H3 G34突變的彌漫性半球膠質(zhì)瘤研究進(jìn)展

田宇飛，季晶

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇 南京 210029

膠質(zhì)瘤是指由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或其前體細(xì)胞癌變所產(chǎn)生的腫瘤，是一組各具異質(zhì)性的神經(jīng)腫瘤的統(tǒng)稱［1］。根據(jù)其生長方式以及有無異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）基因突變，可分為彌漫性膠質(zhì)瘤與非彌漫性/局限性膠質(zhì)瘤兩大類［2］。非彌漫性膠質(zhì)瘤是指相對良性的、單純手術(shù)治療即可治愈的膠質(zhì)瘤，如WHO Ⅰ級的毛細(xì)胞星形膠質(zhì)瘤。彌漫性膠質(zhì)瘤則表現(xiàn)出更高的侵襲性，往往需要術(shù)后聯(lián)合放化療。其根據(jù)生長方式與惡性程度的不同，傳統(tǒng)上又可分為WHO Ⅱ級、Ⅲ級與Ⅳ級，Ⅲ級與Ⅳ級合稱為高級別膠質(zhì)瘤（high grade glioma，HGG）。對0～14 歲兒童來說，盡管HGG 僅占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）腫瘤的11.1%，但其預(yù)后較差，5 年生存率只有28.4%［3］。主要發(fā)生于兒童群體的膠質(zhì)瘤與成人膠質(zhì)瘤在生物學(xué)上有許多不同，但是在過去，兒童膠質(zhì)瘤的分類分級與成人膠質(zhì)瘤基本一致，都采用組織學(xué)分型。隨著相關(guān)研究的深入，兒童膠質(zhì)瘤分型也開始采用組織學(xué)與分子生物學(xué)相結(jié)合的標(biāo)準(zhǔn)。在2021年的WHO CNS腫瘤分類中［4］，兒童膠質(zhì)瘤分類有了較大的改動，取消了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）這一概念，取而代之的是兒童HGG，包括H3 G34 突變型彌漫性半球膠質(zhì)瘤（diffuse hemispheric glioma，H3 G34-mutant，H3 G34 DHG）、H3 K27 突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤、H3 與IDH 野生型膠質(zhì)瘤、嬰兒型半球膠質(zhì)瘤4 種。其中，首次加入了H3 G34 DHG這一新的亞型，該型膠質(zhì)瘤在過去幾年中得到了學(xué)界的廣泛關(guān)注。本文總結(jié)了H3 G34 DHG的臨床特征與診療進(jìn)展，以期加深臨床醫(yī)師對該疾病的認(rèn)識。

1 組蛋白

組蛋白是真核細(xì)胞染色質(zhì)的重要組成部分，包括5 種家族：H1/5、H2、H3、H4。組蛋白H2A、H2B、H3、H4 各兩分子共同組成組蛋白八聚體，146～147個堿基對的DNA 纏繞其上形成核小體［5］。根據(jù)組蛋白與DNA 的結(jié)合是否依賴于DNA 復(fù)制，可將其分為經(jīng)典組蛋白與非經(jīng)典組蛋白，后者又稱組蛋白變體。僅在細(xì)胞S 期的DNA 合成過程中產(chǎn)生并與之結(jié)合的組蛋白稱為經(jīng)典組蛋白，這一特性也被稱為復(fù)制依賴性。而組蛋白變體則在整個細(xì)胞周期中表達(dá)，不存在S 期的高表達(dá)峰［6］。其在相應(yīng)的分子伴侶的協(xié)助下進(jìn)入核小體，并替換經(jīng)典組蛋白，影響染色質(zhì)開放性，進(jìn)而在細(xì)胞增殖、分化等生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。H3.3即為組蛋白H3家族的一個重要變體，由2條單基因H3F3A、H3F3B獨(dú)立編碼，在調(diào)控基因表達(dá)和染色質(zhì)構(gòu)象中發(fā)揮著復(fù)雜的作用［7］。研究表明H3.3在基因組中分布不均，在轉(zhuǎn)錄基因、調(diào)控元件、端粒與著絲粒周圍多出現(xiàn)富集［8］。同時，考慮到組蛋白本身常攜帶大量的翻譯后修飾（post-translational modification，PTM）［9］，提示這一變體可能還有許多潛在的生物學(xué)功能有待發(fā)現(xiàn)。

