急性心肌梗死患者血脂水平變化及用藥情況研究

劉傳芬，李政，伍滿燕，崔淯夏，宋婧，張椿英，陳紅*

心肌梗死是當(dāng)前威脅人類生命健康的重大疾病之一[1]，在我國(guó)，急性心肌梗死（AMI）的發(fā)病率總體呈逐年上升趨勢(shì)。多項(xiàng)研究資料顯示，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-4]。既往研究顯示，AMI患者的LDL-C在AMI發(fā)病后呈下降趨勢(shì)，在發(fā)病后24 h內(nèi)下降幅度在10%～30%[5]。近年來(lái)，他汀類藥物作為心肌梗死患者二級(jí)預(yù)防的基石藥物之一，在心肌梗死患者的早期即開始應(yīng)用，在此臨床背景下，心肌梗死患者的LDL-C水平是否依然呈現(xiàn)上述變化趨勢(shì)，對(duì)了解目前心肌梗死患者的血脂變化情況，適時(shí)調(diào)整調(diào)脂治療的藥物種類和劑量，具有重要意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015-01-01至2018-02-28于北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的AMI患者457例。AMI的診斷根據(jù)2012年全球心肌梗死統(tǒng)一定義[6]。排除臨床資料不完整者。本研究獲得北京大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有研究對(duì)象對(duì)本次研究知情同意，且簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 收集患者的基本資料 一般資料包括：性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）。危險(xiǎn)因素包括：超重、吸煙史、高膽固醇血癥、高血壓史、糖尿病史、早發(fā)冠心病家族史。冠心病診療史包括：冠心病史、心肌梗死病史（急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死）、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）史、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）史；合并癥包括：缺血性卒中、外周動(dòng)脈疾病、慢性腎臟病、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退。

1.2.2 監(jiān)測(cè)患者血脂水平變化 （1）入院時(shí)和入院后24 h內(nèi)每6 h采血1次，測(cè)定患者的LDL-C、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和三酰甘油（TG）水平。（2）入院后第2天起每天晨起空腹抽取患者靜脈血，測(cè)定患者LDL-C、HDL-C、TC和TG水平，直至出院。（3）出院后，電話隨訪患者LDL-C、HDL-C、TC和TG復(fù)查結(jié)果和第1次復(fù)查時(shí)間，并進(jìn)行記錄。LDL-C、HDL-C測(cè)定方法為直接法—過(guò)氧化氫酶清除法，TC測(cè)定采用總膽固醇測(cè)定試劑盒（CHODPAP法），TG測(cè)定采用三酰甘油檢測(cè)試劑盒（GPO-PAP法），使用邁克生化分析儀進(jìn)行測(cè)定。參照《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》[7]，本研究將LDL-C≤1.8 mmol/L定義為血脂達(dá)標(biāo)。

1.2.3 收集患者其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 入院時(shí)抽取空腹靜脈血，檢查指標(biāo)包括：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、肌酸激酶（CK）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、肌鈣蛋白I（TnI）峰值、肌酸激酶同工酶（CK-MB）峰值。腎功能不全定義為估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）< 60 ml·min-1·（1.73 m2）-1。

1.2.4 收集患者治療情況 （1）記錄患者入院前是否接受過(guò)調(diào)脂治療及相關(guān)情況，包括服用調(diào)脂藥物的原因、服用調(diào)脂藥物的種類、服用調(diào)脂藥物的劑量、服用調(diào)脂藥物的時(shí)間。（2）記錄患者入院后調(diào)脂治療情況。（3）出院后，對(duì)患者的服藥狀況進(jìn)行電話隨訪，隨訪至出院后1年。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，不同時(shí)間點(diǎn)指標(biāo)比較采用單因素重復(fù)測(cè)量方差分析，不同監(jiān)測(cè)時(shí)間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AMI患者基線資料 AMI患者平均年齡（63.6±11.3）歲，其中男330例、女127例，BMI（25.5±3.6）kg/m2。吸煙患者264例（57.8%）、高膽固醇血癥患者148例（32.4%）、有高血壓史的患者305例（66.7%）、有糖尿病史的患者135例（29.5%）、有早發(fā)冠心病家族史的患者93例（20.4%）。有冠心病史的患者128例（28.0%）、有心肌梗死史的患者47例（10.3%）、有PCI史的患者67例（14.7%）、有CABG史的患者17例（3.7%）。診斷為急性非ST段抬高型心肌梗死患者239例（52.3%），急性ST段抬高型心肌梗死患者218例（47.7%）。合并缺血性卒中的患者62例（13.6%）、合并外周疾病的患者100例（21.9%）、合并慢性腎臟病的患者107例（23.4%）、合并甲狀腺功能亢進(jìn)的患者33例（7.2%）、合并甲狀腺功能減退的患者87例（19.0%）。AMI的6個(gè)危險(xiǎn)因素中，具有1個(gè)及以上危險(xiǎn)因素的患者占91.2%（417/457），2個(gè)及以上危險(xiǎn)因素的患者占67.0%（306/457），3個(gè)及以上危險(xiǎn)因素的患者占44.3%（202/457）。

