補腎益精法治療免疫性血小板減少癥的現代機制探討

李希，陸嘉惠，徐旻，傅華，沈偉

（1.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海200032；2.上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071）

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種獲得性的自身免疫性出血性疾病，以無明確誘因的孤立性外周血血小板計數減少為主要特點，臨床表現包括皮膚黏膜出血、內臟出血、致命性顱內出血等[1]，病勢纏綿，遷延不愈。目前西藥治療ITP的個體療效不一，患者病情容易反復，且治療藥物價格高昂。中醫(yī)藥治療ITP具有較好的臨床療效，可為患者提供更多的治療選擇。上海市名中醫(yī)姚乃中教授應用中醫(yī)藥治療血液疾病60余載，以補腎益精法為主臨證辨治ITP，可有效穩(wěn)定患者血小板水平及控制出血癥狀[2]。本文基于文獻分析闡釋“腎精”與ITP發(fā)病的關聯(lián)，探究補腎益精法在ITP現代病理機制中的作用與物質基礎，以期提高中醫(yī)藥治療ITP的臨證療效。

1 補腎益精法治療ITP的中醫(yī)理論溯源

ITP在中醫(yī)學中可歸屬“血證”“紫斑”“葡萄疫”“肌衄”“虛勞”等范疇。流行病學調查發(fā)現，ITP多好發(fā)于老年人及兒童[1，3]。中醫(yī)典籍中的相關論述如男子“七八……天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極”（《素問·上古天真論》）、小兒“腎常虛”（明代萬全《育嬰家秘·五臟證治總論》）、“葡萄疫，其患多生小兒”（明代陳實功《外科正宗·葡萄疫》）等，佐證了ITP發(fā)病與“腎氣虛衰”“腎氣未充”群體的關聯(lián)性。腎為先天之本，腎精能生髓，髓可化血，精髓乃為血液化生之源，故曰“血之源頭在乎腎”（清代楊鳳庭《弄丸心法》）?！饵S帝內經》對于腎精與血液化生之間的聯(lián)系描述頗著，如《素問·陰陽應象大論》云“腎生骨髓”；《素問·宣明五氣》《素問·脈要精微論》中均提及“腎主骨”“骨者髓之府”；《靈樞·本神》有“腎藏精”“精生髓”“髓化血”的論述。《黃帝內經素問集注》亦云：“腎之精液入心化赤而為血”。明代醫(yī)家張介賓在《景岳全書·血證》中也指出：“人之初生，必從精始……而血即精之屬也，但精藏于腎，所蘊不多，而血富于沖，所至皆是”。“血即精之屬也”，意為“精血同源”，精髓是化生血液的重要物質基礎，而腎為藏精之重要場所。

姚乃中教授指出，ITP的病機關鍵在于“腎虛精虧、生血乏源”[2]，其中醫(yī)病機可歸納為3個方面：（1）腎精虧虛為其本源。髓?？仗?，血液化生無源，則臨床癥見腰膝酸軟、神疲乏力、頭暈耳鳴、夜尿頻數、失眠健忘等腎精不足證候。（2）腎陽不足為其動因。腎虧火衰，致陰寒凝集，虛火浮越，陰陽不相為守，故臨床癥見形寒肢冷、面色少華、小便清長、大便溏泄、完谷不化、舌胖苔白、脈沉細弱等陽氣衰弱證候。（3）瘀阻脈絡致其病勢遷延。清末醫(yī)家唐容川在其《血證論》中云：“經隧之中，既有瘀血踞住，則新血不能安行無恙，終必妄走而吐溢矣”。瘀血致血行不暢，血不循經而出血，血隨氣行，日久血氣虧耗，推動乏力，加劇瘀血內阻，臨床癥見反復皮膚紫癜、齒衄鼻衄、頭身疼痛等血脈瘀阻證候。姚乃中教授認為，“精生則髓充，髓充則血生”，故臨床上治療ITP常以補腎益精的經驗方“靈鶴方”“三仙止血湯”加減，善用仙靈脾（淫羊藿）、巴戟天、熟地黃、枸杞子、女貞子、黃精、雞血藤、三七、仙鶴草等補腎益精活絡藥物，以使患者腎氣得固，腎精得復，血脈通利，達血隨精生之效。

