張均倡運(yùn)用經(jīng)方辨治臨床前代償期肝硬化經(jīng)驗(yàn)

胡萌，田廣?。ㄖ笇?dǎo)：張均倡）

（1.廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院肝病科，廣東珠海519015；2.南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東深圳 518000）

肝硬化是臨床常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性肝病，是由一種或多種病因長(zhǎng)期或反復(fù)作用而形成的彌漫性肝損害。肝硬化是導(dǎo)致肝癌、肝移植等終末期肝病的重要危險(xiǎn)因素，臨床主要表現(xiàn)為肝功能障礙和門(mén)脈高壓癥。從肝纖維化到肝硬化是連續(xù)動(dòng)態(tài)發(fā)展的過(guò)程，精準(zhǔn)的組織病理學(xué)和臨床分期對(duì)明確肝硬化嚴(yán)重程度、監(jiān)測(cè)療效、評(píng)估預(yù)后具有至關(guān)重要的作用。中醫(yī)藥在抗肝纖維化、逆轉(zhuǎn)早期肝硬化方面的獨(dú)特功效越來(lái)越受到重視，其中經(jīng)方辨治肝硬化的臨床療效確切，應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，結(jié)合有效的病因治療能顯著改善患者預(yù)后。

張均倡教授為廣東省名中醫(yī)、博士研究生導(dǎo)師，致力于慢性肝病的臨床診療與研究工作30余載，尤其在肝硬化領(lǐng)域，研究頗深。張均倡教授創(chuàng)新性地提出臨床前代償期這個(gè)分期概念，認(rèn)為臨床前代償期肝硬化患者仍屬肝功能代償期，但屬于在臨床標(biāo)準(zhǔn)能夠診斷之前的肝硬化，并提出利用狹義和廣義的逆轉(zhuǎn)概念去理解和探討肝硬化逆轉(zhuǎn)問(wèn)題。張均倡教授臨床上基于“和法”運(yùn)用經(jīng)方辨治臨床前代償期肝硬化，頗有驗(yàn)效，現(xiàn)將其辨治肝硬化經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 肝硬化及其逆轉(zhuǎn)問(wèn)題探討

“肝硬化”或“硬化”（cirrhosis）一詞于1819年由法國(guó)醫(yī)生Laennec R T H首先提出，“硬化”（cirrhosis）起源于希臘詞“kirros”，意為“黃褐色的”，最初用于肝硬化的大體形態(tài)描述，后來(lái)用于說(shuō)明肝臟在慢性疾病過(guò)程中肝組織結(jié)構(gòu)破壞、肝功能障礙的鏡下表現(xiàn)[1]。1977年國(guó)際肝病病理學(xué)組織進(jìn)一步將肝硬化定義為“肝彌漫性纖維化以及以正常肝組織結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)楫惓＝Y(jié)節(jié)為特征的病理改變”，最終導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓與肝功能減退，且呈慢性、進(jìn)行性加重。這個(gè)概念從病理和臨床角度對(duì)肝硬化進(jìn)行了描述，一直沿用至今[2-3]。

目前針對(duì)肝硬化的診斷多采用B超、肝臟硬度測(cè)定（liver stiffness measurement，LSM）、CT、磁共振成像（MRI）、磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）等影像學(xué)檢查手段及無(wú)創(chuàng)肝纖維化指標(biāo)、模型來(lái)判定，但對(duì)早期肝硬化仍不能完全明確診斷，假陰性較多?；诟未┐袒罱M織檢查的病理半定量評(píng)分系統(tǒng)目前被認(rèn)為是診斷與評(píng)價(jià)早期肝硬化及炎癥活動(dòng)程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但肝纖維化不均勻性分布及閱片主觀差異常導(dǎo)致組織學(xué)評(píng)估錯(cuò)誤，如應(yīng)用肝組織纖維化分期評(píng)分（Metavir）系統(tǒng)評(píng)估肝臟纖維化的分期診斷（S3和S4）可誤差1～2期，至少差異1期者為33%[4]。Schneider A R、Poniachik J等[5-6]研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡下肝臟大體形態(tài)學(xué)提示有明顯肝硬化表現(xiàn)者（如小結(jié)節(jié)、大結(jié)節(jié)、大小結(jié)節(jié)混合），僅68%活檢標(biāo)本顯示有肝硬化的組織病理學(xué)特征，這表明單純依靠肝活檢組織病理學(xué)來(lái)診斷早期肝硬化仍存在一定的局限性。

