創(chuàng)傷性凝血病的研究進(jìn)展

古力努爾·哈力木拉提 左蕾

創(chuàng)傷是世界范圍內(nèi)最重要的死亡原因之一, 大約50%的人死于創(chuàng)傷后6 h 內(nèi)失血過(guò)多。也就是說(shuō), 出血仍是創(chuàng)傷患者可以防止的一個(gè)主要死亡原因［1］。約1/4 的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者可發(fā)生TIC。TIC 是一種由嚴(yán)重創(chuàng)傷引起的凝血障礙性疾病, 其特征是機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)不平衡, 出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)較高。TIC 可以表現(xiàn)為從低凝到高凝的一系列表型, 為了討論不同的凝血狀態(tài),提出“早期TIC”與“晚期TIC”的術(shù)語(yǔ), 早期TIC 主要表現(xiàn)為機(jī)體低凝狀態(tài), 導(dǎo)致早期失控性出血和死亡：晚期TIC 則表現(xiàn)出機(jī)體高凝狀態(tài), 這可導(dǎo)致血栓栓塞事件［如深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞］或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、多器官衰竭［2］。此外, 從低凝狀態(tài)到高凝狀態(tài)的轉(zhuǎn)變可能會(huì)在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生, 也可能會(huì)延遲數(shù)天［3］。在TIC 中, 組織因子(TF)促進(jìn)內(nèi)皮損傷部位的凝塊形成, 而在彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)中, TF 在多個(gè)細(xì)胞表面的表達(dá)通常會(huì)促進(jìn)不受控制的全身凝血。最終表現(xiàn)為全身性血栓形成, 因此TIC 與DIC 在常存在重疊部分。

1 TIC 的病理生理機(jī)制

1.1 組織損傷 TF 為凝血反應(yīng)始動(dòng)因子。TF 通過(guò)激活Ⅴ因子和Ⅻ因子, 激活凝血酶, 最終激活纖維蛋白形成凝血。組織損傷使大量TF 進(jìn)入血液循環(huán), 引起外源性凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)并活化凝血系統(tǒng)參與凝血過(guò)程。嚴(yán)重組織損傷又可使這一進(jìn)程失去平衡而發(fā)生凝血異常。組織損傷后也可誘導(dǎo)損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)的釋放, 這些分子模式通過(guò)釋放多種炎癥介質(zhì)刺激炎癥反應(yīng)的發(fā)生, 炎癥反應(yīng)與凝血相互影響, 相互聯(lián)系。嚴(yán)重創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)是由于DAMPs 大量釋放所致, DAMPs不但來(lái)源于受損組織, 而且活化免疫細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞)積極釋放。DAMPs 作為一種高效促炎介質(zhì), 可使血小板、白細(xì)胞活化, 還能使補(bǔ)體系統(tǒng)、先天免疫細(xì)胞、補(bǔ)體因子釋放活化, 從而使炎癥反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)增, 使全身長(zhǎng)期處于持續(xù)循環(huán)狀態(tài)［4］。

1.2 內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮細(xì)胞是排列在血管內(nèi)壁的單層細(xì)胞, 分布于全身各器官, 是血流與周?chē)M織的關(guān)鍵界面。內(nèi)皮細(xì)胞在調(diào)控炎癥、凝血、氧氣輸送、血管反應(yīng)性及淋巴血管完整性等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。在正常條件下, 內(nèi)皮細(xì)胞上覆內(nèi)皮糖萼(EG)帶負(fù)電荷, EG層含有豐富的乙酰肝素側(cè)鏈, 可與抗凝血酶作用而起到抗凝功能。創(chuàng)傷導(dǎo)致EG(以硫酸乙酰肝素為主, 透明質(zhì)酸為輔)的脫落可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞活化和損傷增加,出現(xiàn)全身性低凝狀態(tài), 患者對(duì)輸液輸血的需要量和病死率明顯增加, 這種創(chuàng)傷稱(chēng)創(chuàng)傷性?xún)?nèi)皮病(EOT), EOT具有屏障功能喪失、白細(xì)胞粘附、內(nèi)皮活化、凝血障礙、微血栓與大血栓形成以及器官功能障礙等特點(diǎn), EOT評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)血液循環(huán)EG 損傷標(biāo)志物濃度［5］。

1.3 血小板功能障礙 血小板對(duì)血管損傷后凝塊形成的影響已經(jīng)得到了普遍的承認(rèn)。一些研究對(duì)創(chuàng)傷患者血小板功能障礙的早期分子標(biāo)志物進(jìn)行了檢測(cè)和分析,結(jié)果表明血漿凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)、纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物(PIC)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、組織型纖溶酶原激活物-抑制劑1 復(fù)合物(t-PAIC)和TIC之間存在正相關(guān)關(guān)系, 對(duì)TIC 的形成和發(fā)展起著重要的參與作用［6］。也有研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量倍增, 而cAMP 作為細(xì)胞內(nèi)中間體已知對(duì)血小板功能有抑制作用, cAMP 含量升高, 對(duì)血小板功能產(chǎn)生抑制作用, 可造成創(chuàng)傷后止血損傷［7］。

