ANKK1基因多態(tài)性與非典型抗精神病藥物誘導(dǎo)的代謝綜合征的相關(guān)性研究 Δ

苗仁華，李 萌，汪亞南，莊星星（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院藥劑科，安徽 巢湖 238000）

精神分裂癥是一種復(fù)雜的、異質(zhì)的行為和認(rèn)知綜合征，是由遺傳、環(huán)境因素或兩者兼有所導(dǎo)致的大腦發(fā)育中斷，嚴(yán)重影響患者及其親屬的生活質(zhì)量，故被認(rèn)為是當(dāng)今最嚴(yán)重的精神障礙之一[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，精神分裂癥影響著全世界2 100多萬(wàn)人，是全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。臨床實(shí)踐顯示，僅有部分精神分裂癥患者對(duì)抗精神病藥物有療效反應(yīng)，而大多數(shù)患者無(wú)法耐受且易發(fā)生不良反應(yīng)[3]。臨床上常用的非典型抗精神病藥物主要通過(guò)降低腦內(nèi)多巴胺（dopamine，DA）水平來(lái)控制患者精神病癥狀，然而藥物即使在非常低的劑量下，仍會(huì)導(dǎo)致患者認(rèn)知障礙、抑郁發(fā)生和代謝改變，其中代謝改變誘發(fā)的嚴(yán)重后果就是代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）[4]。合并MS可增加精神分裂癥患者罹患心血管疾病、2型糖尿病等風(fēng)險(xiǎn)，已成為精神分裂癥患者不良預(yù)后的主要原因之一[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)，與其他疾病相比，精神分裂癥患者的MS發(fā)生率更高（69%）且更劇烈[7]。

錨蛋白重復(fù)和激酶域1（ankyrin repeat and kinase domain containing 1，ANKK1）編碼基因位于人染色體11號(hào)q22和q23區(qū)，其單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點(diǎn)rs1800497在精神障礙和人格特征檢測(cè)中最受關(guān)注[8]。雖已有研究將ANKK1基因與抗精神病藥物使用者的個(gè)體反應(yīng)和代謝改變聯(lián)系在一起[9]，但并未深入分析相關(guān)位點(diǎn)突變致患者代謝改變的具體機(jī)制。MS的高患病率和不可預(yù)知性不僅增加了精神分裂癥患者心血管疾病的發(fā)生率和病死率，還嚴(yán)重影響其功能結(jié)局并降低其生活質(zhì)量[10]。有研究指出，對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行遺傳分析和代謝異常識(shí)別，可作為指導(dǎo)藥物治療的依據(jù)，從而有助于降低患者M(jìn)S發(fā)生率，提高其生活質(zhì)量[11]?；诖?，本研究擬納入94例精神分裂癥患者，評(píng)估其ANKK1基因SNP位點(diǎn)rs1800497的突變情況，并分析其基因分型和等位基因攜帶情況與MS發(fā)生率的相關(guān)性，旨在為精神分裂癥患者臨床用藥和預(yù)防MS發(fā)生提供參考。

1 資料

1.1 研究人群

選擇2020年12月-2021年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院（簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）精神科住院的94例精神分裂癥患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：根據(jù)國(guó)際疾病分類(lèi)第10版的標(biāo)準(zhǔn)診斷患有精神分裂癥；使用了非典型抗精神病藥物（氯氮平、喹硫平、阿立哌唑等）治療，且單藥治療時(shí)間達(dá)1年以上；年齡16歲以上，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：妊娠期及哺乳期婦女，高血壓、高血脂、高血糖等基礎(chǔ)疾病患者，內(nèi)分泌（甲狀腺）障礙、器質(zhì)性腦障礙（如癲癇、帕金森病）或有相關(guān)藥物戒斷癥狀患者。本研究方案通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理審查號(hào)：2020-06）。

1.2 數(shù)據(jù)收集

納入患者的社會(huì)人口學(xué)信息和臨床特征通過(guò)查閱我院醫(yī)院信息系統(tǒng)獲得，包括性別、年齡、體質(zhì)量、腰圍、文化程度、吸煙史、飲酒史、治療時(shí)長(zhǎng)、病程、藥物使用情況、血壓、肝功能指標(biāo)[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）]以及脂代謝指標(biāo)[空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和甘油三酯（triglyceride，TG）]等。

