食管癌術(shù)后頸部吻合口瘺危險因素分析及預(yù)測模型的建立

周 瑾，馬紅霞

1南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 南京 211166；2南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院感染管理辦公室，江蘇省腫瘤醫(yī)院，江蘇省腫瘤防治研究所，江蘇 南京 210009

食管癌是臨床上常見的消化道惡性腫瘤之一，其惡性程度高，早期診斷率較低，5 年生存率僅為20%［1］。我國是世界食管癌高發(fā)國家，食管癌發(fā)病率和死亡率分別高居第6位和第5位［2］。營養(yǎng)不良、吸煙、飲酒、蔬菜水果攝入缺乏、HPV 病毒感染、喜食燙食等均為食管癌發(fā)病的高危因素，但其確切病因尚未完全明確［3］。

食管癌的治療手段仍以外科手術(shù)切除為主導(dǎo)［1］，由于食管缺乏漿膜層覆蓋、肌纖維縱向分布、血液呈階段性供應(yīng)等解剖特點，切口愈合能力較差，易合并術(shù)后吻合口瘺［4］，嚴重影響患者后續(xù)治療和生活質(zhì)量。有關(guān)食管癌術(shù)后吻合口瘺的危險因素一直在探討之中，但目前研究多停留在單因素分析與多因素分析階段，本研究在此基礎(chǔ)上構(gòu)建列線圖模型，并驗證該模型的預(yù)測效能，為臨床早期識別及治療提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象

收集整理2019年1月—2022年5月南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院362例行食管癌根治術(shù)患者的臨床資料，其中男274例，女88例，平均年齡（64.83±7.14）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整可查閱；②吻合方式為頸部吻合；③術(shù)后病理證實為食管惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整；②吻合方式為胸部吻合；③術(shù)后病理為食管良性腫瘤；④食管胃交界處腫瘤。本研究獲南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2022科-快043）。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

通過臨床電子病歷系統(tǒng)、LIS系統(tǒng)獲得資料，包括患者性別、年齡、既往史、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、新輔助治療、手術(shù)方式、神經(jīng)或血管侵犯、腫瘤位置、吻合方式、手術(shù)失血量、預(yù)防性使用抗生素、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級、手術(shù)時長、病理類型、術(shù)前及術(shù)后血紅蛋白、白蛋白、總蛋白水平等。對于臨床資料不完整的病例予以剔除。

1.2.2 頸部吻合口瘺的診斷

臨床表現(xiàn)：頸部吻合口瘺主要以頸部切口處紅腫、疼痛，皮下積氣、積液為主要癥狀，切口可見唾液、腐敗食物殘渣；吞咽或咳嗽時頸部切口有氣體排出；頸部吻合口瘺位置表淺，易發(fā)現(xiàn)，頸部切口拆開后可見瘺口，根據(jù)臨床癥狀就可以診斷明確。

其他檢查：鋇劑或碘劑造影可看到造影劑有異常分流；口服美藍或龍膽紫，切口或引流管有藍色液體流出。

1.2.3 變量的分組方法

病理分期、腫瘤分段、病理分化程度依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟和美國癌癥聯(lián)合會發(fā)布的TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)2017年8版。心律失常定義為經(jīng)臨床醫(yī)師診斷的需要治療的心動過速、心動過緩、傳導(dǎo)阻滯、期前收縮等。新輔助治療為初次診斷的局部晚期腫瘤患者實施術(shù)前化療、放療或放化療。ASA 分級為麻醉醫(yī)師麻醉前根據(jù)患者體質(zhì)狀況和對手術(shù)危險性進行評估分類，共將患者分為Ⅰ～Ⅵ共6級。預(yù)防性使用抗生素定義為在皮膚、黏膜切開前0.5～1.0 h內(nèi)或麻醉開始時靜脈給藥。包埋是指將食管-胃漿肌層內(nèi)翻縫合加固包埋。吻合方式中手工吻合為醫(yī)師手工全層吻合，器械吻合為使用環(huán)形器械吻合。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計數(shù)資料用頻率表示；單因素分析計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗或Fisher 精確概率法；將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸模型，采用R4.2.0 軟件依據(jù)多因素分析結(jié)果構(gòu)建頸部吻合口瘺列線圖模型，通過繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）、計算曲線下面積（area under curve，AUC）、繪制Calibration校正曲線評價模型的預(yù)測效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況分析

