青蒿素及其衍生物防治心血管疾病的研究進展 Δ

羅文寬 ，盧健棋 ，陳文鵬 ，龐延 ，潘朝鋅 ，溫志浩 （1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧 50001；.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科/國家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心分中心，南寧 500；.云南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)心血管科，昆明 65015）

青蒿素是從植物青蒿中分離出來的含過氧基團的倍半萜內(nèi)酯，僅由碳、氫、氧3種元素組成，分子式為C15H22O5，可溶于乙醇、乙醚，幾乎不溶于水。屠呦呦等學(xué)者根據(jù)葛洪《肘后備急方》的記載從青蒿中獲得抗瘧活性化學(xué)部位，并從中發(fā)現(xiàn)青蒿素，開啟了防治瘧疾的新時代[1]。為了適應(yīng)抗瘧的需要，青蒿素活性代謝物雙氫青蒿素（dihydroarteminsinin，DHA）、脂質(zhì)衍生物蒿甲醚、極性衍生物青蒿琥酯被陸續(xù)開發(fā)出來，與青蒿素一起降低了全球瘧疾的發(fā)生率和病死率[2]。隨著人們對青蒿素研究的逐步深入，青蒿素及其衍生物對其他系統(tǒng)的藥理作用也逐漸成為研究的熱點。研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物具有抗菌、抗炎、抗血吸蟲病、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗病毒、抗纖維化等藥理作用[3]。雖然青蒿作為植物藥在臨床上使用已有1 000多年的歷史，但在防治心血管疾病方面的應(yīng)用并不多見。近年來研究人員發(fā)現(xiàn)青蒿素及其衍生物在防治心血管疾病方面潛力巨大，可能具有抗動脈粥樣硬化、降血脂、抑制血管重塑、降壓、抑制心室重構(gòu)、抗心律失常、保護血管內(nèi)皮、防治糖尿病心血管并發(fā)癥及保護心肌細胞等藥理作用。故本文對青蒿素及其衍生物在心血管疾病方面的藥理作用進行了綜述，以期為青蒿素及其衍生物的深入開發(fā)提供參考。

1 抗動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是心血管疾病的重要危險因素，而炎癥反應(yīng)是動脈粥樣硬化斑塊形成的主要原因之一[4]。Jiang等[5]報道，青蒿素可通過調(diào)節(jié)巨噬細胞中的AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）/核因子κB/NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路保護高脂飲食喂養(yǎng)的載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因敲除小鼠的主動脈免受脂質(zhì)代謝異常的影響，抑制脂質(zhì)在動脈堆積。脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）在水解甘油三酯中起著核心作用，LPL缺乏會導(dǎo)致動脈粥樣硬化，而青蒿琥酯可通過上調(diào)Krüppel樣因子2的表達來增強核因子E2相關(guān)因子2的核易位、促進轉(zhuǎn)錄因子7類似物2與LPL動子區(qū)域的結(jié)合、增強LPL的表達來減少循環(huán)中的甘油三酯含量[6]。巨噬細胞的自噬缺乏可能導(dǎo)致內(nèi)膜泡沫細胞聚集，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的形成，而青蒿素治療不僅能有效抑制動脈粥樣硬化模型小鼠泡沫狀巨噬細胞轉(zhuǎn)化，還可以促進AMPK活化，抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和失調(diào)51樣激酶1磷酸化，增加自噬相關(guān)蛋白LC-3Ⅱ積累和p62降解，從而增強巨噬細胞自噬，減少動脈粥樣硬化斑塊的形成[7]。Du等[8]研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素可通過抑制血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）從收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)槿シ只硇停瑏頊p緩動脈粥樣硬化的進展。青蒿琥酯聯(lián)合降脂藥物瑞舒伐他汀比單一用藥能更有效地減緩動脈粥樣硬化病變的進展，為心血管疾病患者提供更多獲益[9]。