2 方法

2.1 MS定義

本研究根據(jù)美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃（National Cholesterol Education Program，NCEP）成人治療小組Ⅲ（Adult Treatment Panel Ⅲ，ATP-Ⅲ）[12]和2020年《中國(guó)2型糖尿病防治指南：2020年版》[6]、《精神分裂癥患者代謝綜合征管理的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[13]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，將存在以下3個(gè)或3個(gè)以上危險(xiǎn)因素的定義為MS：（1）腹型肥胖（即中心型肥胖）：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm；（2）高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和（或）已確診為糖尿?。唬?）高血壓：血壓≥130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）已確診為高血壓；（4）TG≥1.70 mmol/L；（5）HDL-C＜1.04 mmol/L。

2.2 治療方法

納入患者于住院期間使用下列1種或2種藥物，包括氯氮平片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022963，規(guī)格25 mg；劑量25～600 mg/d）、喹硫平片[合肥英太制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203367，規(guī)格0.1 g（按C21H25N3O2S計(jì)）或國(guó)藥準(zhǔn)字H20203368，規(guī)格0.2 g（按C21H25N3O2S計(jì)）；劑量0.3～0.45 g/d]、富馬酸喹硫平緩釋片[北京天衡藥物研究院南陽(yáng)天衡制藥廠(chǎng)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203418，規(guī)格0.2 g（按C21H25N3O2S計(jì)）；劑量0.2～0.8 g/d]、阿立哌唑片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203074，規(guī)格5 mg或國(guó)藥準(zhǔn)字H20203075，規(guī)格10 mg或國(guó)藥準(zhǔn)字H20203076，規(guī)格15 mg；劑量10～30 mg/d）。

2.3 ANKK1 1 rs1800497位點(diǎn)分型檢測(cè)

采用微量熒光免疫法檢測(cè)。抽取患者靜脈血2～3 mL，置于含乙二胺四乙酸的抗凝管中，使用核酸純化試劑（北京華夏時(shí)代基因科技發(fā)展有限公司，批號(hào)202110104）進(jìn)行DNA抽提；采用熒光染色原位雜交技術(shù)，使用測(cè)序反應(yīng)通用試劑盒（博奧生物科技有限公司，批號(hào)18820211208）以RT-CyclerTM436/TL988A型熒光檢測(cè)儀（西安天隆科技有限公司）檢測(cè)ANKK1基因rs1800497位點(diǎn)的分型。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?；蛐头植际欠穹螲ardy-Weinberg平衡采用χ2檢驗(yàn)判斷。分類(lèi)變量以例數(shù)或率表示，連續(xù)變量以±s表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，同時(shí)計(jì)算校正優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

3 結(jié)果

3.1 患者基本信息

本研究共納入精神分裂癥患者94例，其中男性64例（68.09%）、女性30例（31.91%），平均年齡為（43.47±12.87）歲。ANKK1基因rs1800497位點(diǎn)GG型（純合型）24例（25.53%）、GA型（突變雜合型）51例（54.26%）、AA型（突變純合型）19例（20.21%），基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05），提示樣本具有群體代表性。

不同基因型精神分裂癥患者的社會(huì)人口學(xué)信息和臨床特征見(jiàn)表1。由表1可知，各基因型患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、遺傳史、文化程度、肝功能、病程、治療時(shí)長(zhǎng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 不同基因型精神分裂癥患者的社會(huì)人口學(xué)信息和臨床特征

3.2 性別與精神分裂癥患者發(fā)生MS的相關(guān)性分析

94例精神分裂癥患者中，發(fā)生MS的有45例（占47.87%），其中男性患者M(jìn)S的發(fā)生率顯著高于女性（P＜0.05），結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 不同性別精神分裂癥患者M(jìn)S的發(fā)生率比較

3.3 ANKK1 1基因型與精神分裂癥患者發(fā)生MS的相關(guān)性分析

ANKK1基因rs1800497位點(diǎn)GG型患者M(jìn)S的發(fā)生率高于GA、AA型患者，G等位基因攜帶者M(jìn)S的發(fā)生率高于A等位基因攜帶者，但組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 不同基因型精神分裂癥患者M(jìn)S發(fā)生率比較

3.4 ANKK1 1基因rs1800497位點(diǎn)多態(tài)性與MS危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析

根據(jù)“2.1”項(xiàng)下MS定義，本研究進(jìn)一步分析了ANKK1基因型與MS危險(xiǎn)因素（腹型肥胖、高血壓、高血糖、高TG、低HDL-C）的相關(guān)性，結(jié)果見(jiàn)表4。由表4可知，ANKK1基因rs1800497位點(diǎn)A等位基因與MS危險(xiǎn)因素高血糖顯著相關(guān)（χ2=4.379，P=0.036），與腹型肥胖、高血壓、高TG、低HDL-C均無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。