既往的臨床研究[3，7]發(fā)現(xiàn)，有相當(dāng)一部分患者因臨床癥狀、體征、影像及組織學(xué)表現(xiàn)不典型，門(mén)脈高壓癥不明顯，被診斷為慢性肝炎，而經(jīng)腹腔鏡下肝臟大體形態(tài)學(xué)檢查后發(fā)現(xiàn)己出現(xiàn)肝硬化結(jié)節(jié)，因而常易被誤診。對(duì)于這類參照目前肝硬化臨床標(biāo)準(zhǔn)尚不能診斷、但根據(jù)腹腔鏡下大體形態(tài)學(xué)可以確診的肝硬化，張均倡教授提出臨床前代償期肝硬化這個(gè)概念，以便于臨床上能更早地對(duì)肝硬化進(jìn)行病情評(píng)估，精準(zhǔn)施策，這對(duì)肝硬化的臨床分期是一種有益補(bǔ)充，也與臨床實(shí)際更相符。隨著腹腔鏡檢查術(shù)的普及和發(fā)展，其微創(chuàng)、安全、操作簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)非常明顯。因此，可以認(rèn)為，腹腔鏡直視下肝臟大體形態(tài)學(xué)檢查依然是臨床診斷早期肝硬化的一種準(zhǔn)確性非常高的手段，其可作為經(jīng)皮肝穿刺活檢的有益補(bǔ)充，特別是當(dāng)臨床表現(xiàn)與肝組織病理學(xué)不相符時(shí)。

肝硬化逆轉(zhuǎn)早期多用“reversal”這一詞，意為“反轉(zhuǎn)、反向、顛倒”，寓指肝硬化后完全恢復(fù)到正常肝臟組織結(jié)構(gòu)。2006年Friedman S L等[8]嘗試用“regression”代替“reversal”?！皉egression”意為“往回、倒退、進(jìn)展減緩”，寓指肝纖維化或肝硬化中的纖維化程度較前減少，但并沒(méi)有規(guī)定逆轉(zhuǎn)的幅度或者要求組織學(xué)完全恢復(fù)正常[3]。由于肝纖維化是各種慢性肝損害進(jìn)展至肝硬化的共同環(huán)節(jié)，因此纖維化逆轉(zhuǎn)、穩(wěn)定或不再進(jìn)展亦是肝硬化逆轉(zhuǎn)的重要前提。

近年來(lái)，有學(xué)者[9-10]從組織病理學(xué)角度提出了評(píng)估肝纖維化/肝硬化逆轉(zhuǎn)的P-I-R新分類和評(píng)價(jià)新標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)纖維間隔（Ishak≥3期）所占比例不同，將肝纖維化分為進(jìn)展型（progressive，P）、不確定型（indeterminate，I）和逆轉(zhuǎn)型（regressive，R）。該標(biāo)準(zhǔn)除了包含傳統(tǒng)的肝臟炎癥活動(dòng)度和纖維化分期以外，創(chuàng)新性地引入了P-I-R分類，不僅可用于細(xì)分出具有纖維化逆轉(zhuǎn)趨勢(shì)的患者，也為治療前后肝纖維化分期無(wú)變化患者的療效評(píng)價(jià)提供依據(jù)。肝纖維化動(dòng)態(tài)變化的評(píng)價(jià)是對(duì)傳統(tǒng)分期標(biāo)準(zhǔn)的重要補(bǔ)充。

