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    基因組學(xué)技術(shù)在關(guān)節(jié)病型銀屑病中的應(yīng)用

    2023-02-23 05:07:21古元霞王怡怡肖月李薇
    中國皮膚性病學(xué)雜志 2023年1期
    關(guān)鍵詞:銀屑病等位基因表型

    古元霞,王怡怡,肖月,李薇

    銀屑病是一種慢性的炎癥性疾病,約有1/3的患者會(huì)進(jìn)展為關(guān)節(jié)病型銀屑病(psoriatic arthritis, PsA)。PsA的表現(xiàn)具有異質(zhì)性,可不同程度影響中軸和外周關(guān)節(jié),影像學(xué)表現(xiàn)為滑膜炎、指趾炎、附著點(diǎn)炎、骶髂關(guān)節(jié)炎等。PsA表現(xiàn)為多基因遺傳模式,一項(xiàng)加拿大的研究[1]顯示PsA一級(jí)親屬再患PsA的風(fēng)險(xiǎn)率比患銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)率更高,提示遺傳因素在PsA中具有更重要作用。不同的基因組測(cè)序技術(shù)包括人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)分型、全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study, GWAS)、全外顯子測(cè)序(whole exome sequencing, WES)等基因檢測(cè)技術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床和科研,探索PsA患者與單純銀屑病患者之間的差異基因作為銀屑病患者發(fā)展為PsA的遺傳標(biāo)志物。此外,近年來以超長讀長為優(yōu)勢(shì)的三代測(cè)序技術(shù)也在遺傳疾病中得到應(yīng)用。下文就基因組學(xué)技術(shù)在PsA中的研究進(jìn)行闡述。

    1 HLA分型技術(shù)

    HLA分型技術(shù)被用于疾病易感基因的探索,且常常將其與疾病的臨床表型進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。目前HLA分型實(shí)驗(yàn)室采用的檢測(cè)方法主要有:序列特異性引物(polymerase chain reaction-sequence specific primer, PCR-SSP) 方法、序列特異性寡核苷酸探針(sequence-specific oligonucleotide probe, SSO) 方法和以測(cè)序?yàn)榛A(chǔ)的分型技術(shù)(sequence based technique, PCR-SBT) 方法?;赑CR及單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)的HLA分型技術(shù),銀屑病的遺傳易感性和臨床表型有了更為廣闊的研究。

    1.1與PsA相關(guān)的HLA位點(diǎn) 銀屑病與主要組織相容性復(fù)合體區(qū)域之間存在強(qiáng)關(guān)聯(lián),在該區(qū)域內(nèi),既往研究[2]一致認(rèn)為PsA與HLA-C*06之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。在人群研究中,Ⅰ類抗原(HLA-B13、HLA-B57、HLA-B39、HLA-Cw6、HLA-Cw7)一直被認(rèn)為與銀屑病和PsA呈正相關(guān),其中銀屑病與HLA-Cw6的相關(guān)性最強(qiáng)。雖然與普通人群相比,PsA患者的HLA-C*06也增加,但與單純銀屑病相比,這種相關(guān)性更強(qiáng)。一項(xiàng)基于人群的研究[3-4]納入728例PsA與404例尋常性銀屑病患者,發(fā)現(xiàn)與尋常性銀屑病患者相比,PsA患者中HLA-B*27、HLA-B*38和HLA-B*08的等位基因頻率更高,而HLA-C*06等位基因在PsA中的等位基因頻率更低;HLA-B*39等位基因單核苷酸多態(tài)性與PsA中軸受累的發(fā)生有關(guān)。

    2008年,一項(xiàng)基于中國人群的研究[5]發(fā)現(xiàn)在PsA和銀屑病患者中,HLA-B27多態(tài)性在PsA和HLA-A*30、-Cw*06、-DR*07多態(tài)性在銀屑病患者中的發(fā)生頻率顯著高于健康對(duì)照組。相比之下,健康對(duì)照組的HLA-B*58多態(tài)性比PsA組和銀屑病組更常見,健康對(duì)照組的HLA-DR*17多態(tài)性發(fā)生頻率顯著高于銀屑病組。PsA和銀屑病相比,HLA-B*27和HLA-Cw*12在PsA患者中的等位基因頻率更高,而HLA-DR*07在銀屑病患者中的等位基因頻率更高。在PsA患者中,HLA-B*27與中軸關(guān)節(jié)受累和葡萄膜炎之間存在顯著相關(guān)性。

    2012年,Eder等[4]通過一項(xiàng)基于家庭的關(guān)聯(lián)研究來證實(shí)這些結(jié)果。共納入178例PsA患者、30例銀屑病患者和561名一級(jí)親屬,進(jìn)行HLA-B和-C基因分型。發(fā)現(xiàn)與銀屑病相比,有4個(gè)HLA等位基因在PsA組中存在過度遺傳現(xiàn)象:HLA-C*12、HLA-B*38、HLA-B*39、HLA-B*27。