2 降血脂

Lei等[10]研究發(fā)現(xiàn)，DHA可顯著減少去卵巢小鼠血清中高濃度的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇以及肝臟中的脂質(zhì)積累，顯著上調(diào)將膽汁鹽從血液轉(zhuǎn)運至膽汁的轉(zhuǎn)運蛋白基因（包括Slc10a1、Slco1b2和Abcb11）以及肝臟中脂肪酸合成和攝取所需的基因（如Fasn和CD36），顯著下調(diào)回腸中Slc10a2的表達，以減少膽汁鹽的吸收，改善高膽固醇血癥。Zhou等[11]應(yīng)用納米復(fù)合技術(shù)將青蒿素和原花青素共同遞送到動脈粥樣硬化斑塊的巨噬細胞中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該復(fù)合物可以通過抑制核因子κB/NLRP3通路來抑制脂質(zhì)內(nèi)流，并通過增強AMPK/mTOR/自噬途徑顯著降低氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）的攝取和內(nèi)化，同時促進膽固醇外流，從而起到降血脂作用。青蒿琥酯可通過抑制Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）表達和減少ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細胞分泌白細胞介素6（Interleukin 6，IL-6）和腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor，TNF-α），增加三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白A1和三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運因子G1表達，從而減少泡沫細胞的形成，最終減少膽固醇的積累[12]。Wang等[13]首次報道了青蒿琥酯的降血脂作用，并且發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯和熊果酸結(jié)合能顯著提高降血脂作用，且二者對降低肝臟膽固醇和甘油三酯有協(xié)同作用。

3 抑制血管重塑

血管損傷后，VSMCs會分泌促炎細胞因子和趨化因子，導(dǎo)致血管重塑，引起局部動脈狹窄[14]。李永章等[15]考察了DHA對血管重塑的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DHA可通過抑制核因子κB的激活，降低血管炎癥，延緩損傷血管的重塑。維持VSMCs表型穩(wěn)定是降低移植術(shù)后靜脈橋再狹窄率的重要因素，平滑肌22α（smooth muscle 22α，SM22α）蛋白既是維持VSMCs收縮表型穩(wěn)定所需的蛋白，也是鑒定VSMCs表型轉(zhuǎn)化的特異性標志物[16]。黃強信等[17]研究了青蒿素對大鼠自體移植靜脈橋內(nèi)膜增生的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青蒿素可明顯減少大鼠靜脈橋新生內(nèi)膜厚度，抑制靜脈橋SM22α的表達下調(diào)，從而抑制血管重塑。Wang等[18]考察了DHA對SD大鼠皮腔內(nèi)球囊血管成形術(shù)誘導(dǎo)的新生內(nèi)膜形成的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DHA可以通過減少炎癥反應(yīng)和VSMCs表型轉(zhuǎn)變，抑制自噬激活，防止頸動脈球囊損傷后新生內(nèi)膜增生的進展。此外，青蒿素或DHA藥物洗脫支架在動物冠狀動脈再狹窄模型中也顯示出抗內(nèi)膜增生和炎癥抑制作用[19]。

4 降壓

肺動脈高壓是一種進行性和危及生命的心肺血管疾病，其特征是肺血管阻力和壓力升高及不可逆的右心衰竭，最終導(dǎo)致心血管不良事件發(fā)生[20]。Bao等[21]首次使用分離的灌注/通氣小鼠肺證明青蒿素能夠以一氧化氮依賴性方式減輕缺氧或高濃度鉀離子溶液誘導(dǎo)的肺血管收縮，并且可部分逆轉(zhuǎn)野百合堿和缺氧+Su5416誘導(dǎo)的大鼠嚴重肺動脈高壓。Tang等[22]報道，DHA能降低肺動脈壓力，抑制血小板衍生生長因子BB誘導(dǎo)的肺動脈平滑肌細胞增殖和遷移，通過下調(diào)β-連環(huán)蛋白的水平和上調(diào)軸抑制蛋白2和糖原合成酶激酶3β的水平改善肺血管重塑。另有研究顯示，DHA可通過促進胚胎致死性異常視覺樣蛋白2的表達和調(diào)節(jié)miR-503/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路，抑制肺動脈平滑肌細胞的增殖和遷移，從而緩解肺動脈高壓[23]。miR-335在抑制肺血管收縮和肺血管重塑中發(fā)揮了重要作用，而DHA能有效逆轉(zhuǎn)缺氧誘導(dǎo)的miR-335表達上調(diào)，避免miR-335介導(dǎo)的梵高樣蛋白2（Vangl2）下調(diào)，從而促進Vangl2的表達以預(yù)防肺動脈高壓[24]。血管緊張素Ⅱ?qū)γ}管系統(tǒng)有增殖和促炎作用，在高血壓的發(fā)病機制中起重要作用。Huo等[25]研究發(fā)現(xiàn)，DHA可抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的VSMCs增殖和炎癥反應(yīng)，為高血壓的防治提供了新思路。Liu等[26]研究了青蒿素對自發(fā)性高血壓大鼠內(nèi)皮依賴性血管舒張和動脈血壓的影響，以及潛在的信號通路，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青蒿素治療可降低高血壓大鼠的心率和基礎(chǔ)血管張力，改善內(nèi)皮依賴性血管舒張，這可能與青蒿素能增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶活化和一氧化氮釋放以及抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的衍生有關(guān)。另有研究顯示，DHA可通過激活法尼醇X受體引起肝星狀細胞收縮來減輕纖維化嚙齒類動物的門靜脈高壓[27]。