目前，越來(lái)越多的研究證據(jù)支持肝纖維化及早期肝硬化可以逆轉(zhuǎn)[11-12]。本課題組在既往臨床觀察中[13]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腹腔鏡下大體形態(tài)學(xué)診斷為臨床前代償期肝硬化的患者，其肝臟表面呈現(xiàn)彌漫性小結(jié)節(jié)樣改變及纖維組織條索樣增生、致密粗大（2004年第1次腹腔鏡下大體形態(tài)學(xué)檢查提示），經(jīng)長(zhǎng)期聯(lián)合抗乙肝病毒及中藥抗纖維化治療后，肝臟表面結(jié)節(jié)消失（2005年第2次、2009年第3次腹腔鏡下大體形態(tài)學(xué)檢查提示），前后3次腹腔鏡下肝臟大體形態(tài)學(xué)及穿刺活檢病理的動(dòng)態(tài)變化也進(jìn)一步從肝臟形態(tài)學(xué)角度證實(shí)肝硬化的可逆轉(zhuǎn)性。

2 運(yùn)用經(jīng)方辨治臨床前代償期肝硬化

臨床前代償期肝硬化可歸屬中醫(yī)“積聚”范疇，主要是由邪毒侵襲、情志郁結(jié)、飲酒內(nèi)傷、疫蟲(chóng)感染等多種原因引起，導(dǎo)致肝脾功能失調(diào)、正虛邪實(shí)，出現(xiàn)氣虛血滯、絡(luò)脈不通，病位涉及肝、脾、腎，根本病機(jī)為虛損生積、正虛血瘀，肝失疏泄、肝脾同病、久病耗損肝腎、病邪入絡(luò)為其病理演變過(guò)程，病變后期多虛實(shí)夾雜。

中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)記載了積聚的治療原則，如《素問(wèn)·至真要大論》曰：“寒者熱之，熱者寒之。微者逆之，甚者從之。堅(jiān)者削之，客者除之，勞者溫之，結(jié)者散之，留者攻之”；《圣濟(jì)總錄》提出：“瘕者為瘕聚……凡使血?dú)獬翜艚Y(jié)而為病者，治須漸磨潰削，使氣血流通，則病可愈矣”；《景岳全書(shū)》曰：“凡積聚之治，如《經(jīng)》之云者，亦既盡矣。然欲總其要，不過(guò)四法，曰攻，曰消，曰散，曰補(bǔ)，四者而己。”[14]這些文獻(xiàn)記載為臨床前代償期肝硬化即積聚早期階段的逆轉(zhuǎn)提供了理論依據(jù)。

目前對(duì)于肝硬化的中醫(yī)辨治，臨床上遣方用藥傾向于從臟腑辨證，且多從肝郁脾虛、肝膽濕熱、肝腎陰虛等證型入手。但積聚的證候復(fù)雜多變，兼夾證型較多，有時(shí)不容易把握干預(yù)時(shí)機(jī)及辨證要點(diǎn)。張均倡教授提出，肝硬化的臨床辨治不應(yīng)只局限于“肝”，和陰陽(yáng)、疏肝郁、暢氣機(jī)、調(diào)脾胃亦尤為重要，臨證推崇中醫(yī)“和”的理念，并結(jié)合《黃帝內(nèi)經(jīng)》的理論及張仲景《傷寒論》中的方藥及辨證思想，在臨床實(shí)踐中加以靈活運(yùn)用?！昂头ā钡睦碚摶A(chǔ)源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》的“陰平陽(yáng)秘”（即機(jī)體平和而無(wú)?。凇秱摗分械玫竭M(jìn)一步闡釋，即“陰陽(yáng)自和者必自愈”?！昂头ā敝校昂汀敝刚{(diào)和、和解、緩和，其最能體現(xiàn)中醫(yī)調(diào)整陰陽(yáng)、恢復(fù)陰陽(yáng)平衡的理念。