    2013年,Chandran等[6]采用病例對(duì)照設(shè)計(jì),對(duì)678例PsA患者和688例健康對(duì)照進(jìn)行HLA分型分析,并對(duì)283個(gè)家系行關(guān)聯(lián)分析,發(fā)現(xiàn)HLA-C*12/B*38、HLA-B*27和HLA-C*06/B*57是與PsA密切相關(guān)的單倍型。

    1.2HLA基因型與PsA的不同臨床表型相關(guān) HLA基因型可幫助識(shí)別具有特定PsA表型的患者:HLA-B27基因多態(tài)性PsA患者常伴脊柱受累,而B38和B39基因多態(tài)性的PsA患者常伴外周多關(guān)節(jié)炎。部分研究[7]利用HLA分型技術(shù)進(jìn)一步探討易感基因與PsA臨床表型多樣性的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)HLA-B*27:05:02與附著點(diǎn)炎、指趾炎和對(duì)稱骶髂關(guān)節(jié)炎呈正相關(guān);HLA-B*08:01:01-C*07:01:01與關(guān)節(jié)融合和畸形、不對(duì)稱骶髂關(guān)節(jié)炎和指趾炎呈正相關(guān);HLA-C*06:02:01與不對(duì)稱骶髂關(guān)節(jié)炎呈負(fù)相關(guān)。

    PsA與HLA等位基因的Meta分析結(jié)果表明:與PsA存在關(guān)聯(lián)的有 60個(gè)HLA 等位基因,其中31個(gè)保護(hù)基因,32個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因,風(fēng)險(xiǎn)基因和保護(hù)基因中有 3 個(gè)重復(fù)基因[8]。

    基于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的HLA-B27基因,HLA-B27基因分型技術(shù)也有部分應(yīng)用。2008年巴西一項(xiàng)研究[9]納入102例PsA患者,發(fā)現(xiàn)其中21%患者HLA-B27陽性,其中B2705、02、04亞型較健康人群中更常見。西班牙的另一項(xiàng)研究[7]納入282例PsA患者,24%患者HLA-B27陽性,其中B2705多態(tài)性最為常見。上述研究結(jié)果提示PsA與強(qiáng)直性脊柱炎具有相似的遺傳易感性。

    2 GWAS

    GWAS基于大樣本隊(duì)列基礎(chǔ),將人群中獲得的基因型與臨床表型進(jìn)行群體水平的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,能夠發(fā)現(xiàn)與不同表型相關(guān)聯(lián)的單核苷酸多態(tài)性。經(jīng)過多個(gè)大型隊(duì)列的積累、復(fù)雜的數(shù)據(jù)管理和結(jié)果的驗(yàn)證,既往研究發(fā)現(xiàn)染色體上PSOR1~9為銀屑病的易感基因,并定位了數(shù)個(gè)HLA區(qū)域的易感基因。隨后,在非MHC區(qū)域也發(fā)現(xiàn)了銀屑病的易感基因。到目前為止,已發(fā)現(xiàn)80多個(gè)銀屑病的易感基因。包括①表皮屏障通路:LCE;②抗原提呈:HLA、ERAP1、ERAP2、MICA;③IL-12/23軸:IL-12B、IL-23A、IL-23R、Tyk2、Jak2;④T細(xì)胞極化:RUNX1、RUNX3、STAT3、TAGAP、IL-4、IL-13;⑤固有免疫:CARD14、c-REI、IFIH1;⑥負(fù)向調(diào)節(jié)相關(guān):TNIP1、TNFAIP3、NFKBIA、ZC3H12C、IL36RN、SOCS1。其中, IL-12/IL-23SNP的發(fā)現(xiàn)為生物制劑靶向治療提供了依據(jù)。

    但是闡明PsA的易感基因是一個(gè)更大的挑戰(zhàn),因?yàn)橹挥猩贁?shù)與炎癥性關(guān)節(jié)病相關(guān)的基因與銀屑病無關(guān),大多數(shù)與PsA相關(guān)的候選位點(diǎn)也與銀屑病相關(guān)。目前國內(nèi)外主要有5個(gè)針對(duì)PsA的易感基因GWAS研究[10-14],研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)MHC區(qū)域的HLA-Cw06、HLA-B27、HLA-B38、HLA-B39、HLA-B08、HLA-Cw*12、HLA-DR7、HLA-DRB1*0402等[15],及一些單倍型,包括HLA-B* 18-C*07、HLA-B*27-C*01、HLA-B*27-C*02、HLA-B*38-C*12、HLA-B*08-C*07、HLA-B*57-C*06等[12],非MHC區(qū)域的TNF、KIR2DS2、TRAF3IP2、TNIP1、REL、IFIH1、NFKBIA、IL13、IFNLR1、RUNX3、LCE、MICA、ERAP2等均與PsA易感性相關(guān)。2019年,中國利用Sequenom′s Mass ARRAY system平臺(tái)驗(yàn)證NFKBIA可能是區(qū)分PsA與銀屑病的易感基因[16]。

