右美托咪定混合羅哌卡因用于程控硬膜外間歇脈沖式分娩鎮(zhèn)痛的效果及對產時發(fā)熱的影響

陳 磊，薛美，葛志平，蔣秀紅，韓傳寶*

1南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院麻醉與圍術期醫(yī)學科，2產科，江蘇 南京 210029

分娩時的疼痛引發(fā)機體一系列神經(jīng)內分泌應激反應，可導致孕產婦機能與代謝的改變，從而影響子宮胎盤的血流灌注，對母嬰產生不利影響。硬膜外分娩鎮(zhèn)痛不僅能有效減輕分娩時的疼痛程度，提高孕產婦的分娩體驗，而且可以降低剖宮產率，改善新生兒結局［1-3］。然而，隨著硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的日益普及，產時發(fā)熱的問題越來越引起臨床關注。報道顯示，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛相關產時發(fā)熱（epiduralrelated maternal fever，ERMF）的發(fā)生率平均約20%［4］。ERMF 不僅影響產程的管理，而且由于母嬰代謝率升高，體內酸性代謝產物蓄積，易引發(fā)酸堿平衡和電解質紊亂，嚴重者可威脅母嬰的生命安全。目前，ERMF 的原因尚不明確，有非炎性學說，有局部麻醉藥促進內源性致熱源（前炎性因子）的釋放等學說［3-4］。臨床上不同藥物的干預性研究報道日漸增多［5］。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一種高選擇性α2腎上腺素能受體（α2-AR）激動藥，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感等多種藥理作用，硬膜外腔應用Dex，可增強局麻藥鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的效果，同時可能有抑制寒戰(zhàn)反應、抑制體溫上升的作用。本研究擬在分娩鎮(zhèn)痛中應用Dex，評價Dex 混合羅哌卡因用于程控硬膜外間歇脈沖式分娩鎮(zhèn)痛的效果及對產時發(fā)熱的影響，為臨床用藥提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象

選取2022 年2—6 月自愿要求分娩鎮(zhèn)痛患者104例，所有患者均例行常規(guī)產前檢查，無硬膜外穿刺禁忌，無妊娠合并癥或近期使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥史，無神經(jīng)精神類疾病史。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：2021-SR-580），所有患者均簽署知情同意書。

納入標準：①年齡20～35歲，初產婦；②B 超示足月妊娠，單胎頭位；③體重60～85 kg；④ASA Ⅰ～Ⅱ級；⑤宮口開至2～3 cm，經(jīng)產科醫(yī)生評估可以試產；⑥患者自愿要求實施分娩鎮(zhèn)痛。排除標準：①分娩鎮(zhèn)痛前鼓膜溫度＞37.3 ℃；②血小板計數(shù)異常、凝血功能障礙；③穿刺部位感染，嚴重腰腿疼痛、脊柱畸形；④嚴重心肺肝腎功能障礙或自身免疫性疾病者；⑤近期使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜類藥物或麻醉藥物過敏者。剔除標準：①硬膜外穿刺或鎮(zhèn)痛失?。▽嵤┓置滏?zhèn)痛后30 min內疼痛無緩解）者；②鎮(zhèn)痛過程發(fā)生嚴重不良反應或意外情況者；③中轉剖宮產者。根據(jù)隨機數(shù)表，將研究對象分為兩組，每組52例。由專門一人配制鎮(zhèn)痛輸液泵，用標簽貼在鎮(zhèn)痛泵電池蓋里側，分娩鎮(zhèn)痛實施者和觀察者對患者分組及鎮(zhèn)痛泵配方均不知情。實驗結束時，打開鎮(zhèn)痛泵電池蓋揭盲。