共362 例食管癌根治術(shù)頸部吻合患者，年齡（64.83±7.14）歲，發(fā)生術(shù)后頸部吻合口瘺患者43例，瘺發(fā)生率11.88%（43/362）。頸部吻合口瘺患者中有1例因急性心衰低血容量性休克自動出院，1例因嚴重肺部感染自動出院，其余41例經(jīng)積極治療后均順利出院。

2.2 頸部吻合口瘺單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，高血壓、糖尿病、胸腹部手術(shù)史、慢性支氣管炎、新輔助治療、預(yù)防性使用抗生素、引流管數(shù)、術(shù)后輸血、術(shù)后肺部感染、術(shù)后白蛋白數(shù)與頸部吻合口瘺發(fā)生具有相關(guān)性（P＜0.05，表1）。

表1 頸部吻合口瘺單因素分析Table 1 Univariate analysis of the cervical anastomotic leakage

續(xù)表

2.2 頸部吻合口瘺多因素分析

多因素分析顯示，糖尿病、慢性支氣管炎、胸腹部手術(shù)史、新輔助治療、術(shù)后肺部感染是發(fā)生頸部吻合口瘺的獨立危險因素（P＜0.05，表2）。進一步對慢性支氣管炎與術(shù)后肺部感染兩者的互作用進行分析，慢性支氣管炎（P=0.006）和術(shù)后肺部感染（P＜0.001）對頸部吻合口瘺發(fā)生具有獨立效應(yīng)；而這兩個因素對頸部吻合口瘺的發(fā)生不具有交互作用影響（P=0.494）。

表2 頸部吻合口瘺多因素分析Table 2 Multivariable logistic regression analysis of the cervical anastomotic leakage

2.3 構(gòu)建和驗證列線圖風(fēng)險預(yù)測模型

將糖尿病、慢性支氣管炎、胸腹部手術(shù)史、新輔助治療、術(shù)后肺部感染這5 個獨立危險因素進一步整合，構(gòu)建預(yù)測食管癌術(shù)后發(fā)生頸部吻合口瘺的列線圖模型（圖1），并計算各危險因素的得分（表3）。

圖1 食管癌術(shù)后頸部吻合口瘺的預(yù)測模型Figure 1 Nomogram prediction model of the cervical anastomotic leakage after esophagectomy

表3 列線圖中各危險因素得分情況Table 3 The score of each variate in the nomogram

各危險因素基于自身風(fēng)險的強度作出數(shù)條長度不等的平行線，根據(jù)患者實際具備的危險因素在平行線上找到對應(yīng)的點，由該點向上繪制一條垂直線與分數(shù)軸的交叉點即每個危險因素的得分，通過綜合多個危險因素的分數(shù)并求和，在下方總得分軸線上找到總分位置，由該分值向下繪制一條垂直線，與預(yù)測風(fēng)險軸交叉點即為該列線圖預(yù)測的頸部吻合口瘺發(fā)生的概率。

使用Bootstrap 法對該列線圖進行內(nèi)部驗證，重復(fù)取樣1 000次，預(yù)測模型的AUC 為0.844（95%CI 0.771～0.918），顯示出較好的區(qū)分度（圖2），Calibration 校正圖顯示預(yù)測曲線與理想曲線走勢基本一致，校準(zhǔn)度較好（圖3）。

圖2 預(yù)測模型的ROC曲線Figure 2 ROC of the prediction model

圖3 預(yù)測模型Calibration校正曲線Figure 3 Calibration curve of the prediction model

3 討論

吻合口瘺是食管癌術(shù)后臨床上常見的并發(fā)癥，由于頸部吻合位置高、張力大、吻合口缺少胸膜組織覆蓋，頸部吻合口瘺的發(fā)生率遠高于胸部吻合［5］。但頸部瘺口表淺容易處理，一般不會引起全身炎癥反應(yīng)，經(jīng)過切口敞開換藥、引流、營養(yǎng)支持等保守治療后就能治愈［6］，是臨床上食管癌根治手術(shù)吻合部位的首選。隨著外科吻合技術(shù)的不斷提高和手術(shù)器械的不斷改進，吻合口瘺的發(fā)生率有所降低，但仍無法避免。本研究頸部吻合口瘺的發(fā)生率為11.88%，與國內(nèi)外等研究結(jié)果基本一致［5，7-8］，不同地區(qū)診療中心采用的手術(shù)操作、預(yù)防措施及消毒隔離技術(shù)不同，吻合口瘺發(fā)生率可能存在差別。