1.4 凝血酶生成不當(dāng) 凝血酶濃度不足可使凝塊穩(wěn)定性惡化, 易產(chǎn)生纖溶。研究顯示, 凝血因子水平雖然下降, 凝血酶產(chǎn)生卻被保留下來(lái), 凝血酶產(chǎn)生循環(huán)標(biāo)志物仍較正常個(gè)體或未發(fā)生TIC 者高, 其增高反映損傷處血栓形成［8］。據(jù)有關(guān)資料報(bào)道, 創(chuàng)傷患者入院后血漿凝血酶產(chǎn)生能力平均比未受傷患者提高2.5 倍。然而17%的重傷患者凝血酶生成能力顯著下降, 峰值濃度較低且需大量輸血的風(fēng)險(xiǎn)提高了4 倍, 30 d 內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)提高了3 倍［9］。

1.5 纖維蛋白原耗竭 纖維蛋白原是血液里含量最多的凝血因子之一, 是由肝細(xì)胞合成的, 約98%的纖維蛋白原來(lái)自肝臟［10］。在急性期, 由于組織損傷、感染和炎癥后白細(xì)胞介素-6(IL-6)的釋放, 循環(huán)纖維蛋白原含量增加20 倍。盡管循環(huán)中的纖維蛋白原濃度很高,但在急性失血的情況下, 為了維持循環(huán)容量和組織灌注通常嘗試輸注晶體液、膠體液和紅細(xì)胞。血管內(nèi)容量復(fù)蘇雖然很關(guān)鍵, 但常使殘余凝血因子被稀釋而發(fā)生稀釋性凝血病。外傷和失血性休克與纖維蛋白溶解亢進(jìn)狀態(tài)有關(guān), 多發(fā)生在最初幾分鐘, 有時(shí)傷后可持續(xù)數(shù)小時(shí)。上述觀察結(jié)果與血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度釋放組織型纖溶酶原激活物(t-PA)有關(guān), 后者抑制纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的作用, 從而促進(jìn)循環(huán)中纖溶酶原對(duì)纖溶酶的激活。纖溶酶產(chǎn)生增多破壞了纖溶系統(tǒng)原有的平衡, 使纖維蛋白在凝塊內(nèi)提前分解, 同時(shí)加速纖維蛋白原降解。

1.6 纖溶系統(tǒng)失調(diào) 嚴(yán)重外傷后纖溶激活問(wèn)題已經(jīng)引起人們的重視, 至今已有半個(gè)世紀(jì)。盡管確切的病理生理機(jī)制尚不清楚, 但失血性休克患者就診時(shí)纖溶活性升高較為常見(jiàn), 纖溶亢進(jìn)與t-PA 水平升高有關(guān)。凝血酶活化后能使纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白, 引起纖維蛋白鏈的生成, 同時(shí)還能活化血小板, 白細(xì)胞和血管內(nèi)皮等參與止血。但凝血酶還可刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生t-PA,這種作用稱(chēng)為繼發(fā)性纖維蛋白溶解。缺氧、腎上腺素及血管加壓素等其他因素也可刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA,被稱(chēng)為原發(fā)性纖維蛋白溶解, 兩種作用均可導(dǎo)致纖維蛋白溶解增加。創(chuàng)傷性休克所致組織灌注不足亦已證明能促進(jìn)內(nèi)皮t-PA 生成, 并最終使TIC 患者t-PA 水平增高, 從而使纖維蛋白溶解增多, 引起以低纖維蛋白原血癥為特征的低凝狀態(tài), 出現(xiàn)各部位嚴(yán)重出血而增加TIC 風(fēng)險(xiǎn)［11］。

2 TIC 發(fā)生的影響因素

2.1 酸中毒 由于創(chuàng)傷過(guò)程中低血壓、低灌注等原因, 失血30%以上氧輸送減少、無(wú)氧糖酵解增加, 造成組織灌注不足而出現(xiàn)乳酸酸中毒。酸中毒可破壞血漿蛋白酶功能, 造成纖溶亢進(jìn), 抑制凝血因子活性,造成血小板功能障礙, 因而幾乎在凝血各階段均有損傷［12］。pH 值降低后, 血小板、凝血因子、凝血酶和纖維蛋白原都會(huì)受影響, 也會(huì)導(dǎo)致血小板介導(dǎo)中性粒細(xì)胞促炎癥反應(yīng)升高。BE 與BD 都指堿剩余的情況,即BE 負(fù)值的增加說(shuō)明代謝性酸中毒的發(fā)生；BE 正值越大說(shuō)明代謝性酸的發(fā)生。堿剩余和血乳酸水平有密切關(guān)系, 它反映組織灌注不充分的輕重［13］。