1.2 方法

所有納入的研究對象待宮口開2～3 cm時，經(jīng)產科醫(yī)生再次評估確認可以試產，進入分娩鎮(zhèn)痛間。室溫設定24 ℃。開放外周靜脈，常規(guī)行心電圖、無創(chuàng)血壓、脈搏血氧飽和度監(jiān)測，并快速補液6～8 mL/kg。左側臥位，選L2～3間隙穿刺。阻力消失法確定硬膜外腔，向頭端置入硬膜外導管，并留置硬膜外腔導管長度4 cm。通過硬膜外導管注入1%利多卡因（批號：B200423101，河北天成藥業(yè)有限公司）3 mL（含1∶20萬腎上腺素），排除脊麻或血管內注射征象后，連接并開啟程控間歇脈沖式輸液泵（批號：2022022401，江蘇愛朋醫(yī)療科技股份有限公司）。RD 組配方為0.1%羅哌卡因（批號：EE2114，浙江仙琚制藥股份有限公司）混合0.5 μg/mL Dex（批號：201219BP，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）；RF 組配方為0.1%羅哌卡因混合1 μg/mL 芬太尼（批號：01D05241，宜昌人福藥業(yè)有限責任公司），藥液總量均為150 mL。設置脈沖劑量10 mL，間歇60 min，PCA 5 mL/次，鎖定時間25 min，極限量30 mL/h。宮口開全時停藥。

記錄分娩鎮(zhèn)痛前（T0）、給予負荷量后30 min（T1）、1 h（T2）、2 h（T3）、4 h（T4）、6 h（T5）、宮口開全時（T6）、胎兒娩出后2 h（T7）共8 個時點的疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）（0分無痛，10分為難忍劇痛）、鼓膜溫度（≥38.0 ℃定義為發(fā)熱）。記錄起效時間（硬膜外首劑量輸注結束至VAS≤3分）。記錄T1和T6時的Ramsay 鎮(zhèn)靜評分（1 分：不安靜、煩躁；2 分：安靜合作；3 分：嗜睡，能聽從指令；4 分：睡眠狀態(tài)，但可喚醒；5 分：對呼喚反應遲鈍；6 分：深睡，對呼喚無反應。Ramsay 評分大于4分為過度鎮(zhèn)靜）和Bromage分級（0級：無運動神經(jīng)阻滯；1級：不能屈髖；2級：不能屈髖、屈膝；3級：不能屈髖、屈膝、踝關節(jié)）。分別于T0和T7兩個時點，于非輸液側抽取肘靜脈血3 mL，檢驗血白細胞計數(shù)和C 反應蛋白水平。胎兒娩出時，行臍動脈血氣分析。記錄爆發(fā)痛（在VAS＜3 分的基礎上，突發(fā)短時性的疼痛，VAS 評分≥4 分）、不良反應（尿潴留、頭暈、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、寒戰(zhàn)）情況和新生兒1 min、5 min Apgar評分。當鼓膜溫度≥39.0 ℃時，口服對乙酰氨基酚0.5 g；血壓低于基礎值的80%時，靜脈注射麻黃堿5 mg。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SAS 9.1 軟件進行統(tǒng)計學處理。根據(jù)預實驗組結果，參照文獻［6］鼓膜溫度降低0.5 ℃有臨床意義，根據(jù)兩樣本均數(shù)比較樣本量的計算公式：n1=n2=，設定σ=0.7，采用雙側檢驗，擬定檢驗標準α=0.05，檢驗效能1-β=90%，允許脫落率10%，計算每組樣本量至少46例。計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用重復測量設計的方差分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況比較

共納入104 例研究對象，其中RD 組有2 例鎮(zhèn)痛失敗，1 例中轉剖宮產；RF 組有2 例中轉剖宮產，剔除后，共收集有效分析數(shù)據(jù)99 例（RD 組49例，RF 組50 例）。2組患者的年齡、身高、體重、孕周比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組產婦年齡、身高、體重及孕周比較Table 1 Comparison of maternal age，height，weight，and gestational week between the two groups （）

表1 兩組產婦年齡、身高、體重及孕周比較Table 1 Comparison of maternal age，height，weight，and gestational week between the two groups （）

