妊娠合并嗜血細胞綜合征1例報道及文獻復習*

曹旭冉,董思維，王翠秀

(內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，呼和浩特 010050)

1 病例簡介

患者，28歲，G1P0，末次月經(jīng)2021年10月4日，因“停經(jīng)36+周，皮膚瘙癢、黃染1周，發(fā)熱2d”于2022年6月16日收入院。既往患未分化結締組織病7年，口服羥氯喹、甲潑尼龍對癥治療，期間病情穩(wěn)定。胎動好，無腹痛及陰道流血，大便白色陶土樣，小便色黃。產(chǎn)科檢查：宮高35cm,腹圍105cm,胎心155次/min,無宮縮,枕左前；雙下肢輕度浮腫。輔助檢查：胎心監(jiān)護NST反應型；谷丙轉氨酶921.4U/L↑，谷草轉氨酶1284.0U/L↑，血清總膽汁酸156.1μmol/L↑，總膽紅素126.2μmol/L↑，血沉30.00mm/h↑；白細胞7.12×109/L，血紅蛋白124g/L，血小板計數(shù)148×109/L；產(chǎn)科彩超提示胎兒生長發(fā)育符合孕36周，胎盤、羊水正常。入院后嚴密監(jiān)測母胎情況同時給予促胎肺成熟、抗炎、保肝、降膽汁酸、對癥治療。由產(chǎn)科、風濕免疫科、消化內科、肝膽外科、重癥醫(yī)學科、血液內科、麻醉科聯(lián)合會診，考慮患者臨床表現(xiàn)危重，病因復雜，結合目前孕周(36+2周)，胎兒發(fā)育基本成熟，建議及時終止妊娠。在蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉下行子宮下段剖宮產(chǎn)術，手術經(jīng)過順利，娩出1男性活嬰，體重3000g，Apgar評分9-9分。術中見子宮漿膜層黃染，羊水呈金黃色，胎盤大小正常，臍帶及胎盤胎兒面黃染，母體面肉眼觀未見異常(圖1A)?；颊弋a(chǎn)后轉入重癥監(jiān)護病房，胎盤送檢病理，結果回報：蛻膜血管病，絨毛間隙纖維素沉積；終末絨毛發(fā)育不良；局灶絨毛梗死(圖1B)。患者產(chǎn)后子宮復舊好，腹部切口愈合良好。但總體病情好轉不明顯，持續(xù)發(fā)熱，低蛋白血癥伴腹水(總蛋白48.7g/L、白蛋白25.7g/L)，黃疸持續(xù)加重并肝功異常，血常規(guī)呈兩系下降伴凝血功能異常，直接抗人球蛋白(coombs')試驗+++。特殊檢查化驗回報：巨細胞病毒抗體陽性，巨細胞病毒DNA定量3.37×104/L，血清鐵蛋白1096ng/mL?；颊哂诋a(chǎn)后34d再次病情反復，發(fā)熱伴乏力、雙膝疼痛，黃疸+++，白細胞2.42×109/L↓，血紅蛋白92g/L↓，血小板104×109/L↓，淋巴細胞亞群絕對計數(shù)：NK細胞絕對值：14個/μL↓。再次全院多學科會診，建議肝臟穿刺、骨髓穿刺進一步明確診斷；肝穿刺活檢：急慢性淤膽性肝炎伴多灶肝細胞融合性壞死(中央靜脈周圍)，骨髓穿刺：增生性貧血，可見嗜血細胞現(xiàn)象(圖1C)；查血涂片：紅細胞大小不等，可見破碎紅細胞(占0.5%)。輔助診斷：甘油三酯10.20mmol/L↑，可溶性CD25 12926pg/mL↑、NK細胞活性14.55%↓。根據(jù)中國嗜血細胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)[1]，符合繼發(fā)性噬血細胞綜合征診斷；考慮與妊娠、結締組織病及巨細胞病毒感染有關，在類固醇激素加量與抗病毒治療的基礎上，加用免疫抑制劑(他克莫司)、依托泊苷治療19d，復查血象及肝功能較前明顯好轉，血清鐵蛋白趨于正常，CMV-DNA定量轉陰。于產(chǎn)后61d出院，隨訪母體病情穩(wěn)定，新生兒生長發(fā)育正常。