表4 ANKK1 1基因rs1800497位點(diǎn)多態(tài)性與MS危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析結(jié)果

進(jìn)一步進(jìn)行χ2檢驗(yàn)分析，結(jié)果見(jiàn)表4。由表4可知，ANKK1基因rs1800497位點(diǎn)AA型患者高血糖的發(fā)生率是GG型的3倍以上，提示對(duì)于使用非典型抗精神病藥物的精神分裂癥患者而言，A等位基因是該類(lèi)人群出現(xiàn)高血糖的相對(duì)危險(xiǎn)因素，其校正OR為2.008，95%CI為（1.039，3.881）；而對(duì)于MS危險(xiǎn)因素中的腹型肥胖、高血壓、高TG、低HDL-C來(lái)說(shuō)，A等位基因攜帶者的發(fā)生率低于G等位基因攜帶者，使精神分裂癥患者發(fā)生腹型肥胖、高血壓、高TG和低HDL-C的可能性降低，可能是相對(duì)保護(hù)因素，其校正OR均小于1。

4 討論

在我國(guó)，氯氮平、喹硫平和阿立哌唑等非典型抗精神病藥物是臨床治療精神分裂癥的常用藥物，文獻(xiàn)資料已經(jīng)證實(shí)使用非典型抗精神病藥物的患者有發(fā)生體質(zhì)量增加、向心性肥胖、糖脂代謝異常和胰島素抵抗等代謝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。本研究結(jié)果表明，使用非典型抗精神病藥物氯氮平、喹硫平和阿立哌唑的精神分裂癥患者的MS發(fā)生率較高（47.87%），且男性患者M(jìn)S的發(fā)生率明顯高于女性。進(jìn)一步分析ANKK1基因rs1800497位點(diǎn)多態(tài)性與MS及其影響因素的相關(guān)性可知，ANKK1基因rs1800497位點(diǎn)多態(tài)性對(duì)MS發(fā)生的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在4個(gè)危險(xiǎn)因素中，ANKK1基因rs1800497位點(diǎn)A等位基因與高血糖顯著相關(guān)（χ2=4.379，P=0.036）。因此，關(guān)于基因多態(tài)性與非典型抗精神藥物誘發(fā)的MS及影響因素的相關(guān)性有必要開(kāi)展進(jìn)一步的研究，包括對(duì)患者的遺傳分析、臨床藥物使用和體脂生化指標(biāo)變化等，以指導(dǎo)個(gè)體化藥物治療，改善患者生活質(zhì)量。

4.1 精神分裂癥患者性別與MS發(fā)生的相關(guān)性

與普通人群相比，精神分裂癥患者M(jìn)S的發(fā)生率高2～3倍[13]。2015年的一項(xiàng)納入198篇文章、涉及52 678例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重精神疾病患者合并MS的患病率為32.6%[95%CI（30.8%，34.4%）]，嚴(yán)重精神疾病還可能增加慢性退行性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，甚至導(dǎo)致患者病死率增加[16]。首先，精神分裂癥本身就是代謝紊亂的危險(xiǎn)因素，其次患者的年齡、性別、病程等因素是MS的敏感因素，而非典型抗精神病藥物易引起MS[13]。本研究初步證實(shí)，不同性別精神分裂癥患者M(jìn)S的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，男性患者M(jìn)S的發(fā)生率顯著高于女性（表2）。這可能與雌激素對(duì)脂代謝異常的保護(hù)作用有關(guān)：雌激素可提高胰島β細(xì)胞功能和胰島素敏感性，對(duì)脂代謝異常具有保護(hù)作用[17]；β-雌二醇可通過(guò)雌激素受體β和G蛋白偶聯(lián)受體30介導(dǎo)的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路激活調(diào)節(jié)腸道功能，以減輕女性血脂異常[18]。

