。臨床試驗(yàn)需要確定1～2個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)，作為估算樣本量、明確統(tǒng)計(jì)方法、解釋試驗(yàn)結(jié)果和評(píng)價(jià)療效的基礎(chǔ)[10]。此外，一般還需確定次要結(jié)局指標(biāo)，作為主要試驗(yàn)?zāi)康牡妮o助支持。本研究納入的186篇RCT中僅有2篇（1.08%）文獻(xiàn)明確了主要結(jié)局指標(biāo)與次要結(jié)局指標(biāo)[11-12]，反映了中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中結(jié)局指標(biāo)設(shè)定的不規(guī)范。

3.2.2 缺少國(guó)際公認(rèn)的結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)的選擇，尤其是主要結(jié)局指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)是相關(guān)領(lǐng)域公認(rèn)的指標(biāo)。用非國(guó)際公認(rèn)的結(jié)局指標(biāo)來(lái)觀測(cè)和評(píng)價(jià)中醫(yī)藥療法的有效性，必然影響研究結(jié)果和結(jié)論的認(rèn)可度。本研究納入的186篇RCT中有104篇（55.91%）選用了重癥肌無(wú)力絕對(duì)和相對(duì)評(píng)分法（MG-ARS）作為結(jié)局指標(biāo)。MG-ARS由我國(guó)著名神經(jīng)免疫學(xué)家許賢豪教授首次提出，經(jīng)改良后在中國(guó)廣泛應(yīng)用，能評(píng)價(jià)MG疾病嚴(yán)重程度和治療后的改善程度，但并未在國(guó)際上廣泛使用[13]，相較而言，重癥肌無(wú)力生活能力量表（MG-ADL）、重癥肌無(wú)力定量評(píng)分（QMG）、重癥肌無(wú)力生活質(zhì)量量表（MG-QOL）、重癥肌無(wú)力復(fù)合量表（MGC）等在國(guó)際上的認(rèn)可度和選用率更高[14]。

3.2.3 安全性評(píng)價(jià)值得進(jìn)一步重視 任何一種干預(yù)措施，安全性評(píng)價(jià)與療效評(píng)價(jià)同樣重要[15]，尤其對(duì)于中藥復(fù)方制劑，成分復(fù)雜，不良反應(yīng)不夠明確，進(jìn)行規(guī)范的安全性評(píng)價(jià)是提高中醫(yī)藥認(rèn)可度和制訂臨床決策的基礎(chǔ)[16]。納入的186篇RCT中，僅66篇（66/186，35.48%）明確評(píng)價(jià)了中醫(yī)藥療法的安全性。中藥臨床試驗(yàn)中，應(yīng)根據(jù)干預(yù)與隨訪周期，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)受試者生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等指標(biāo)，詳細(xì)記錄不良事件、處理與轉(zhuǎn)歸情況[17]。對(duì)于針刺、拔罐等中醫(yī)特色物理治療，除關(guān)注安全性指標(biāo)外，還應(yīng)詳細(xì)記錄皮損、出血、暈針、滯針、感染等相關(guān)不良反應(yīng)[18]。

3.2.4 結(jié)局指標(biāo)數(shù)量與評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)差異大 本研究納入的文獻(xiàn)中，單項(xiàng)研究選用的結(jié)局指標(biāo)數(shù)量為1～12項(xiàng)，差異較大。結(jié)局指標(biāo)過(guò)少時(shí)研究的豐富度與深度不夠，結(jié)局指標(biāo)過(guò)多則存在人力與經(jīng)費(fèi)的消耗問(wèn)題。結(jié)局指標(biāo)數(shù)量的選擇缺少參考標(biāo)準(zhǔn)，需要根據(jù)研究目的、研究周期和經(jīng)費(fèi)等多方面因素綜合決定。