圖1 手術大體、病理圖片及骨髓穿刺

2 討 論

嗜血細胞綜合征(hemophagocytic syndromes,HPS)又稱嗜血細胞淋巴組織細胞增多癥(hemophagocytic lympho histiocytosis,HLH)，是一種過度炎癥反應綜合征，根據(jù)病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性HLH有明確的家族遺傳史和(或)存在遺傳性基因缺陷，好發(fā)于兒童期；繼發(fā)性HLH多與自身基礎疾病有關,如感染、自身免疫性疾病及惡性腫瘤等[2]。妊娠誘發(fā)HPS的機制可能是胎盤將含有胎兒RNA和DNA成分的滋養(yǎng)層碎片釋放到母體循環(huán)中，導致全身炎癥反應[3]。

2.1 妊娠合并繼發(fā)性HPS臨床癥狀及診斷 妊娠合并HPS的臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、肝功異常及呼吸道感染較多見，易與妊娠相關肝臟疾病，如肝內膽汁淤積、妊娠期急性脂肪肝、HELLP綜合征、自身免疫性肝病等相混淆。診斷金標準為骨髓穿刺，但部分患者需行2次骨穿或肝臟、淋巴結等其他組織穿刺活檢進行確診。且因患者肝功能損傷、細胞毒性T淋巴細胞和自然殺傷細胞功能的損害，導致高甘油三酯(triglyceride，TG)血癥、血清鐵蛋白≥500μg/L；NK細胞活性降低或缺如；可溶性白細胞介素2受體(sCD25)升高常提示患者免疫抑制狀態(tài)[4]。本例患者經(jīng)骨髓穿刺活檢見到嗜血現(xiàn)象確診。血清鐵蛋白(>500μg/L)及sCD25(升高)均提供了重要輔助診斷意義。

2.2 治療 HPS的死亡率高達40%[5]，早期診斷及治療至關重要。根據(jù)HLH-1994方案，一線治療：依托泊苷+類固醇激素(療程為8周)。孕期依托泊苷可能造成胎兒骨髓抑制，小鼠實驗中已證實依托泊苷對胎兒卵巢發(fā)育有不良影響[6]。故依托泊苷在妊娠期需謹慎使用。妊娠期患者臨床多采用單一類固醇激素，少數(shù)聯(lián)合環(huán)孢素A、免疫球蛋白治療。對類固醇激素和免疫球蛋白治療無效的患者可給予依托泊苷[7]，但要注意圍產(chǎn)期用藥安全，需征得患者及家屬知情同意。孕晚期患者，母體病情穩(wěn)定且胎兒發(fā)育良好的情況下可適當延長孕周，但多數(shù)臨床病例經(jīng)診斷后即終止妊娠。妊娠期處理應結合患者病情、孕周、胎兒發(fā)育情況來全面評估。噬血作用可導致多個器官衰竭，母胎病情危重，預后不良。

妊娠合并HPS可發(fā)生于圍產(chǎn)期不同階段，最早可發(fā)生于孕早期，最晚可發(fā)生于產(chǎn)褥期。孕早、中期是發(fā)病的高危時段，早中孕期患者百分比約為83%；而且疾病發(fā)生孕周越早，預后越差。依據(jù)患者胎盤病理結果，嗜血作用可累及胎盤，致使絨毛發(fā)育不良，絨毛梗死，從而導致胎盤發(fā)育及功能的影響，致使胎兒宮內窘迫、生長受限、流產(chǎn)、死胎等不良結局發(fā)生。本例患者終止妊娠后病情未得到有效改善，故考慮妊娠并非是繼發(fā)性HPS的單一繼發(fā)因素，產(chǎn)后更要重視其他繼發(fā)因素的診治。