目前已確定組蛋白H3.3有兩種特異性分子伴侶與之結(jié)合：組蛋白細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑A（histone cell cycle regulator A，HIRA）復(fù)合物和死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白（death domain-associated protein，DAXX）/α-地中海貧血X連鎖智力低下蛋白（α-thalassemia X-linked mental retardation protein，ATRX）復(fù)合物［10］。HIRA 基因最早是在先天性遺傳病DiGeorge綜合征患者所缺失的染色體中鑒定出來的，研究人員認(rèn)為其在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與組蛋白代謝中發(fā)揮重要作用，后來被證實為H3.3的特異性伴侶［11］。HIRA 與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合蛋白1（calcineurin-binding protein 1，CABIN1）、泛核蛋白1/2（ubinuclein1/2，UBN1/2）共同組合成復(fù)合物后，介導(dǎo)H3.3沉積于順式作用元件區(qū)域［12］。但是，CABIN1和UBN1/2在這一過程中究竟發(fā)揮何種作用尚未完全明確。最近的研究顯示，HIRA復(fù)合物與抗增殖蛋白（prohibitin，PHB）相互作用，促進(jìn)H3.3沉積于間充質(zhì)標(biāo)志物啟動子區(qū)域，進(jìn)而促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）［13］。但HIRA 是否參與膠質(zhì)瘤發(fā)生尚不清楚。DAXX是一種Fas結(jié)合蛋白，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而ATRX則是染色質(zhì)重塑因子（switch/sucrose nonfermentable，SWI/SNF）家族中的一員，參與DNA 修復(fù)與端粒維持［14-15］。DAXX/ATRX 復(fù)合物負(fù)責(zé)將H3.3轉(zhuǎn)運(yùn)至端粒、中心周圍區(qū)、逆轉(zhuǎn)錄病毒元件（endogenous retroviral elements，ERV）等異染色質(zhì)區(qū)域［10］。Udugama等［16］的研究揭示了H3 G34R突變抑制了組蛋白去甲基化酶KDM4B，并與ATRX突變協(xié)同作用，共同促進(jìn)GBM 中的端粒替代延長（alternative lengthening of telomeres，ALT）。盡管已在兒童GBM 中觀察到了DAXX/ATRX突變［17］，但DAXX 如何參與H3 G34 DHG進(jìn)展仍有待進(jìn)一步挖掘。