5 改善心室重構(gòu)

宋愛新等[28]研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素可抑制大鼠心肌梗死后的心室重構(gòu)，減少心肌纖維化，改善心功能，這可能與青蒿素能調(diào)控尾加壓素Ⅱ受體-RhoA/Rho相關(guān)的卷曲螺旋蛋白激酶信號通路、降低α-平滑肌肌動蛋白和SM22α的表達有關(guān)。Reid等[29]報道顯示，青蒿琥酯具有阻斷心肌細胞生長和心房利鈉因子的作用，可通過抑制原代乳鼠心室肌細胞肥大達到預(yù)防左心室收縮功能障礙的目的，使大鼠左心室游離壁和間隔壁厚度正?；?。心肌梗死可導(dǎo)致進行性左心室擴張，Gu等[30]研究顯示，青蒿素可通過阻斷核因子κB抑制蛋白α磷酸化來抑制核因子κB通路，進而抑制炎癥，減弱梗死后的心肌反應(yīng)，抑制心室重構(gòu)，改善心功能。

6 抗心律失常

史鈺芳等[31]的動物實驗顯示，青蒿素能減慢心衰模型兔的心臟竇房結(jié)傳導(dǎo)時間，改善竇房結(jié)的傳導(dǎo)功能，同時也可降低心率，發(fā)揮抗心律失常作用。Gu等[32]研究了青蒿素是否能夠降低大鼠心肌梗死后的心室纖顫閾值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青蒿素治療組大鼠的心室纖顫閾值顯著提高，伴隨著大鼠免疫熒光染色連接蛋白43表達水平的升高，表明青蒿素對心肌梗死后大鼠的室性心律失常具有保護作用。Xu等[33]研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素和維拉帕米都可以有效降低室性心律失常評分，減輕左心室后負荷，其中青蒿素的抗心律失常作用與影響鉀和鈣離子通道有關(guān)。李敏等[34]認為，青蒿素能有效降低心律失常模型大鼠的交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力，延緩大鼠心律失常開始時間，縮短大鼠QT間期，其機制為抑制心室肌細胞快激活和慢激活，延遲鉀電流及內(nèi)向整流鉀電流，延長心肌組織的動作電位。還有研究顯示，青蒿與常山配伍能夠減少心律失常模型犬發(fā)生室性早搏及室性心動過速的次數(shù)，具有良好的抗心律失常作用[35]。

7 保護血管內(nèi)皮

袁向科等[36]觀察了青蒿素對ox-LDL誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞損傷的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青蒿素可通過上調(diào)瞬時受體電位香草酸亞型Ⅳ促進細胞自噬，減輕ox-LDL誘導(dǎo)的細胞損傷，保護血管內(nèi)皮，降低動脈粥樣硬化性斑塊發(fā)生率。青蒿素可通過激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化氮合酶通路，降低人臍靜脈內(nèi)皮細胞氧化程度和丙二醛、胱天蛋白酶3/7的活性，增加一氧化氮的產(chǎn)生，激活活性氧來抑制過氧化氫誘導(dǎo)的細胞死亡，保護內(nèi)皮功能免受氧化損傷[37]。血管病變是系統(tǒng)性硬化癥的一個主要特征，通常表現(xiàn)為微血管病變和內(nèi)皮功能障礙。Li等[38]探討了DHA是否可用于治療系統(tǒng)性硬化癥的皮膚纖維化和血管功能障礙，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服和局部施用DHA均可以改善小鼠的組織纖維化，保護皮膚血管免受博萊霉素誘導(dǎo)的內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響，以改善血管內(nèi)皮功能障礙。