2 補腎益精法治療ITP的現代機制探析

現代醫(yī)學中，ITP的主要發(fā)病機制與血小板自身抗原免疫耐受性丟失，導致體液免疫和細胞免疫異?；罨?，共同介導血小板破壞加速及巨核細胞產生血小板不足等有關[4-5]。ITP并發(fā)的出血、血栓事件則與其出血與凝血平衡失調機制有關。中醫(yī)學認為，“腎精”在ITP發(fā)病中起關鍵作用[6]，而補腎益精類藥物可通過促進血小板生成、調控細胞/體液免疫穩(wěn)態(tài)和維持出凝血平衡等，從而治療ITP。

2.1 補腎益精類藥物可促進血小板生成ITP血小板生成減少與巨核細胞產板能力異常、骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）數量減少、促血小板生成素（TPO）水平失衡等相關[5，7]。補腎益精類藥物可通過以下途徑促進血小板生成：（1）促巨核細胞成熟分化。研究發(fā)現，補腎益精類中藥單體如女貞子中的奇墩果酸、枸杞子中的金粉蕨素對骨髓巨核系造血細胞有促增殖作用，可有效提高外周血的血小板水平[8-10]；雞血藤、制黃精水煎劑有效成分兒茶素可促進小鼠巨核系祖細胞的增殖與分化，改善巨核系祖細胞的內源性增殖缺陷[11-12]；淫羊藿苷元可通過作用于泛素羧基末端酯酶L5、腫瘤壞死因子α誘導蛋白8等靶點，進而激活IRS1/Akt/mTOR/GSK3β和細胞周期通路，并抑制Hippo、JAK/STAT和NF-κB通路，最終促進巨核細胞的成熟與分化[13]。（2）促進骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）的增殖。淫羊藿苷能夠有效抑制離體BM-MSCs的鐵死亡[14]；補腎類復方湯劑“歸腎丸”可通過PI3K/AKT信號通路促進SD大鼠離體BM-MSCs的增殖[15]；補腎填髓類藥物的含藥血清通過調控細胞轉化生長因子β1（TGF-β1）和鐵調素的表達，從而促進體外BM-MSCs數量[16]，并改善患者的MSCs黏附分子表達水平[17]。（3）調控促血小板生成素（TPO）水平。研究提示，ITP患者TPO水平降低，應用滋腎方劑治療后，TPO水平可一定程度恢復，血小板計數得以提升[18]；溫腎清衛(wèi)顆?？赏ㄟ^抑制ITP患者PAIgG和c-MPL mRNA表達，調節(jié)TPO水平，促進其血小板生成增加[19]；養(yǎng)陰消癜湯可通過促進TPO與巨核細胞及血小板膜上的TPO受體結合，起到提升血小板的作用[20]。