4.2 ANKK1 1基因多態(tài)性與精神分裂癥患者發(fā)生MS的相關(guān)性

ANKK1基因編碼蛋白屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，涉及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括細(xì)胞增殖、分化和基因（包括DRD2等基因）轉(zhuǎn)錄。大量的個(gè)體遺傳關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，ANKK1基因rs1800497位點(diǎn)與精神疾病有關(guān)，DA相關(guān)功能性SNP位點(diǎn)rs10770141、rs4680和rs1800497的特定等位基因組合可能指示精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)[19]。一項(xiàng)臨床病例對(duì)照研究指出，ANKK1和DRD2基因突變型在超重/肥胖人群中的頻率更高，且與身體質(zhì)量指數(shù)和饑餓評(píng)分的相關(guān)性更顯著（P＜0.05）[20]。同樣地，ANKK1基因rs1800497位點(diǎn)與多民族兒童肥胖、飲食攝入有關(guān)，AA型基因與肥胖患者熱量和糖消耗量增加有關(guān)，并且是兒童早期過(guò)度肥胖的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素[21]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ANKK1基因rs1800497位點(diǎn)突變會(huì)增加肥胖和糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制與減少DA的D2受體密度和降低中樞胰島素敏感性有關(guān)[22]；另一項(xiàng)納曲酮/安非他酮的減肥反應(yīng)試驗(yàn)表明，攜帶A基因型組患者的平均體質(zhì)量減輕比例（5.9%，n=15）高于GG基因型組患者（4.2%，n=18），攜帶A基因型的個(gè)體似乎比GG基因型個(gè)體對(duì)納曲酮/安非他酮的反應(yīng)更好[23]。而本研究探索了精神分裂癥患者ANKK1基因rs1800497位點(diǎn)多態(tài)性與非典型抗精神病藥物誘導(dǎo)的MS之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示，兩者無(wú)相關(guān)性。

4.3 ANKK1 1基因多態(tài)性與MS危險(xiǎn)因素的相關(guān)性

根據(jù)MS的定義，腹型肥胖、高血糖、高血壓、高TG、低HDL-C可能是MS發(fā)生的指征[15]。一項(xiàng)關(guān)于伊朗西北部的女性（n=531）的橫斷面研究結(jié)果表明，ANKK1基因rs1800497位點(diǎn)突變?cè)黾恿嘶颊甙l(fā)生MS的風(fēng)險(xiǎn)，與GG型相比，GA/AA型患者的高血壓、高血糖、高TG和低HDL-C的發(fā)生率較高，其機(jī)制可能與DA通路和飲食行為信號(hào)傳導(dǎo)異常有關(guān)[9]。本研究逐一分析了ANKK1基因多態(tài)性與上述5個(gè)危險(xiǎn)因素的相關(guān)性，結(jié)果顯示，ANKK1基因多態(tài)性與高血糖有關(guān)——在攜帶A等位基因的人群中，該基因突變可能會(huì)增加誘發(fā)精神分裂癥患者高血糖的可能。一項(xiàng)針對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者代謝特征的調(diào)查報(bào)告指出，低HDL-C患者的MS發(fā)生率高于普通人群，但MS的發(fā)生率與該人群的遺傳特征沒(méi)有關(guān)聯(lián)[24]，這與本研究結(jié)果基本一致。同時(shí)，本研究結(jié)果還表明，ANKK1基因多態(tài)性與MS危險(xiǎn)因素中的腹型肥胖、高血壓、高TG均無(wú)關(guān)（P＞0.05，表4）。

5 結(jié)語(yǔ)

本研究結(jié)果表明，精神分裂癥患者因使用非典型抗精神病藥物誘發(fā)MS的概率較高（47.87%），且男性患者的發(fā)生率顯著高于女性患者。進(jìn)一步分析ANKK1基因rs1800497位點(diǎn)多態(tài)性與MS發(fā)生及其危險(xiǎn)因素的相關(guān)性后發(fā)現(xiàn)，該基因位點(diǎn)多態(tài)性與MS發(fā)生無(wú)相關(guān)性，但攜帶A等位基因的精神分裂癥患者發(fā)生高血糖的可能性更高。因此，定期監(jiān)測(cè)可能導(dǎo)致MS的血脂生化標(biāo)志物水平，并及時(shí)進(jìn)行相關(guān)干預(yù)，可進(jìn)一步提高精神分裂癥患者的治療效果和生活質(zhì)量。

本研究的局限性在于樣本量有限（n=94），因此需要謹(jǐn)慎對(duì)待分析結(jié)果。另外，本研究?jī)H評(píng)估了ANKK1基因rs1800497位點(diǎn)多態(tài)性的流行率以及相關(guān)因素，且因樣本量少未能得到顯著性差異證據(jù)，因此無(wú)法作出因果推斷。此外，本研究未納入抗精神病藥物的使用情況，其原因在于納入的94例患者使用非典型抗精神病藥物情況無(wú)明顯差異。后續(xù)將開(kāi)展前瞻性、隨機(jī)、大樣本的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證，以闡明MS發(fā)生發(fā)展與基因多態(tài)性的相關(guān)性，為精神分裂癥患者的精準(zhǔn)治療提供參考。