2.2 患者鎮(zhèn)痛情況比較

2組均沒有過度鎮(zhèn)靜（Ramsay評分＞4分）。Bromage 評分均為0 分。RD 組鎮(zhèn)痛起效時間明顯短于RF組。分娩鎮(zhèn)痛前，兩組患者VAS評分均＞7分，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；鎮(zhèn)痛后，2 組各時點的VAS 評分均明顯下降（P＜0.01），組間比較，RD 組T2～T6時點的VAS評分分別低于RF 組（P＜0.05，表2）。

表2 兩組患者鎮(zhèn)痛起效時間和不同時點VAS評分的比較Table 2 Comparison of analgesic onset time and VAS scores at different time points between the two groups （）

表2 兩組患者鎮(zhèn)痛起效時間和不同時點VAS評分的比較Table 2 Comparison of analgesic onset time and VAS scores at different time points between the two groups （）

與T0比較，aP ＜0.05；與RF組比較，bP ＜0.05。

2.3 患者產時發(fā)熱情況比較

與T0時比較，鎮(zhèn)痛后2 組患者鼓膜溫度均呈升高的趨勢，至T6時達峰。組間比較，RD組T4～T7時點的鼓膜溫度分別低于RF 組（P＜0.05）。RD 組的發(fā)熱率低于RF組（P＜0.05，表3）。

表3 兩組患者鼓膜溫度和發(fā)熱情況的比較Table 3 Comparison of tympanic membrane temperature and fever status between the two groups

與T0時比較，兩組患者T7時的白細胞計數(shù)和C反應蛋白水平均明顯升高（P＜0.01）；各時點組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表4）。

表4 兩組患者血白細胞計數(shù)、C反應蛋白水平比較Table 4 Comparison of blood leukocyte counts and C-reactive protein levels between the two groups （）

表4 兩組患者血白細胞計數(shù)、C反應蛋白水平比較Table 4 Comparison of blood leukocyte counts and C-reactive protein levels between the two groups （）

與T0比較，aP ＜0.05。

2.4 新生兒情況比較

2 組新生兒1 min、5 min Apgar 評分，體重和臍動脈血氣分析的比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表5）。

表5 兩組新生兒情況和臍動脈血氣分析比較Table 5 Comparison of neonatal status and cord arterial blood gases between the two groups （）

表5 兩組新生兒情況和臍動脈血氣分析比較Table 5 Comparison of neonatal status and cord arterial blood gases between the two groups （）

2.5 不良反應比較

與RF 組比較，RD 組皮膚瘙癢和爆發(fā)痛的發(fā)生率低（P＜0.05，表6）。

表6 兩組不良反應和爆發(fā)痛發(fā)生情況比較Table 6 Comparison of adverse events and the incidence of breakthrough pain between the two groups ［n（%）］

3 討論

硬膜外自控鎮(zhèn)痛是國內外公認的最安全有效的分娩鎮(zhèn)痛方式。近年來，由于程控硬膜外間歇脈沖輸注模式下局麻藥液在硬膜外腔分布更廣、鎮(zhèn)痛效果更好而在分娩鎮(zhèn)痛中的應用越來越多［7］。然而，這種輸注模式對降低ERMF 的效果并不明顯。因此，合理選用藥物，降低ERMF 的發(fā)生率，延緩或抑制體溫上升的幅度，具有更為重要的臨床意義［4］。

本研究顯示，RD組鎮(zhèn)痛起效快、VAS評分低、爆發(fā)痛發(fā)生率少，說明Dex 可增強羅哌卡因硬膜外的鎮(zhèn)痛效果，這與Qian 等［5］研究的結果相一致。分析可能的機制為：①Dex 激動突觸前膜α2-AR，抑制突觸前膜去甲腎上腺素的釋放，同時激動突觸后膜α2-AR，細胞膜發(fā)生超極化，從而抑制疼痛信號的轉導；②Dex 激動α2-AR 亞型α2B受體引起微循環(huán)血管收縮，延緩藥物吸收，并可阻斷敏感性電壓門控性鈉通道，抑制神經(jīng)細胞膜動作電位，產生局麻藥樣效應；③Dex脂溶性高，易被硬膜外腔脂肪組織吸收入血，產生鎮(zhèn)靜作用，從而降低機體對疼痛刺激的興奮性。