糖尿病患者長期代謝紊亂，抗感染能力弱，組織愈合能力降低。同時患者常合并外周血管病變，導(dǎo)致吻合部位血液灌注不足氧供缺乏，影響吻合部位愈合。研究表明，高血壓、冠心病、外周血管病、糖尿病等危險因素在一定程度上會破壞吻合口血流灌注，導(dǎo)致吻合口愈合不良而發(fā)生瘺［9］。Li 等［10］通過Meta 分析得出糖尿病是吻合口瘺的重要危險因素的結(jié)論，而進一步進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病可增加歐美人群吻合口瘺風(fēng)險，在亞洲人群中未顯示出明顯差別。本研究結(jié)果表明糖尿病是頸部吻合口瘺發(fā)生的獨立危險因素，因此對于高齡且合并基礎(chǔ)疾病患者，要加強管理，控制血糖，包括術(shù)后應(yīng)激性血糖升高，以降低手術(shù)風(fēng)險，減少吻合口瘺、感染等并發(fā)癥的發(fā)生。

由于既往有胸腹部手術(shù)史的患者組織損傷修復(fù)過程中形成了異常纖維連接，術(shù)后多存在器官腔隙粘連的情況。尤其是因膽囊炎、闌尾炎、胰腺炎等急慢性炎癥手術(shù)的人群，炎癥反應(yīng)本身會導(dǎo)致腹腔內(nèi)組織粘連機化，粘連導(dǎo)致游離食管和胃等器官時難度提升，增加了術(shù)野暴露時間和對組織的牽拉。吻合端長時間鉗夾，造成吻合口局部血液供應(yīng)障礙，氧氣及其他營養(yǎng)物質(zhì)交換故障，吻合口瘺發(fā)生風(fēng)險增加。本研究提示胸腹部手術(shù)史會增加食管癌術(shù)后頸部吻合口瘺的發(fā)生風(fēng)險，與車云等［7］研究結(jié)論一致，因此對于既往行胸腹部手術(shù)的患者術(shù)后要密切監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)頸部切口有腫脹或異常分泌物要高度懷疑吻合口瘺的形成，及時敞開換藥等處理，避免炎癥進一步擴散。

新輔助治療是對于局部腫瘤負荷較大的食管癌患者采取的術(shù)前放化療手段，目的是消滅亞臨床轉(zhuǎn)移灶、降低臨床分期、提高R0切除率，提高手術(shù)治愈率以延長患者的生存時間，是臨床上廣泛應(yīng)用的治療方式。新輔助治療有引起局部組織損傷的風(fēng)險，射線與化療藥物在抑制腫瘤細胞生長的同時也會損傷正常細胞，產(chǎn)生大量致炎因子，引起吻合處組織的水腫，組織供血供氧缺乏，再加上食管癌患者本身營養(yǎng)狀況不佳，影響吻合口的愈合。尤其是新輔助放療的患者，食管局部組織纖維化、脆性增加，易合并放射性食管炎［11］，組織愈合能力差。關(guān)于新輔助治療是否與吻合口瘺發(fā)生有關(guān)，國內(nèi)外研究尚存在爭議［12-14］，這可能與不同中心選擇的放化療方案、周期、劑量差異有關(guān)。本研究提示新輔助治療會導(dǎo)致頸部吻合口瘺發(fā)生風(fēng)險增加，患者在接受新輔助治療后，要正確選擇手術(shù)時機，綜合評定患者的全身情況，減少新輔助治療對手術(shù)的影響。