2 概述

H3 G34 DHG 的概念主要來源于其分子生物學(xué)定義。其位于染色體1q42.12的H3F3A基因第35位密碼子發(fā)生雜合突變，導(dǎo)致組蛋白H3.3的第34位氨基酸由甘氨酸（glycine，G）轉(zhuǎn)變?yōu)榫彼幔╝rginine，R）或纈氨酸（valine，V）［18］。盡管H3F3B 基因也可以獨(dú)立編碼H3.3，但目前仍不清楚為何這一突變?nèi)堪l(fā)生于H3F3A。此外，臨床發(fā)現(xiàn)G34R 突變遠(yuǎn)多于G34V，這一現(xiàn)象背后的原因亦有待探索［19］。2012年，兩個不同的研究組通過高通量測序分別獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了兒童GBM中的H3F3A突變［17，20］。隨后，Sturm等［21］發(fā)現(xiàn)了G34突變的GBM亞群的低甲基化水平，由此首次將其劃分為GBM的一個表觀遺傳學(xué)亞型。隨著相關(guān)研究的不斷深入，這一亞型最終在2021 年WHO CNS腫瘤分類中得到明確。H3 G34 DHG主要好發(fā)于兒童及青少年人群，且病變幾乎全部位于一側(cè)大腦半球［18］，但近年來有顱外廣泛轉(zhuǎn)移的報道［22-23］。值得注意的是，H3 G34 DHG 的陽性率在地區(qū)間存在較大差異。西歐的數(shù)據(jù)顯示，該病占所有HGG 的14%～16%［24-26］，但日韓的研究發(fā)現(xiàn)，這一亞型在所有膠質(zhì)瘤中僅占1%上下［27-28］。國內(nèi)的王瑋等［29］在323例HGG中檢出5例，檢出率為1.5%，考慮到日韓的數(shù)據(jù)中包含一部分低級別膠質(zhì)瘤病例，這一檢出率應(yīng)是合理的，但東亞地區(qū)陽性率較低的原因仍有待研究。H3F3A突變在骨巨細(xì)胞瘤中也被觀察到，最近的研究發(fā)現(xiàn)G34W可維持成骨細(xì)胞樣祖細(xì)胞的轉(zhuǎn)化狀態(tài)，以促進(jìn)腫瘤生長［30］。

H3 G34 DHG的臨床表現(xiàn)較為多樣，主要與病變累及的結(jié)構(gòu)和腫瘤進(jìn)展程度相關(guān)。對于半球腫瘤患者來說，常可能出現(xiàn)不同類型的癲癇和局灶性神經(jīng)功能缺損，也可能表現(xiàn)為經(jīng)典的顱內(nèi)壓增高癥狀如頭痛、惡心嘔吐和視乳頭水腫［31］。但是，一方面CNS腫瘤發(fā)病率較低，另一方面這些癥狀往往不夠典型，也常出現(xiàn)在其他更為常見且相對較輕的疾病中，如急性胃腸炎、偏頭痛等，導(dǎo)致部分臨床醫(yī)師忽視了CNS腫瘤的鑒別診斷，造成誤診、漏診。此外，顱內(nèi)腫瘤還可能導(dǎo)致認(rèn)知行為改變、情緒改變等［32］。對于年幼的患兒來說，這些表現(xiàn)有時不被重視，以致延誤診斷。詳盡的病史采集與細(xì)致的體格檢查是所有診斷的基石，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對兒童和青少年人群腫瘤性疾病的警惕性。

3 影像與診斷

影像學(xué)檢查是CNS 腫瘤診斷和評估的重要工具，包括CT、MRI 和正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）。其中，MRI在膠質(zhì)瘤的診療過程中具有無可置疑的核心地位［33］。但是，H3 G34 DHG 的MR 表現(xiàn)復(fù)雜多變，缺乏典型特征［34］。Onishi等［35］的研究表明，該亞型一般表現(xiàn)為T1低-等信號、T2/液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）高信號、彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）高信號的占位，伴輕度的瘤周水腫。Kurokawa等［36］系統(tǒng)回顧驗證了這一觀點，同時觀察到腫瘤常邊界不清，造影后呈現(xiàn)不同程度的增強(qiáng)。22%的腫瘤可見鈣化，42%的病例出現(xiàn)瘤內(nèi)出血，49%的患者觀察到腫瘤囊變/壞死。對于完善了灌注成像，如動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）或者動態(tài)磁敏感對比成像（dynamic susceptibility contrast，DSC）的患者，50%～64%出現(xiàn)腦血流升高。磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）對于顱內(nèi)腫瘤的鑒別診斷具有一定的意義，約58%的患者觀察到升高的脂質(zhì)/乳酸（lipid lactate，LL）峰和增加的膽堿/N-乙酰天冬氨酸（choline/N-acetyl aspartate，Cho/NAA）比值［36］。盡管常規(guī)MRI特征在膠質(zhì)瘤部分亞型（如IDH突變型）的診斷中顯示出一定的效能［37］，但H3 G34 DHG的MR表現(xiàn)具有明顯的異質(zhì)性，單純依靠MRI作出診斷較為困難。PET主要依靠靜脈注入的放射性示蹤劑探測腫瘤環(huán)境，以提供代謝功能成像［38］。用于腦腫瘤的示蹤劑主要包括18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）和氨基酸類如18F-氟乙基酪氨酸（18F-fluoroethyltyrosine，F(xiàn)ET）。Vettermann 等［39］運(yùn)用18F-FET PET研究8 例H3 G34 DHG后發(fā)現(xiàn)，該亞型在最大腫瘤本底比（maximal tumor-to-background ratio，TBRmax）、生物腫瘤體積（biologic tumor volume，BTV）和最小達(dá)峰時間（minimal time-to-peak，TTPmin）上具有相當(dāng)?shù)囊恢滦裕崾?8FFET PET 結(jié)合MRI 或許可以提高診斷準(zhǔn)確性，至少在鑒別腫瘤與非腫瘤性疾病中發(fā)揮作用［40］。代謝失調(diào)是膠質(zhì)瘤的一大重要特征［41］，但代謝組學(xué)在H3 G34 DHG中的研究仍有待深入。CT在診斷中價值有限，H3 G34 DHG常表現(xiàn)為高密度影［36］。