前期研究[15]發(fā)現(xiàn)，臨床前代償期肝硬化對(duì)應(yīng)的中醫(yī)證候要素主要以“郁”和“瘀”為主，且貫穿于肝硬化病程的始終，其中“郁”的證候要素比例高達(dá)76%，故認(rèn)為“郁”為早期肝硬化進(jìn)程中非常重要的促進(jìn)因素。張均倡教授基于“和法”運(yùn)用經(jīng)方辨治臨床前代償期肝硬化時(shí)，臨床常根據(jù)初期、中期、末期3個(gè)階段之虛實(shí)及中醫(yī)病機(jī)的不同演變進(jìn)行論治，用藥平和而精煉，療效卓著，分述如下：

2.1 初期以小柴胡湯加減為主進(jìn)行消散臨床前代償期肝硬化的病變初期，毒邪入肝，肝失疏泄，氣郁而血行不暢，瘀血阻絡(luò)，病性以邪實(shí)為主，治以消散。在氣者，治以疏肝行氣；在血者，治以活血。臨床多見(jiàn)少陽(yáng)病與太陽(yáng)病合病，癥見(jiàn)口干苦、脅肋脹痛、頭暈、心煩欲嘔、頭身關(guān)節(jié)煩痛等，常用小柴胡湯加減。小柴胡湯能疏利肝膽、調(diào)達(dá)樞機(jī)、宣暢少陽(yáng)，既能使氣機(jī)升降出入自如，又能使少陽(yáng)郁遏之相火得以敷布，長(zhǎng)養(yǎng)心陽(yáng)，其解郁調(diào)和功能主要體現(xiàn)為散郁火，通陽(yáng)氣，轉(zhuǎn)樞而助邪外出，行氣以通津液。人體氣機(jī)暢達(dá)，氣血流通，肝木調(diào)達(dá)不息，則諸郁可消。

2.2 中期以柴胡桂枝湯合四君子湯加減為主進(jìn)行消補(bǔ)兼施臨床前代償期肝硬化的中期，毒邪不解，肝郁不舒，肝病傳脾，肝郁脾虛，由氣郁漸至氣虛，且瘀血阻絡(luò)加重，此乃本虛標(biāo)實(shí)、氣虛血瘀，病性以邪實(shí)正虛為主，治以消補(bǔ)兼施。臨床多見(jiàn)少陽(yáng)病、太陽(yáng)病、太陰病合病，癥見(jiàn)口干口苦、惡寒、疲倦乏力、納差、腹脹等，常用柴胡桂枝湯合四君子湯加減以疏肝利膽，振奮肝膽脾胃之陽(yáng)，可加太子參、薏苡仁、蒼術(shù)以益氣健脾利濕。柴胡桂枝湯與四君子湯兩方合用，可相互協(xié)同促進(jìn)，不僅有助于少陽(yáng)維持樞機(jī)開(kāi)合，更有利于促進(jìn)脾胃氣機(jī)升降，中軸運(yùn)轉(zhuǎn)，從而健運(yùn)中焦，固護(hù)后天之本。此期辨治思路亦是張均倡教授繼承和發(fā)揚(yáng)中醫(yī)治未病學(xué)術(shù)思想的體現(xiàn)。張均倡教授常用《溫病條辨》中“熱之邪易傷津耗液，務(wù)必先安未受邪之地”及《金匱要略》中“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”的理論指導(dǎo)臨床實(shí)踐，突出強(qiáng)調(diào)既病防傳或既病防變，根據(jù)疾病現(xiàn)狀及發(fā)展規(guī)律和趨勢(shì)，早期實(shí)施預(yù)見(jiàn)性治療，防止疾病傳變。