2.2 AMI患者入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 AMI患者入院時(shí)LDL-C水平為（3.02±1.03） mmol/L，TC水平為（5.19±1.22） mmol/L，HDL-C水平為（1.42±0.55）mmol/L，TG水平為（1.29±0.67） mmol/L，ALT水平為（27.7±16.9）U/L，AST水平為（51.5±29.2）U/L，CK水平為（475.1±389.2）U/L，BUN水平為（6.7±2.5）mmol/L，Cr水 平 為（85.3±24.9）μmol/L，WBC為（9.3±3.4）×109/L，hs-CRP水 平 為（35.2±25.8）mg/L，TnI峰值為（14.3±13.1）ng/ml，CK-MB峰值為（82.9±71.8）ng/ml。

2.3 AMI患者血脂水平變化監(jiān)測(cè)

2.3.1 AMI患者住院時(shí)間和出院后首次復(fù)查時(shí)間 AMI患者的平均住院時(shí)間為7.1 d；出院后，68.9%（315/457）的患者在4～12周完成首次血脂復(fù)查，復(fù)查的中位時(shí)間為 28（21，30）d。

2.3.2 LDL-C水平變化趨勢(shì) AMI患者不同時(shí)間點(diǎn)LDL-C水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。發(fā)病后24 h內(nèi)LDL-C呈下降趨勢(shì)，發(fā)病后24 h左右的LDL-C達(dá)到（2.21±0.63）mmol/L，較入院時(shí)平均下降（0.98±0.34） mmol/L，降幅為（28.6±9.2）%，此后患者的LDL-C水平逐漸趨于平穩(wěn)，見圖1。AMI患者住院期間LDL-C平均水平為（2.30±0.55） mmol/L，其LDL-C降幅為（23.7±8.8）%；出院后，43.7%（200/457）的患者在出院至隨訪期間血脂水平達(dá)標(biāo)。

圖1 不同時(shí)間監(jiān)測(cè)AMI患者LDL-C水平變化趨勢(shì)Figure 1 The trend of LDL-C level in AMI patients detected at different times

表1 不同時(shí)間監(jiān)測(cè)AMI患者血脂水平變化（n=457，±s，mmol/L）Table 1 The changes of serum lipid levels in AMI patients monitored at different times

表1 不同時(shí)間監(jiān)測(cè)AMI患者血脂水平變化（n=457，±s，mmol/L）Table 1 The changes of serum lipid levels in AMI patients monitored at different times

注：a表示與入院時(shí)比較P<0.05，b表示與12 h比較P<0.05，c表示與18 h比較P<0.05，d表示與24 h比較P<0.05；LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，TC=總膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，TG=三酰甘油

時(shí)間 LDL-C TC HDL-C TG入院時(shí) 3.19±0.73 5.29±1.24 1.27±0.21 1.53±1.02 12 h 2.97±0.83a 4.28±0.99a 0.98±0.16a 2.08±0.88a 18 h 2.65±0.59ac 4.21±0.53a 0.96±0.22a 1.99±0.72a 24 h 2.21±0.63abc 3.95±0.38abc 1.02±0.43a 2.13±1.16a D2 2.23±0.78abc 4.18±0.93a 0.99±0.36a 1.89±0.53abd D3 2.34±0.66abc 4.20±0.62a 0.98±0.38a 1.91±0.60abd D4 2.29±0.48abc 4.00±0.48abc 1.01±0.39a 1.85±0.51abd D5 2.30±0.81abc 4.17±0.56a 0.88±0.08ab 1.83±0.37abd D6 2.32±0.71abc 4.25±0.82a 0.92±0.15ab 1.92±0.44abd D7 2.30±0.55abc 4.28±0.46a 0.95±0.16a 1.82±0.28abd D15 2.40±0.68abc 4.26±0.36a 0.94±0.22a 1.68±0.69abd D30 2.46±0.73abc 4.25±0.67a 0.91±0.26ab 1.57±0.88bd F值 96.428 7 103.896 1 62.147 1 30.895 6 P值 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001