近年來，影像組學(xué)或稱放射組學(xué)，作為新興領(lǐng)域不斷得到發(fā)展，其從影像中提取定量數(shù)據(jù)，與疾病特征等建立關(guān)聯(lián)，以期解決診斷、療效評估等臨床問題［42］，機(jī)器學(xué)習(xí)則常作為影像組學(xué)的一種研究工具。目前，影像組學(xué)已初步應(yīng)用于預(yù)測膠質(zhì)瘤的基因突變情況。Zhao等［43］的Meta分析顯示，機(jī)器學(xué)習(xí)在預(yù)測膠質(zhì)瘤IDH 突變方面展現(xiàn)了出色的診斷效能，其總的敏感性和特異性分別為88%和87%。此外，也已有數(shù)項研究聚焦于H3 K27M突變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤，并展示出了有希望的結(jié)果［44-45］。Lasocki等［46］的系統(tǒng)評價表明，常規(guī)MR序列，包括T1、T2、FLAIR、DWI和T1增強(qiáng)，在膠質(zhì)瘤的分子分型診斷中仍然很有價值。但是可能是因為H3 G34 DHG發(fā)病率較低的原因，目前尚沒有影像組學(xué)與其相關(guān)的研究。隨著機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能的不斷發(fā)展，這兩種技術(shù)或許在今后可以用于H3 G34 DHG的診斷與評估。此外，目前也缺乏一些MR 新技術(shù)如彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移（chemical exchange saturation transfer，CEST）成像和血氧水平依賴（blood-oxygen-level-dependent，BOLD）成像等在H3 G34 DHG中的應(yīng)用［38，47］。

對于腦腫瘤患兒來說，早期發(fā)現(xiàn)與早期治療是影響患兒生存質(zhì)量與預(yù)后的重要因素［48］。但H3 G34 DHG因其缺乏特征性的影像學(xué)表現(xiàn)，往往給臨床決策帶來極大困難，需與感染性、免疫性、代謝性疾病以及其他腫瘤等相鑒別。但許多患者在早期被誤診為腦炎、多發(fā)性硬化、CNS淋巴瘤或動靜脈畸形等［49］。除完善腦電圖、頭顱血管檢查外，腦脊液檢查也是十分必要的，應(yīng)包括常規(guī)、生化、細(xì)菌培養(yǎng)，更應(yīng)完善腦脊液細(xì)胞學(xué)、病原學(xué)、IgG、寡克隆帶、抗體組套等檢查。Hodgson 等［50］詳細(xì)報道了1 例初期誤診為獲得性脫髓鞘綜合征的患兒的診治經(jīng)過，其激素沖擊治療未見明顯好轉(zhuǎn)，該患兒最終通過組織活檢明確診斷。隨著技術(shù)進(jìn)步，腦腫瘤液體活檢的臨床應(yīng)用越發(fā)成為可能，Huang 等［51］通過Sanger測序和巢式PCR 首次在患兒腦脊液中檢測到H3.3 G34V突變，但其診斷效能尚待進(jìn)一步的探索。