2.2 補腎益精類藥物可減少血小板破壞ITP的發(fā)病與體液免疫（T細胞）/細胞免疫（B細胞）的異?；罨约爱a生的抗血小板抗體密切相關，二者進一步誘發(fā)了血小板的破壞。補腎益精類藥物可通過以下途徑減少血小板破壞：（1）調控T細胞、B細胞等以恢復免疫穩(wěn)態(tài)。補腎中藥單體淫羊藿苷可通過調節(jié)T細胞極化（降低血清Th1和Th17相關細胞因子，增加Th2細胞因子）以產生對ITP的保護作用[21]。應用補腎類方劑聯(lián)合糖皮質激素治療ITP，可降低患者相關血小板抗體水平，并調控各種細胞信號激活引起的輔助性T細胞（Th1/Th2）免疫平衡的失調，提升血小板計數[22]。研究證實，Th17分泌IL-17失衡可誘發(fā)ITP，且在ITP患者中分泌IL-17的CD4+T細胞和CD8+T細胞增加[23]，而滋陰補腎療法治療ITP可降低其血清IL-17水平，有效提高外周血的血小板計數[24]。益腎復方可通過提高調節(jié)性B細胞（Breg）表達量，抑制Th1細胞分泌炎性因子，調控Th1/Th2平衡，改善ITP動物模型的免疫耐受[25]。（2）降低抗血小板抗體水平。在ITP患者中，因B細胞異常產生的抗血小板抗體與血小板結合后，可導致血小板被脾臟或肝臟的巨噬細胞分解[26]，而補腎祛風方能降低血漿中血小板膜糖蛋白特異性抗體水平，影響血小板表面的膜抗原GPⅡb/Ⅲa，以減少血小板在脾臟的破壞[27]。疏風涼血補腎方能有效降低ITP小鼠抗血小板抗體的IgG值，提高產板巨核細胞比例[28]。（3）其他相關抗血小板破壞作用。溫腎清衛(wèi)顆?？纱龠MITP患者CD45-RA+細胞、自然殺傷細胞（NK）恢復，減少P選擇素表達，抑制血小板免疫破壞[29]。樹突狀細胞（DC）是人體內的專職抗原遞呈細胞之一，在機體的免疫應答及免疫耐受中發(fā)揮重要作用，具有調節(jié)Th1/Th2平衡的功能。健脾滋腎瀉火方可通過降低小鼠脾臟DC數量和DC表面共刺激分子CD86的表達，減少IL-12 p70抗原的分泌，減輕ITP模型小鼠的血小板損傷[30]。

2.3補腎益精類藥物可維持出凝血穩(wěn)態(tài)ITP病理過程中存在出凝血平衡失調，其具體機制尚不明確。ITP出血的潛在機制可能為骨髓內皮祖細胞功能受損，導致了參與機體止血的成管功能下降[31]，同時ITP血栓風險亦高于正常人[32-33]，其可能機制與內膜損傷及血小板破壞時產生的微粒聚集以及炎癥、血液高凝、血流緩慢等因素相關[34-35]。補腎益精類藥物可通過抑制骨髓內皮祖細胞功能受損、促進血管內皮修復等維持出凝血穩(wěn)態(tài)。鹿茸能夠動員內皮祖細胞修復內皮功能，促進血管新生，促進肢體局部毛細血管結構的恢復[36]；健脾補腎活血方能促進大鼠骨髓源內皮祖細胞的增殖、遷移及黏附功能，恢復細胞的生物學功能[37]；含有菟絲子、仙鶴草等益腎中藥的扶正解毒方，可抑制ITP患兒體內von-Willebrand因子（vWF）的高表達，減輕血管內皮損傷，以減少血小板消耗，改善出血癥狀，同時可通過促進血管內皮細胞生長因子（VEGF）等對細胞增殖的刺激作用，加速損傷組織的重建，促進血管內皮修復以控制出血[38]；含有生地黃、仙鶴草的成藥紫癜顆粒能糾正ITP狀態(tài)下的內皮細胞形態(tài)學改變，并可通過調節(jié)小鼠外周血漿內皮素1（ET-1）改善因收縮因子引起的微循環(huán)障礙[39]；補腎溫陽復方桑椹三仙膠可改善ITP患者的出血時間（BT）、血塊退縮實驗（CRT），恢復其血小板水平[40]。臨床研究亦證實，健脾補腎方聯(lián)合西藥治療ITP較單純西藥組可更有效地降低出血評分及出血風險[41]。

3 總結與展望

綜上所述，臨證運用補腎益精法治療ITP具有良好的療效?，F代微觀病理生理與中藥藥理研究所取得的成果提示，補腎益精法治療ITP的療效機制可能與促進血小板生成、減少血小板破壞以及維持出凝血穩(wěn)態(tài)等有關；中醫(yī)學中“腎精”的概念可能涵蓋了現代醫(yī)學的骨髓造血干細胞、免疫細胞、凝血因子等多項現代物質基礎，這有待進一步的臨床與實驗驗證。深入探究補腎益精法的現代機制內涵將有助于提高ITP臨床遣方用藥的精確性與實效性。