納入文獻(xiàn)中選擇的治療周期為1～208周，隨訪評(píng)價(jià)次數(shù)為2～7次，治療周期與隨訪頻次的選擇同樣無(wú)可參照標(biāo)準(zhǔn)[19]。治療周期短、隨訪次數(shù)少，能節(jié)省人力資源與研究經(jīng)費(fèi)，保證受試者良好的依從性，但無(wú)法評(píng)價(jià)中醫(yī)藥遠(yuǎn)期療效與安全性，尤其對(duì)于MG這種病情易于波動(dòng)和復(fù)發(fā)且需要長(zhǎng)期治療的慢性神經(jīng)免疫性疾病來(lái)說(shuō)，較長(zhǎng)周期的監(jiān)測(cè)與隨訪是必要的。相反則會(huì)帶來(lái)資源消耗問(wèn)題，并且當(dāng)MG患者經(jīng)過(guò)一段時(shí)間治療達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定，即最小臨床狀態(tài)（MMS）后[20]，繼續(xù)干預(yù)不一定能帶來(lái)明顯的臨床改善，對(duì)穩(wěn)定后的MG患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪與療效評(píng)價(jià)是不合適的。

由于MG病情的易波動(dòng)性特點(diǎn)，藥物、飲食、勞累、情緒等因素能在短時(shí)間對(duì)患者骨骼肌無(wú)力癥狀產(chǎn)生較大影響。如果在受試者服用對(duì)癥治療藥物溴吡斯的明后4～6 h內(nèi)，即在藥物作用時(shí)間窗內(nèi)，或是飽食、休息后進(jìn)行隨訪評(píng)估，則很有可能獲得較好的結(jié)果。故對(duì)于MG受試者的隨訪，應(yīng)明確并統(tǒng)一具體的時(shí)間點(diǎn)和注意事項(xiàng)，如是否服用藥物、空腹或是飯后等，以排除上述因素對(duì)療效評(píng)價(jià)的影響。本研究納入的文獻(xiàn)均未提及受試者隨訪評(píng)估的具體時(shí)間與要求，存在相應(yīng)因素對(duì)結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)結(jié)果的影響。

3.2.5 結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)存在偏倚風(fēng)險(xiǎn) 研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)越低，其研究結(jié)果的可靠性越高。在結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)時(shí)使用盲法，尤其在評(píng)價(jià)主觀性指標(biāo)時(shí)，如中醫(yī)證候積分、MG-QOL等，可盡量避免安慰劑效應(yīng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。中醫(yī)藥治療MG的RCT中，僅12篇（6.45%）明確提及對(duì)受試者及試驗(yàn)人員使用盲法，且均未提及是否對(duì)結(jié)果分析人員實(shí)施盲法，存在相應(yīng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[16]。數(shù)據(jù)完整性與選擇性報(bào)告上，RCT均未提供臨床注冊(cè)信息，無(wú)法得知偏倚風(fēng)險(xiǎn)[21]。

3.2.6 結(jié)局指標(biāo)未納入衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià) 治療過(guò)程中的經(jīng)濟(jì)因素越來(lái)越受到重視，近年流行病學(xué)專家推薦將衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)因素納入臨床研究分析[10]。由于MG患者需要長(zhǎng)期甚至終身服藥，不論是中藥或是西藥，都會(huì)給患者個(gè)人和國(guó)家醫(yī)療體系帶來(lái)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對(duì)中醫(yī)藥療法進(jìn)行經(jīng)濟(jì)-效益評(píng)價(jià)，并與現(xiàn)在使用的標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)比較，對(duì)于MG患者根據(jù)自身情況選擇治療是有幫助的。本研究納入的186篇RCT均未進(jìn)行衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，可能與相關(guān)評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)不完善有關(guān)[22]。

3.2.7 中醫(yī)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)不規(guī)范，過(guò)度使用“有效率”納入的186篇RCT中有70篇（70/186，37.63%）采用了中醫(yī)證候療效指標(biāo)，體現(xiàn)了中醫(yī)藥臨床研究的特色，但各研究選擇的主證、次證、評(píng)分?jǐn)?shù)值和指標(biāo)的組合差異性較大，無(wú)統(tǒng)一規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)。有175篇文章（175/186，94.1%）使用“有效率”作為結(jié)局指標(biāo)，有效率是一種綜合性指標(biāo)，多依據(jù)中醫(yī)證候積分、量表評(píng)分變化率劃分療效等級(jí)并計(jì)算總有效率。其含義不明確，使結(jié)果解釋變得復(fù)雜[23]，一般不建議使用含義不明確的“有效率”。