4 病理特征

H3 G34 DHG 的組織形態(tài)學(xué)具有明顯的異質(zhì)性，大部分鏡下表現(xiàn)為GBM樣，但有時也呈現(xiàn)為原始神經(jīng)外胚層腫瘤（primitive neuroectodermal tumor，PNET）樣［52］，少數(shù)表現(xiàn)為間變性星形細(xì)胞瘤（anaplastic astrocytoma，AA）［53］。此外，表現(xiàn)為間變神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤（anaplastic ganglioglioma）［54］、低級別肥胖細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤（gemistocytic astrocytoma）［55］、間變性多形性黃色星形細(xì)胞瘤（anaplastic pleomorphic xanthoastrocytoma）［56］，以及含發(fā)育不良的神經(jīng)節(jié)成分的神經(jīng)上皮腫瘤（neuroepithelial neoplasms with dysplastic ganglion cell components）［57］的病例也見諸報道。目前仍不清楚為何H3 G34 DHG這一亞型可擁有如此廣泛的形態(tài)學(xué)譜。

H3 G34 DHG 的確診主要依賴于免疫組化和分子病理，其一般性的免疫組化表現(xiàn)包括：膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）陽性、P53 陽性、突觸素（synaptophysin，Syn）陽性、少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子2（oligodendrocyte transcription factor 2，Olig2）陰性與ATRX 陰性［29，53，58-59］。除H3F3A突變外，典型的基因特征還包括：P53 突變，O-6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（O-6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）啟動子甲基化，IDH、BRAF V600E 與端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）啟動子野生型［27，49，53］。隨著研究深入，其他相伴隨的基因突變也漸漸被發(fā)現(xiàn)。Korshunov 等［58］檢測到了一系列癌基因改變，包括血小板衍生生長因子受體α（platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6（cyclin-dependent kinase 6，CDK6）和細(xì)胞周期蛋白D2（cyclin D2，CCND2）的擴(kuò)增，以及CDK 抑制劑2A（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）的缺失。Mackay 等［60］發(fā)現(xiàn)了這一亞型中的AKT1 擴(kuò)增，其已被證明在膠質(zhì)瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用［61］。更重要的是，該課題組通過癌癥靶標(biāo)基因組（genomic identification of significant targets in cancer，GISTIC）分析，確定了染色體4q31.3上FBXW7 基因的丟失，其所編碼的泛素連接酶成分FBW7是一種經(jīng)典的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system，UPS）蛋白，可通過靶向降解癌蛋白發(fā)揮抑癌作用［62］。最近，Hu 等［63］通過全外顯子組測序（whole-exome sequencing，WES）發(fā)現(xiàn)，H3 G34 DHG 中黏蛋白16/17（mucin 16/17，MUC16/17）的高頻率突變可作為有利預(yù)后的一個預(yù)測指標(biāo)。針對H3 G34 DHG分子特征的研究，不僅為揭示其發(fā)病機(jī)制指出方向，更提供了可能的治療靶點。