8 防治糖尿病的心血管并發(fā)癥

心血管疾病是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙是糖尿病和高血糖引起心血管并發(fā)癥的關(guān)鍵機制。Yang等[39]報道，DHA可通過抑制miR-376b-3p/Krüppel樣因子15軸，減少VSMCs的增殖和相關(guān)炎癥指標（如IL-1b和TNF-α）的表達，改善高血糖對心血管的影響。Jiang等[40]認為，青蒿素治療不僅能減弱胰島素抵抗，恢復(fù)胰島β細胞功能，而且對糖尿病并發(fā)癥（如糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病心血管疾?。┚哂袧撛诘闹委熥饔谩hen等[41]評估了青蒿琥酯在1型糖尿病模型大鼠中減少心血管并發(fā)癥的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯可通過降低血糖以及改善血脂指標來抑制糖尿病引起的心血管并發(fā)癥，其中高濃度（100 mg/kg）的青蒿琥酯具有降血糖作用，而低濃度（50 mg/kg）的青蒿琥酯可預(yù)防糖尿病心血管并發(fā)癥，其作用機制可能與抑制晚期糖基化終產(chǎn)物受體/核因子κB通路蛋白和下游炎癥因子的表達有關(guān)。

9 保護心肌細胞

李亞云等[42]認為，青蒿素可降低心肌梗死模型大鼠炎癥因子和心肌損傷標志物水平，減輕大鼠心肌組織損傷，其機制可能與抑制TLR4/髓樣分化因子88/核因子κB p65通路有關(guān)。崔勤濤等[43]認為，心肌缺血再灌注損傷時炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激可導(dǎo)致心肌組織損傷嚴重，DHA能夠緩解心肌缺血再灌注損傷模型小鼠的氧化應(yīng)激，抑制心肌細胞凋亡，改善心功能和心肌病理損傷，其機制可能與抑制蛋白激酶B和核因子κB p65磷酸化有關(guān)。Khan等[44]研究了青蒿琥酯或DHA在短暫性心肌缺血再灌注模型中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血再灌注開始時服用青蒿琥酯可減輕與缺血再灌注相關(guān)的心肌損傷。

10 其他

心臟移植是終末期心力衰竭唯一有效的治療方法，但急性和慢性排斥反應(yīng)會破壞移植物功能，極大地制約心臟移植的發(fā)展。Chen等[45]研究了青蒿琥酯在心臟移植小鼠中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯能顯著降低小鼠心臟組織中的炎癥細胞浸潤和心肌細胞凋亡，其機制可能與青蒿琥酯通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達來減緩樹突狀細胞的發(fā)育和成熟，減輕氧化應(yīng)激損傷，從而減輕小鼠心臟移植后的急性排斥反應(yīng)有關(guān)。U46619是一種誘導(dǎo)血小板聚集的凝血酶A2（thromboxane A2，TXA2）類似物，Yoon等[46]觀察了青蒿琥酯對血小板的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯可通過影響U46619抑制TXA2的增加和血清素、三磷酸腺苷的釋放，抑制血小板聚集和血栓形成，其機制與調(diào)節(jié)環(huán)磷酸腺苷和磷脂酰肌醇3激酶/促分裂原活化的蛋白激酶通路有關(guān)。

11 總結(jié)與展望

青蒿素自問世以來一直是研究的熱點，眾多研究顯示了青蒿素及其衍生物在心血管疾病方面的藥理作用，為高血壓、心律失常、冠心病支架置入術(shù)后并發(fā)癥、高脂血癥等心內(nèi)科常見疾病提供了新的治療策略。但關(guān)于青蒿素及其衍生物的抗血小板聚集作用、抗血栓的研究較少，而且很多藥理作用背后的分子機制尚未明確，仍然需要大量的基礎(chǔ)研究來解答這些問題。

雖然大量研究已表明青蒿素及其衍生物在治療心血管疾病方面有一定作用，但目前青蒿素及其衍生物在心內(nèi)科的臨床應(yīng)用不多，其確切療效尚需開展更多的基礎(chǔ)研究和臨床試驗來證實。青蒿素衍生物的開發(fā)彌補了青蒿素在臨床應(yīng)用上的不足，提示研究人員可以考慮青蒿素與其他具有協(xié)同作用的中藥提取物結(jié)合，制成中藥復(fù)方制劑，以發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，滿足臨床需要。

天然植物是藥物研發(fā)的重要資源，隨著青蒿素及其衍生物新藥研究的發(fā)展，青蒿素的需求量日益增加，但青蒿中青蒿素含量較低。今后可以考慮利用代謝工程技術(shù)、植物基因工程技術(shù)、合成生物學(xué)技術(shù)等方法增加植物藥用成分的含量，改良種植品質(zhì)，提高產(chǎn)量。此外，在上述各動物實驗中，青蒿素及其衍生物的安全性鮮有提及，這部分內(nèi)容也還需進行更深入的研究。