2.3.3 TC變化趨勢(shì) AMI患者不同時(shí)間點(diǎn)TC水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。發(fā)病后24 h內(nèi)呈下降趨勢(shì)，發(fā)病后24 h左右TC水平較入院時(shí)平均下降（1.34±0.46）mmol/L，降幅為（16.7±7.2）%，此后患者的TC水平趨于平穩(wěn)，見圖2。

圖2 不同時(shí)間監(jiān)測(cè)AMI患者TC水平變化趨勢(shì)Figure 2 The trend of TC level in AMI patients detected at different times

2.3.4 HDL-C變化趨勢(shì) AMI患者不同時(shí)間點(diǎn)HDL-C水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。發(fā)病后12 h內(nèi)呈下降趨勢(shì)，此后患者的HDL-C水平趨于平穩(wěn)，見圖3。

圖3 不同時(shí)間監(jiān)測(cè)AMI患者HDL-C水平變化趨勢(shì)Figure 3 The trend of HDL-C level in AMI patients detected at different times

2.3.5 TG變化趨勢(shì) AMI患者不同時(shí)間點(diǎn)TG水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。發(fā)病后12 h內(nèi)呈上升趨勢(shì)，24 h后有所下降，此后患者TG水平趨于平穩(wěn)，見圖4。

圖4 不同時(shí)間監(jiān)測(cè)AMI患者TG水平變化趨勢(shì)Figure 4 The trend of TG level in AMI patients detected at different times

2.4 AMI患者調(diào)脂治療情況 36.8%（168/457）的患者在院前即接受調(diào)脂治療，在這些患者中，41.2%（188/457）的患者因診斷高膽固醇血癥而開始調(diào)脂治療，38.4%（175/457）的患者因診斷冠心病而服用調(diào)脂藥物，因缺血性卒中和外周動(dòng)脈疾病而服用調(diào)脂藥物的人數(shù)較少，分別占10.1%（46/457）和10.3%（47/457）。所有患者院前服用調(diào)脂藥物的平均時(shí)間為1.1年。院前服用調(diào)脂藥物的患者中，大部分患者采用單藥治療，以中等強(qiáng)度他汀類藥物治療為主。無(wú)論是對(duì)于院前已接受調(diào)脂治療的患者，還是未接受調(diào)脂治療的患者，其發(fā)病后的LDL-C水平均有明顯下降趨勢(shì)。

絕大部分患者（99.2%，453/457）在院內(nèi)加用調(diào)脂治療，僅有極個(gè)別患者因肝功能明顯異常未加用調(diào)脂治療。調(diào)脂治療以他汀類藥物為主，所采用的劑量以中等劑量為主。出院后3個(gè)月時(shí)尚有79.2%（362/457）的患者規(guī)律服藥，而至出院后1年時(shí)，僅有59.3%（271/457）的患者仍堅(jiān)持規(guī)律服用調(diào)脂藥物。

3 討論

本研究對(duì)AMI患者的血脂演變情況進(jìn)行了動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。AMI患者在發(fā)病后24 h左右LDL-C水平有明顯的下降趨勢(shì)，發(fā)病后24 h左右的LDL-C水平較基線平均下降（0.98±0.34）mmol/L，下降幅度為（28.6±9.2）%，TC的變化情況和LDL-C類似。以他汀類藥物為主的調(diào)脂藥物已在AMI患者的早期應(yīng)用中普及，本研究結(jié)果顯示心肌梗死患者的LDL-C水平依然呈現(xiàn)上述變化趨勢(shì)。其他研究結(jié)果也顯示AMI患者在發(fā)病早期LDL-C水平有較為明顯的下降趨勢(shì)[8]，并且下降幅度與院前是否接受調(diào)脂治療密切相關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)發(fā)病24 h左右的LDL-C水平較基線下降幅度在20%～30%，在對(duì)AMI的患者進(jìn)行調(diào)脂治療時(shí)需考慮此因素。