5 治療與預(yù)后

H3 G34 DHG 的治療原則與其他高級別膠質(zhì)瘤基本相同，應(yīng)以手術(shù)為主，手術(shù)原則為最大程度的安全切除，術(shù)后輔以放化療，也可以聯(lián)合電場治療［64］。對于70 歲以下的患者，在保證安全的情況下，應(yīng)盡早開始放療，一般在術(shù)后3～6 周開始［65］。推薦采用適形放療（conformal radiation therapy，CRT），包括3維適形（3-dimensional CRT，3D-CRT）和調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated RT，IMRT）［64］。放療聯(lián)合替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是GBM 術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［66］，目前也被應(yīng)用于H3 G34 DHG 患者中。該亞型常伴隨MGMT 啟動子甲基化，理論上對烷化劑如TMZ 更為敏感［67］。CeTeG/NOA-09 試驗結(jié)果顯示，對MGMT 甲基化的GBM 來說，TMZ+洛莫司汀（lomustine，CCNU）與單純TMZ相比顯著改善了患者總生存期（overall survival，OS）［68］，提示二聯(lián)烷化劑療法也可能使H3 G34 DHG患者獲得更多受益。貝伐珠單抗在HGG中的應(yīng)用尚存在較多爭議，似乎并未如期望般改善患者預(yù)后，在使用時應(yīng)謹(jǐn)慎［66］。目前仍缺乏針對H3 G34 DHG 的化療方案。Lucas 等［69］的研究發(fā)現(xiàn)，H3 G34 DHG具有一系列影響CDK4/6-cyclin D-p16INK4a-Rb 通路的基因改變，因此CDK4/6抑制劑如阿貝西利（abemaciclib）可能具有一定的治療作用。Sweha 等［70］發(fā)現(xiàn)了H3 G34 DHG中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的高表達(dá)，并在小鼠模型中應(yīng)用靶向抑制劑WP1066成功抑制腫瘤。最近的一項Ⅰ期臨床試驗中，研究者通過立體定向?qū)Ч芟蚧純毫鰞?nèi)注射溶瘤性單純皰疹病毒1型（herpes simplex virus type 1，HSV-1）G207，取得了一定的療效［71］。

盡管許多患者接受了手術(shù)與術(shù)后放化療，H3 G34 DHG 的預(yù)后目前仍不樂觀。其中位總生存期（median overall survival，mOS）為12.0～36.2 個月［26，72］，2年生存率僅為27.3%［60］，迄今尚缺乏大樣本遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)。切除范圍是影響預(yù)后的獨(dú)立因素［53］，因此第1 次手術(shù)對患者至關(guān)重要。大部分研究認(rèn)為H3 G34 DHG 的預(yù)后略好于H3 K27 中線膠質(zhì)瘤［63］，但HERBY 試驗的結(jié)果顯示二者的生存率一樣差［72］。最近，Vuong等［73］的研究首次揭示了與G34R突變相比，G34V DHG 患者預(yù)后更差，mOS 僅為9.95 個月，這是第一項揭示G34R 與G34V DHG 之間臨床差異的研究。該研究同時發(fā)現(xiàn)了PDGFRA 擴(kuò)增與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）擴(kuò)增也是H3 G34 DHG 患者不良預(yù)后的重要預(yù)測指標(biāo)。因此，靶向PDGFRA 激酶的藥物如克萊拉尼（crenolanib）［74］、多酪氨酸激酶抑制劑如達(dá)沙替尼（dasatinib）或許可以延長這類患者的生存期。

6 總結(jié)與展望

H3 G34 DHG 好發(fā)于兒童，盡管臨床少見，但預(yù)后不佳，目前仍未完全清楚這一腫瘤的發(fā)病機(jī)制。該亞型影像學(xué)表現(xiàn)多變，常規(guī)MRI 可能難以診斷，容易誤診，診斷應(yīng)結(jié)合MRS、PET，以及腦脊液檢測等。治療以手術(shù)和放化療為主，但尚無針對性的大規(guī)模藥物臨床試驗。該亞型的組織學(xué)異質(zhì)性較大，確診主要依靠分子病理。作為2021年WHO更新的一種惡性CNS腫瘤，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對該疾病的認(rèn)識。