本研究顯示，慢性支氣管炎、術(shù)后肺部感染是食管癌術(shù)后頸部吻合口瘺的獨立危險因素，與已有研究相符合［5，15］。慢性支氣管炎患者支氣管腺體增生、肥大，黏液分泌較多，容易阻塞細支氣管引起肺部黏液瘀滯，影響肺部氣體交換功能，也為細菌繁殖提供了條件。患者術(shù)后出現(xiàn)肺部感染甚至呼吸衰竭時，肺的氧合功能下降，機體出現(xiàn)低氧血癥，器官組織尤其是手術(shù)部位的氧氣、血液供應(yīng)不足，影響組織愈合。此外患者頻繁地用力咳嗽、咳痰而牽拉吻合口，胸內(nèi)壓的瞬間沖擊，也會加大吻合口的張力而增加吻合口瘺的發(fā)生風(fēng)險。臨床上對于痰液黏稠不易咳出的患者，常選用纖維支氣管鏡吸痰防止患者痰液淤積繼發(fā)肺部感染。纖支鏡吸痰時易刺激咽喉激發(fā)劇烈嗆咳，吸引時產(chǎn)生的負壓也會引起吻合口的黏膜淤血水腫導(dǎo)致愈合不良。建議對于有肺部基礎(chǔ)疾病的患者尤其是老年患者術(shù)前要加強肺部功能的鍛煉與評估［16-17］，包括呼吸功能訓(xùn)練、霧化吸入等加強呼吸道管理，術(shù)后盡量主動排痰減少纖維支氣管鏡吸痰，一旦發(fā)現(xiàn)肺部感染跡象，要采取積極的治療措施，降低吻合口瘺的發(fā)生風(fēng)險。

本研究通過多因素Logistic 回歸分析篩選出影響食管癌術(shù)后頸部吻合口瘺的獨立危險因素，進一步整合這些危險因素構(gòu)建列線圖模型，通過列線圖來量化評估頸部吻合口瘺的發(fā)生風(fēng)險，經(jīng)驗證該模型顯示出良好的預(yù)測價值。有學(xué)者對412例食管癌根治術(shù)后頸部吻合的患者進行了回顧性研究，構(gòu)建的列線圖ROC顯示模型有較好的區(qū)分度，遺憾的是該模型沒有進行一致性的驗證［18］。Huang等［19］選擇最小絕對收縮和LASSO回歸模型篩選預(yù)測因子，進一步用多因素Logistic 回歸建立預(yù)測模型。LASSO模型具有預(yù)測能力強、擬合性好的優(yōu)點，因此本研究結(jié)果仍需要更多的統(tǒng)計模型進一步驗證。根據(jù)預(yù)測模型每個預(yù)測變量有10 個事件發(fā)生（10 events per variate，10 EPV）的經(jīng)驗法則，本研究納入的因素，慢性支氣管炎、心律失常、吻合方式可能是由于樣本量較小沒有滿足該法則，但基于既往相關(guān)研究，慢性支氣管炎、心律失常、吻合方式等危險因素均與頸部吻合口瘺發(fā)生相關(guān)［5，15，19-20］，證據(jù)較充分，因此本研究模型仍選擇納入這些危險因素。本研究存在一定局限性：首先本研究為腫瘤?？漆t(yī)院單中心回顧性研究，存在一定選擇偏倚，預(yù)測模型缺少外部驗證；其次，本研究納入的影響因素較多，樣本量較小，不能完全排除混雜因素。研究者將在今后工作中繼續(xù)擴大樣本量，開展多中心前瞻性的隨機對照研究，篩選影響頸部吻合口瘺發(fā)生的危險因素，進一步驗證預(yù)測模型的效能。

綜上所述，食管癌患者術(shù)后頸部吻合口瘺與多種因素有關(guān)，糖尿病、慢性支氣管炎、胸腹部手術(shù)史、新輔助治療、術(shù)后肺部感染是影響頸部吻合口瘺的高危因素。基于這些因素構(gòu)建的列線圖模型對食管癌術(shù)后頸部吻合口瘺的發(fā)生具有較高的預(yù)測價值，有利于臨床評估患者病情，識別高危患者并早期采取干預(yù)措施，制定完善的治療計劃，降低頸部吻合口瘺的發(fā)生風(fēng)險。