    然而,GWAS最終只能提示疾病與表型的關(guān)聯(lián)性,而不能驗(yàn)證基因到疾病的因果性,因此,聯(lián)合其他組學(xué)共同驗(yàn)證基因在疾病中的作用機(jī)制通路是必不可少的。

    3 WES及三代測(cè)序的特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)

    WES是利用目標(biāo)序列捕獲技術(shù),將全基因組編碼基因外顯子區(qū)域的DNA捕獲并富集后,進(jìn)行高通量測(cè)序的基因組分析方法。在具體應(yīng)用方面和全基因組重測(cè)序類似,通過測(cè)序可以找到大量的SNP位點(diǎn),插入缺失位點(diǎn)(insertion/deletion, InDel)、雜合性缺失(loss of heterozygosity, LOH)、拷貝數(shù)變異(copy number variation, CNV)以及基因組重排導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)變異位點(diǎn)(structure variation, SV),該技術(shù)對(duì)于發(fā)生在外顯子區(qū)的常見和罕見的結(jié)構(gòu)變異具有很高的檢測(cè)靈敏度。該技術(shù)在尋常性銀屑病患者中的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)了與阿維A、甲氨蝶呤療效相關(guān)的SNP位點(diǎn)[17-18],并揭示了CRAD14突變的幼年早發(fā)性紅皮病型銀屑病患者需要大劑量烏司奴單抗治療[19]。

    三代測(cè)序的納米孔測(cè)序技術(shù)依賴于納米級(jí)蛋白質(zhì)孔或“納米孔”,該孔用作生物傳感器,并嵌入在電阻聚合物膜中。在電解溶液中,施加恒定電壓以產(chǎn)生通過納米孔的離子電流,從而使帶負(fù)電荷的單鏈DNA或RNA分子從帶負(fù)電荷的“順式”側(cè)穿過納米孔,到達(dá)帶正電荷的“反式”側(cè)。遷移過程中離子電流的變化對(duì)應(yīng)于傳感區(qū)域中存在的核苷酸序列,并使用計(jì)算算法進(jìn)行解碼,從而實(shí)現(xiàn)單分子的實(shí)時(shí)測(cè)序。

    基于以上原理,納米孔測(cè)序技術(shù)讀長可達(dá)到10 kb,無需逆轉(zhuǎn)錄的過程直接對(duì)RNA進(jìn)行測(cè)序,檢測(cè)DNA和RNA修飾,結(jié)構(gòu)變異,進(jìn)行重復(fù)序列分析、單體型分析;不進(jìn)行PCR,直接測(cè)序可以全面覆蓋端粒、著絲粒等區(qū)域,實(shí)時(shí)獲得基因修飾等信息,如5mC、6mA等堿基修飾[20-23]。三代測(cè)序技術(shù)克服二代測(cè)序讀長短的特點(diǎn),具有讀長長、無需構(gòu)建PCR文庫,可直接檢測(cè)甲基化修飾等優(yōu)勢(shì),已逐漸在病原體檢測(cè)、復(fù)雜遺傳病基因檢測(cè)中得到應(yīng)用——神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病與 GGC 重復(fù)序列擴(kuò)張有關(guān)[24]。

    PsA為多基因遺傳模式的疾病,具有高度復(fù)雜的遺傳背景,其發(fā)病機(jī)制未明,利用三代測(cè)序技術(shù)對(duì)重癥PsA患者及其家系測(cè)序可能發(fā)現(xiàn)未知的結(jié)構(gòu)變異、定位其變異來源于父系或母系,完善發(fā)病機(jī)制通路。之前的研究[25]已表明CD8+T細(xì)胞中的DNA甲基化模式可區(qū)分單純銀屑病和PsA,并與后續(xù)治療相關(guān)。對(duì)PsA患者在進(jìn)行三代測(cè)序同時(shí)可進(jìn)行甲基化檢測(cè),有助于發(fā)現(xiàn)表觀遺傳因素在PsA發(fā)病中的作用并觀察治療前后DNA甲基化的改變。然而,該技術(shù)目前仍然限于某些特定學(xué)科的應(yīng)用,但其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)應(yīng)用于PsA后能為PsA的發(fā)病機(jī)制、治療反應(yīng)特點(diǎn)作出更好的闡明,有助于臨床用藥決策。

    4 總結(jié)

    不同的基因組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用豐富了PsA的遺傳背景,然而,也需要更多的分子生物學(xué)技術(shù)等基礎(chǔ)研究去進(jìn)一步驗(yàn)證所發(fā)現(xiàn)的易感基因,從而為PsA的發(fā)病機(jī)制及治療提供更堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

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