2.3 末期以柴胡桂枝干姜湯加減扶正兼消散臨床前代償期肝硬化病情進(jìn)一步發(fā)展，遷延日久至末期，則出現(xiàn)脾氣虧虛，脾失健運(yùn)，濕聚為痰，形成痰瘀互結(jié)之勢(shì)。痰瘀互結(jié)日久，或郁而化熱，濕熱為患，或寒濕不化，久傷腎陽(yáng)，致脾腎陽(yáng)虛，或耗氣傷陰，致肝腎陰虛，病性以正虛為主，治以扶正，兼以消散。臨床多見(jiàn)少陽(yáng)與太陰同病，樞機(jī)不利，膽熱脾寒，癥見(jiàn)四肢乏力、胸脘痞滿、心煩意亂、便溏、口干苦、舌淡、苔薄黃、脈沉弦等上熱下寒之象，常用柴胡桂枝干姜湯加減。若患者素體虛而見(jiàn)痰濕，可加淫羊藿、砂仁振奮脾腎之陽(yáng)，祛濕化痰；若患者畏寒肢冷、口不渴、舌淡、苔白、脈沉遲等腎陽(yáng)虛之象明顯者，則合用附子理中丸以溫補(bǔ)腎陽(yáng)；若患者出現(xiàn)口干欲飲、短氣乏力、舌上裂紋等氣血津液受損之癥，可酌加石斛、黃芪、生地黃、麥冬等益氣養(yǎng)陰清熱之品。

另外，對(duì)于初期、中期、末期的辨治，在謹(jǐn)守病機(jī)論治的同時(shí)，均可兼顧運(yùn)用軟堅(jiān)散結(jié)、化痰逐瘀之法，同時(shí)需顧護(hù)正氣，慎用水蛭、三棱、莪術(shù)等破血之品，以防攻伐太過(guò)，傷肝耗氣。

3 病案舉例

患者劉某，男，42歲，2017年3月25日初診。患者慢性乙型肝炎病史30余年，平素活動(dòng)后乏力，遇寒怕冷，右脅隱痛，口干口苦，納差，腹脹，大便不成形，肝掌陽(yáng)性，舌淡暗，苔薄黃稍膩，脈沉弦。1年前于某三甲醫(yī)院行上腹部彩超檢查，結(jié)果提示肝實(shí)質(zhì)回聲增粗，脾稍大；上腹部增強(qiáng)磁共振成像（MRI）結(jié)果示，早期肝硬化可能性大。于我院行腹腔鏡下肝臟大體形態(tài)學(xué)檢查，結(jié)果提示肝硬化（小結(jié)節(jié)型）；肝穿刺活檢病理檢查結(jié)果提示：慢性肝炎（肝臟炎癥的活動(dòng)程度與肝纖維化程度分級(jí)為G2S3+）；乙肝五項(xiàng)定量：乙肝表面抗原、E抗體、核心抗體陽(yáng)性，HBV-DNA 3.7×104U/mL；肝功能檢查結(jié)果如下：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）46 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）58 U/L，總膽紅素（TBIL）22 μmol/L，白蛋白（ALB）37 g/L。西醫(yī)診斷：乙型肝炎肝硬化（臨床前代償期）；中醫(yī)診斷：積聚（少陽(yáng)與太陰同病，膽熱脾寒，兼有濕熱）。治法：清上溫下，寒熱同調(diào)。初診處方組成如下：柴胡10 g，桂枝10 g，天花粉15 g，干姜5 g，太子參15g，生牡蠣30 g（先煎），黃芩10 g，茯苓15 g，郁金15 g，茵陳15 g，生薏苡仁30 g，炙甘草5 g。7劑，每日1劑，水煎，煎取藥汁約300 mL，分兩次于早晚常溫服用。

2017年4月2日二診?；颊咦栽V口苦緩解，稍口干，仍感乏力，腹脹，納欠佳，偶感肝區(qū)不適，大便爛，苔薄黃，余同前。上方去黃芩，加生白芍15 g，生黃芪15 g，炒蒼術(shù)10 g。14劑，每日1劑，煎服法同前。