2.2 低體溫 創(chuàng)傷后熱量丟失、產(chǎn)熱減少、液體輸入、麻醉或鎮(zhèn)靜在體溫調(diào)節(jié)中的作用等諸多因素都可能引起低體溫。有資料表明, 住院期間高達(dá)66%嚴(yán)重創(chuàng)傷患者可出現(xiàn)低體溫。通過(guò)對(duì)到達(dá)急診室后體溫過(guò)低的創(chuàng)傷患者進(jìn)行調(diào)查, 患者平均氣溫達(dá)到了33.5℃。低溫可能會(huì)給凝血及血流動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)帶來(lái)嚴(yán)重的生理影響, 能抑制血小板功能, 使凝血因子酶活性減弱, 并能誘發(fā)纖維蛋白溶解活化, 體溫＜36℃血小板功能及凝血因子活性即開(kāi)始減弱, ＜33℃則顯著減弱［14］。體溫＜33℃時(shí)會(huì)導(dǎo)致TIC 的產(chǎn)生, 這時(shí)凝血因子水平雖然正常, 但是其活性低于正常溫度下的50%［15］。并且, 低體溫、酸中毒及凝血障礙統(tǒng)稱(chēng)為“致死三聯(lián)征”, 三者之間相互影響, 構(gòu)成惡性循環(huán)。但低體溫后凝血功能可以被復(fù)溫扭轉(zhuǎn)。故早期復(fù)溫為治療要點(diǎn), 其關(guān)鍵是在兼顧療效和并發(fā)癥之后, 根據(jù)患者的情況和醫(yī)療技術(shù)水平選擇適宜的復(fù)溫方式。

2.3 低氧 已證實(shí)出血性凝血衰竭是由于失血所致和加重, 多在失血、組織低灌注和缺氧無(wú)法維持有氧代謝臨界低水平階段出現(xiàn)。氧直接參與細(xì)胞內(nèi)有氧運(yùn)動(dòng),在細(xì)胞內(nèi)有氧呼吸中作為末端電子受體(或氧化劑)直接參與有氧代謝, 產(chǎn)生水和腺嘌呤核苷三磷酸。氧氣輸送很小時(shí), 氧氣為末端電子受體的能力變的有限, 腺嘌呤核苷三磷酸的生成量降低, 由此引起向無(wú)氧代謝過(guò)渡以及線粒體膜電子負(fù)荷升高, 從而使線粒體膜電化學(xué)潛力發(fā)生變化和損害［16］。休克時(shí)缺氧導(dǎo)致糖酵解加強(qiáng), 經(jīng)乳酸脫氫酶與丙酮酸相互作用生成乳酸, 乳酸生成增加發(fā)生酸中毒, 形成惡性循環(huán)［17］；與此同時(shí)缺氧使腎上腺能神經(jīng)系統(tǒng)活化、血管萎縮、器官血流進(jìn)一步下降, 使組織缺氧誘發(fā)的炎癥反應(yīng)加重［18］。

2.4 血小板降低 血小板計(jì)數(shù)減少是TIC 的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血小板計(jì)數(shù)降低有以下幾種原因：出血引起血小板數(shù)量直接下降；創(chuàng)傷后血小板被過(guò)度激活,導(dǎo)致其對(duì)后續(xù)刺激不產(chǎn)生響應(yīng)。還有研究認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)下降可能和創(chuàng)傷患者的炎癥反應(yīng)以及凝血纖溶系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等因素相互作用導(dǎo)致機(jī)體造血系統(tǒng)受影響而導(dǎo)致血小板生成降低［18］。一些研究顯示, 組織損傷及低灌注致二磷酸腺苷(ADP)向體循環(huán)廣泛釋放而引起顯著凝血功能障礙時(shí), 血小板異?？沙蔀閾p傷后的一個(gè)早期而重要的障礙。此前已有研究顯示失血性休克、頭部損傷等情況下, 血小板刺激降低ADP 興奮程度及響應(yīng)程度, 在危及生命及非幸存者中更為顯著［19］。

3 TIC 的診斷

3.1 傳統(tǒng)凝血指標(biāo)檢測(cè) 目前臨床上多依據(jù)凝血功能指標(biāo)變化來(lái)診斷TIC, 通過(guò)光學(xué)或電學(xué)等方法檢測(cè)活化部分凝血活化酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)等指標(biāo), TIC 的早期實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)為(其中任一項(xiàng))：①PT＞18 s；②APTT＞60 s；③TT＞15 s；④凝血酶原時(shí)間比值(PTR)＞1.2［20］。