本研究中的AMI患者院內(nèi)調(diào)脂治療率為99.2%，提示絕大多數(shù)AMI患者在住院期間接受他汀類藥物治療，這與其他研究結(jié)果相似。中國(guó)急性冠脈綜合征臨床路徑研究（the Clinical Pathways for Acute Coronary Syndromes in China，CPACS）的結(jié)果顯示超過(guò)90%的患者能夠在院內(nèi)加用調(diào)脂治療[9]。冠心病醫(yī)療結(jié)果評(píng)價(jià)和臨床轉(zhuǎn)化研究（CHINA Patient-centered Evaluative Assessment of Cardiac Events，China PEACE）也顯示，國(guó)內(nèi)三級(jí)醫(yī)院AMI患者院內(nèi)的他汀類藥物治療率達(dá)92%[10]，提示在我國(guó)AMI院內(nèi)調(diào)脂治療率總體較好。

與住院期間調(diào)脂治療率較高形成對(duì)比，出院后繼續(xù)遵醫(yī)囑規(guī)律服用調(diào)脂藥物的患者隨出院時(shí)間的延長(zhǎng)進(jìn)行性下降，至出院后3個(gè)月時(shí)尚有79.2%的患者規(guī)律服藥，至出院1年后則僅有59.3%的患者仍堅(jiān)持規(guī)律服用調(diào)脂藥物。CPACS研究發(fā)現(xiàn)，出院3個(gè)月的調(diào)脂治療率為81.7%，出院后1年的調(diào)脂治療率僅為59.4%[9]。本研究納入的患者中，住院前有心肌梗死病史的患者，本次發(fā)病前仍堅(jiān)持調(diào)脂治療的僅占51.2%。既往研究顯示至6個(gè)月他汀類藥物依從性好（定義為遵醫(yī)囑服用他汀類藥物）的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者的主要不良心血管事件（包括死亡在內(nèi)）明顯低于他汀依從性差的患者（他汀類藥物依從性差定義為患者自行將他汀類藥物停藥或減量）[11]。提示臨床醫(yī)生要關(guān)注冠心病患者出院后的他汀類藥物的長(zhǎng)期服藥依從性。

本研究出院隨訪期間僅有43.7%的患者達(dá)到了血脂目標(biāo)值的水平。CPACS研究結(jié)果也顯示僅有22.4%的患者達(dá)到了血脂控制的目標(biāo)值[9]。本研究中多數(shù)患者在院內(nèi)和出院隨訪期間均采用中等強(qiáng)度他汀類藥物治療，患者LDL-C平均水平為（3.02±1.03）mmol/L，對(duì)部分患者采用中等劑量他汀類藥物無(wú)法滿足LDL-C的達(dá)標(biāo)要求，因此，劑量不足可能是達(dá)標(biāo)率較低的原因之一。這也是臨床中較常見的問(wèn)題，提示臨床要關(guān)注患者的他汀類藥物使用劑量，以更好地減少不良心血管事件[12]。此外，患者依從性較低，無(wú)法堅(jiān)持服藥也是影響達(dá)標(biāo)率的原因之一。研究顯示即使對(duì)LDL-C已達(dá)標(biāo)的患者，繼續(xù)服用他汀類藥物也可讓患者獲益[13]。歐洲血脂異常管理指南中對(duì)確診的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病提出更為嚴(yán)格的目標(biāo)值[14]，提示在臨床中要加強(qiáng)患者的血脂管理，以更好地降低患者未來(lái)發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)包括高膽固醇血癥在內(nèi)的6個(gè)危險(xiǎn)因素中（超重、吸煙史、高膽固醇血癥、高血壓史、糖尿病史、早發(fā)冠心病家族史），具有1個(gè)及以上危險(xiǎn)因素的患者占91.2%，2個(gè)及以上危險(xiǎn)因素的患者占67.0%，3個(gè)及以上危險(xiǎn)因素的患者占44.3%。其他研究也顯示90%以上的住院冠心病患者合并有≥1個(gè)主要心血管病危險(xiǎn)因素，其中約2/3的患者合并有≥2項(xiàng)危險(xiǎn)因素[15]。提示除關(guān)注血脂外，也要關(guān)注患者其他心血管病危險(xiǎn)因素，給予患者綜合管理。

本研究局限性：（1）為單中心研究，例數(shù)偏少；（2）隨訪時(shí)對(duì)有些患者采用電話隨訪的方式，可能受到患者主觀因素的影響；（3）隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，對(duì)長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)率和依從性有待進(jìn)一步研究。有待樣本量更大、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)果。

作者貢獻(xiàn)：劉傳芬進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；陳紅進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；李政撰寫論文；李政、伍滿燕、崔淯夏、宋婧、張椿英進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理并對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。

本文無(wú)利益沖突。