2017年4月17日三診?；颊咦栽V乏力減輕，仍時(shí)有肝區(qū)隱痛，納食改善，稍腹脹，口干苦緩解，大便好轉(zhuǎn)，舌淡暗，苔薄白，脈沉弦。予自擬扶正益氣化瘀方加減，方藥如下：太子參15 g，生黃芪15 g，茯苓15 g，炒蒼術(shù)10 g，郁金15 g，炒神曲15 g，丹參10 g，醋鱉甲30 g（先煎），生牡蠣30 g（先煎），石斛15 g，生白芍15 g，五指毛桃30 g，炙甘草5 g。30劑，每日1劑，煎服法同前。

三診后，患者諸癥緩解，一直于門(mén)診規(guī)律復(fù)診，同時(shí)堅(jiān)持配合恩替卡韋抗病毒治療及扶正益氣化瘀方加減治療，共2年余。2019年8月25日于某三甲醫(yī)院復(fù)查上腹部增強(qiáng)MRI，結(jié)果提示肝實(shí)質(zhì)信號(hào)分布稍欠均勻，肝臟彩超提示慢性肝病聲像，HBV-DNA陰性，肝功能、甲胎蛋白（AFP）及異常凝血酶原均正常，肝硬化較前好轉(zhuǎn)。

按：積聚初期，毒邪入肝，肝郁不疏，日久致脾陽(yáng)虧虛，寒濕不化，痰瘀互結(jié)日久，郁而化熱，易生變證。本病案患者病程較長(zhǎng)，肝脾受損，由氣郁漸至氣虛?；颊叱踉\癥見(jiàn)口干口苦、苔薄黃稍膩為少陽(yáng)郁熱不解，兼有濕熱；遇寒怕冷、大便不成形、舌淡、脈沉為陽(yáng)氣虧損、太陰虛寒之象；中焦脾胃運(yùn)化無(wú)力，氣虛日久，則見(jiàn)乏力、納差、腹脹；右脅隱痛，肝掌陽(yáng)性，舌質(zhì)暗為氣虛血瘀互結(jié)、肝絡(luò)失養(yǎng)之征。患者病性為上熱下寒，虛實(shí)夾雜，以虛為主。

首診方以柴胡桂枝干姜湯清少陽(yáng)郁熱，溫太陰虛寒，寒熱同調(diào)，以治標(biāo)實(shí)為主；二診時(shí)患者口苦緩解，熱象已除，但乏力、納差、腹脹等肝郁犯脾、中焦虛弱之證候仍較明顯，故去黃芩，加白芍、黃芪、蒼術(shù)柔肝健脾益氣；三診時(shí)患者諸癥減輕，仍有肝區(qū)隱痛，乃因久病入絡(luò)，絡(luò)脈不和，肝失所養(yǎng)而致，遂以太子參、白芍、黃芪、石斛益氣養(yǎng)陰，鱉甲、牡蠣、郁金、丹參化瘀通絡(luò)，茯苓、蒼術(shù)、五指毛桃、神曲健脾補(bǔ)氣，甘草調(diào)和諸藥，全方共奏扶正益氣、化瘀散結(jié)、軟肝縮脾之功，攻補(bǔ)兼施，以補(bǔ)為主，兼以消散。

從本病案的經(jīng)方證治配伍規(guī)律來(lái)看，以仲景經(jīng)方和解少陽(yáng)、疏肝調(diào)脾、寒熱平調(diào)等“和法”理念，用于辨治臨床前代償期肝硬化，應(yīng)用領(lǐng)域廣，適應(yīng)病證較多，臨床療效佳，具有較強(qiáng)的實(shí)用性、科學(xué)性以及效驗(yàn)性。若臨床能將腹腔鏡下肝臟大體形態(tài)學(xué)和組織病理學(xué)所見(jiàn)作為診斷早期肝硬化的重要補(bǔ)充手段，不斷完善和細(xì)化肝硬化臨床分期，治療時(shí)以仲景學(xué)說(shuō)為理論基礎(chǔ)，辨證求因、審因立法、依法定方，從廣度和深度上發(fā)掘經(jīng)方辨治肝硬化的潛力及優(yōu)勢(shì)，從而提高中醫(yī)藥辨治肝硬化的療效，將對(duì)臨床治療肝硬化具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。