3.2 粘彈性實(shí)驗(yàn) 血栓彈力圖(TEG)對(duì)于創(chuàng)傷患者是一種重要工具。TEG 的檢測(cè)與常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查相比,能夠更早地檢測(cè)到凝血指標(biāo)變化。TEG 可從1 份血樣中監(jiān)測(cè)從凝血開(kāi)始至血凝塊形成及纖維蛋白溶解的全過(guò)程；同時(shí)對(duì)凝血因子、纖維蛋白原、血小板聚集功能及纖維蛋白溶解等方面進(jìn)行凝血全貌的檢測(cè), 其結(jié)果不受肝素類(lèi)物質(zhì)影響, 彌補(bǔ)了傳統(tǒng)凝血檢測(cè)項(xiàng)目的不足［21］。D-二聚體的水平通常由于嚴(yán)重創(chuàng)傷的一般反應(yīng)而增加, 但不足以特異性地評(píng)估TIC 中的纖維蛋白溶解。粘彈性測(cè)定(VHAs), 如旋轉(zhuǎn)式血栓彈力測(cè)定儀(ROTEM)或TEG, 分別評(píng)估血小板和纖維蛋白原對(duì)血栓形成的貢獻(xiàn), 并可迅速獲得(5～20 min)?；谶@些原因, VHAs 越來(lái)越受歡迎用于TIC 管理。歐洲創(chuàng)傷高級(jí)出血護(hù)理工作組支持使用VHAs, 但不推薦特定的治療閾值。

4 TIC 的治療

4.1 限制性液體復(fù)蘇 目前廣泛受臨床關(guān)注的是損害控制復(fù)蘇(DCR), DCR 被廣泛應(yīng)用于臨床TIC 患者急診救治中。雖大量補(bǔ)液可以快速恢復(fù)血壓、維持機(jī)體臟器血液灌注量, 但因血壓升高速度過(guò)快可導(dǎo)致再灌注損傷。同時(shí)大劑量補(bǔ)液會(huì)稀釋血中凝血因子而引起繼發(fā)性DIC。一些研究認(rèn)為限制性液體復(fù)蘇治療降低了患者輸血量和出血量以及并發(fā)癥死亡率［22］。限制性液體復(fù)蘇能在有效預(yù)防機(jī)體代償紊亂和降低凝血功能障礙發(fā)生的前提下有效地改善組織器官血流灌注。

4.2 止血及止血藥物氨甲環(huán)酸的運(yùn)用 嚴(yán)重創(chuàng)傷患者早期盡快而有效地止血至關(guān)重要, 以最迅速地控制出血對(duì)阻斷“致命性三聯(lián)征”具有重要意義。氨甲環(huán)酸作為一種臨床常用止血藥物可有效減少出血量和降低輸血率, 進(jìn)而有效防止繼發(fā)術(shù)后感染。氨甲環(huán)酸除止血功能外, 還有部分抗凝功能, 氨甲環(huán)酸對(duì)纖溶酶中賴(lài)氨酸結(jié)合部位有較強(qiáng)的吸附作用, 起到拮抗纖維蛋白和纖溶酶原及纖溶酶結(jié)合的效果, 從而產(chǎn)生抗凝功效［23］。

4.3 抗血小板治療 在創(chuàng)傷性高凝血癥合并動(dòng)脈血栓形成的情況下, 審慎評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)之后可以選擇合適的抗血小板治療方案。還有研究顯示血小板去除術(shù)應(yīng)用于臨床創(chuàng)傷早期救治中能快速有效降低血小板數(shù)量,且對(duì)免疫和凝血指標(biāo)幾乎無(wú)影響［24］。

4.4 人纖維蛋白原的應(yīng)用 人纖維蛋白原在抗纖溶、止血方面效果顯著, 早期給予人纖維蛋白原可及時(shí)有效地補(bǔ)充凝血因子的丟失, 緩解應(yīng)激反應(yīng), 在一定程度上減少血制品用量, 改善患者預(yù)后［25］。

5 展望與未來(lái)

近段時(shí)間以來(lái), 人們對(duì)于本病的認(rèn)識(shí)取得了較大進(jìn)展, 創(chuàng)傷患者凝血功能受多因素影響, 深入理解其病理生理學(xué)機(jī)制, 準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)、診斷以及規(guī)范治療指南可提高創(chuàng)傷患者的救治率。但創(chuàng)傷性凝血病機(jī)理仍比較復(fù)雜, 由此看來(lái), 對(duì)本病的診治仍具有經(jīng)驗(yàn)性與廣泛性。所以今后仍需大范圍動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃团R床數(shù)據(jù)研究, 對(duì)更加清晰的病理生理學(xué)機(jī)制、更加準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案等提供強(qiáng)有力的依據(jù)。