3.3 建議

3.3.1 推進(jìn)COS的構(gòu)建 COS是指得到業(yè)界公認(rèn)的臨床結(jié)局、結(jié)局指標(biāo)的最小集合，即在某種健康狀態(tài)下，推薦所有臨床試驗(yàn)應(yīng)該測(cè)量和報(bào)告“什么樣”的結(jié)局[24]。構(gòu)建COS可以規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化臨床研究結(jié)局指標(biāo)，減少發(fā)表偏倚或選擇性報(bào)告，用于不同治療橫向比較及不同研究縱向的Meta分析[25]。自從COS的概念引入中國(guó)以來(lái)，構(gòu)建中醫(yī)臨床研究核心指標(biāo)集（COS-TCM）的討論與實(shí)踐不斷增多[23]，但目前尚無(wú)中醫(yī)藥治療MG的COS。按照國(guó)際公認(rèn)的規(guī)范程序[26-27]，以循證醫(yī)學(xué)專家為主導(dǎo)構(gòu)建與完善，臨床研究者參與并實(shí)踐，最終建立中醫(yī)藥治療MG的COS-TCM。

3.3.2 選擇國(guó)際公認(rèn)的結(jié)局指標(biāo)與安全性指標(biāo)并明確主次 THOMSEN等[28]統(tǒng)計(jì)了2016—2020年大型MG臨床試驗(yàn)中的主要結(jié)局指標(biāo)選用情況，其中QMG選用頻次最高，MG-ADL次之。主要結(jié)局指標(biāo)可參考選用QMG、MG-ADL，次要結(jié)局指標(biāo)中中醫(yī)證候積分應(yīng)當(dāng)選用，根據(jù)研究目的不同，可酌情選用MG-QOL、MGARS、MG相關(guān)抗體和血生化指標(biāo)等其他次要指標(biāo)。安全性指標(biāo)應(yīng)當(dāng)包括生命體征、血尿便常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。根據(jù)選定的結(jié)局指標(biāo)規(guī)范地觀測(cè)和評(píng)價(jià)中醫(yī)藥療法的有效性與安全性。此外，課題組可邀請(qǐng)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)專家，協(xié)助進(jìn)行經(jīng)濟(jì)-效益評(píng)價(jià)。

3.3.3 選擇合適的治療周期與評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn) 根據(jù)研究目的、研究對(duì)象與治療措施特點(diǎn)等因素，綜合選擇合適的治療周期與評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)[29]。根據(jù)納入文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，一般治療周期可選擇4～16周，評(píng)價(jià)節(jié)點(diǎn)可選擇4～6周1次，隨訪次數(shù)選擇3次。為排除藥物、飲食、勞累和情緒波動(dòng)等因素對(duì)MG患者肌無(wú)力癥狀的影響，結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)建議統(tǒng)一選擇在服藥后、進(jìn)食后、無(wú)勞累和情緒波動(dòng)時(shí)進(jìn)行。

3.3.4 臨床研究注冊(cè)、實(shí)施盲法、規(guī)范報(bào)告 根據(jù)RCT設(shè)計(jì)的隨機(jī)、對(duì)照、盲法3大原則及“PICOS”原則，完善試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊(cè)，詳細(xì)說(shuō)明主要和次要結(jié)局指標(biāo)及隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)。規(guī)范實(shí)施盲法，對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)，盡量做到研究者、評(píng)價(jià)者和數(shù)據(jù)分析者三盲，減少相應(yīng)的偏倚。根據(jù)CONSORT聲明，對(duì)結(jié)局指標(biāo)與安全性指標(biāo)的評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行規(guī)范的報(bào)告[30]。

3.4 研究不足 本文未進(jìn)行縱向時(shí)間線上的比對(duì)，無(wú)法了解不同時(shí)間段的結(jié)局指標(biāo)選用特點(diǎn)，亦未能了解中醫(yī)藥治療MG結(jié)局指標(biāo)選擇的發(fā)展趨勢(shì)。本研究?jī)H涉及中醫(yī)藥治療MG的臨床試驗(yàn)，未能與西醫(yī)進(jìn)行相關(guān)研究時(shí)結(jié)局指標(biāo)選用情況進(jìn)行全面比較，未來(lái)可進(jìn)行此類研究，了解中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)選擇的優(yōu)勢(shì)與不足。

作者貢獻(xiàn)：李少紅、朱文增負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思及設(shè)計(jì)，提出主要研究指標(biāo)及研究目的；田煜坤、孟令昊、方瑞英負(fù)責(zé)文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，繪制圖片與表格；彭思揚(yáng)負(fù)責(zé)論文起草、初步撰寫；彭思揚(yáng)、朱文增負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。