越來越多的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛相關產時發(fā)熱是臨床常見的現(xiàn)象，但具體機制尚不明確。Neal等［8］對潛伏期和活躍期患者檢測中性粒細胞和炎性細胞因子，經(jīng)比較分析后推測，分娩本身可能就是一個炎癥的過程。Del Arroyo 等［9］研究認為，硬膜外鎮(zhèn)痛中局麻藥的免疫調節(jié)作用可促進體內促炎因子的釋放，從而放大這一炎癥過程。Zhao等［10］回顧687例ERMF患者，并與687例非ERMF患者比較分析，發(fā)現(xiàn)入院時患者血清白細胞計數(shù)和C反應蛋白水平并不能預測ERMF 的發(fā)生，而預防性應用抗生素也未能降低ERMF 的發(fā)生率（38%vs.40%，P=0.68），提示ERMF 可能是一種非感染性炎癥。本研究兩組患者分娩鎮(zhèn)痛分娩后血白細胞計數(shù)和C 反應蛋白水平明顯高于分娩鎮(zhèn)痛前，也提示了硬膜外分娩鎮(zhèn)痛可能是一個炎癥的過程，但由于這一過程的影響因素繁雜，除了上述分娩過程中個體炎癥反應的強弱和硬膜外鎮(zhèn)痛放大炎癥過程的程度差異外，其他如破膜時間的長短、羊水污染的程度、陰道檢查的次數(shù)［11］，以及盡管鎮(zhèn)痛評分相似但個體對局麻藥反應的差異等，致使兩組間白細胞計數(shù)和C反應蛋白水平并沒用統(tǒng)計學差異。然而，大量的臨床觀察顯示，進入產程孕產婦的體溫呈進行性升高，硬膜外鎮(zhèn)痛后體溫升高更為明顯［12］，平均約為0.06 ℃/h［9］。因此建議，如同逐漸接受椎管內分娩鎮(zhèn)痛致第二產程延長一樣，相應建立與產程相關的正常體溫參考值范圍［12］。

實際上，不論是硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，還是連續(xù)蛛網(wǎng)膜下腔分娩鎮(zhèn)痛，兩者都有相似的分娩鎮(zhèn)痛相關的發(fā)熱率（11.1%vs.9.9%）［13］。推測其原因，除了上述可能的原因和傳統(tǒng)的產熱散熱失衡以及主流的非感染性炎癥機制外，還可能與鎮(zhèn)痛平面的出現(xiàn)，導致下丘腦體溫調節(jié)中樞對鎮(zhèn)痛平面與非鎮(zhèn)痛平面感知的差異，出現(xiàn)了體溫調節(jié)的偏差有關，而且這種偏差有隨著硬膜外腔局麻藥濃度的增加而出現(xiàn)調節(jié)偏差增大的現(xiàn)象［14］。本研究中，RD 組發(fā)熱率和發(fā)熱程度均低于RF組，可能的原因有：①Dex激動中樞α2-AR，抑制母體體溫調節(jié)中樞；②Dex 激動中樞α2-AR，抑制神經(jīng)元放電和單胺類神經(jīng)遞質的釋放，抑制肌顫或寒戰(zhàn)反應，減少產熱；③Dex混合羅哌卡因鎮(zhèn)痛效果好，同時產生中樞鎮(zhèn)靜、抗交感作用，產熱減少；④Dex具有抗炎作用，抑制IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達［15］。另外，動物實驗顯示，敲除小鼠α2-AR受體基因，Dex 的低溫效應也被消除［16］。

大量研究顯示，硬膜外腔使用阿片類藥物雖然可以增強鎮(zhèn)痛效果，但會增加皮膚瘙癢等不良反應的發(fā)生率。這可能是RD組皮膚瘙癢的發(fā)生率低于RF組的主要原因。

綜上所述，Dex 可增強羅哌卡因硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的效果，降低硬膜外分娩鎮(zhèn)痛相關產時發(fā)熱的幾率和程度，而對母嬰無不良影響。