聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子在乳腺癌新輔助化療后的應(yīng)用效果研究

高富存 韓一浩 田娟 葉暉 李玉舟 張麗萍 趙淑婷

近年來, 隨著腫瘤治療的深入發(fā)展及醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步, 乳腺癌患者在治療上已取得了很大的進(jìn)步［1,2］。乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一, 其治療方法包括手術(shù)、化療、放療和生物靶向治療等。乳腺癌患者術(shù)后由于機(jī)體免疫力下降、內(nèi)分泌紊亂及術(shù)后并發(fā)癥等導(dǎo)致發(fā)熱幾率升高。在治療上乳腺癌患者主要采用免疫抑制劑或化療藥物治療［3,4］。有研究顯示：在乳腺癌化療患者中, 中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率高達(dá)50%以上［5］。造成中性粒細(xì)胞減少癥的主要原因是, 化療藥物或其代謝產(chǎn)物直接對(duì)骨髓微環(huán)境造成了傷害, 或髓系祖細(xì)胞發(fā)生了骨髓抑制, 造成了中性粒細(xì)胞數(shù)量減少［6,7］。中性粒細(xì)胞減少癥一旦出現(xiàn), 就會(huì)導(dǎo)致化療藥物劑量降低或化療周期延長, 從而對(duì)乳腺癌的治療產(chǎn)生不利的影響, 導(dǎo)致患者的住院時(shí)間變長, 還會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的發(fā)熱、感染等并發(fā)癥, 是導(dǎo)致患者死亡的一個(gè)重要原因［8］。由于治療手段對(duì)腫瘤患者的預(yù)后有著重要影響, 故臨床上普遍采用綜合治療方案以提高乳腺癌患者的生存率［9］。為此, 本文對(duì)聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子在乳腺癌新輔助化療后的應(yīng)用效果展開研究, 進(jìn)而觀察對(duì)患者的治療效果。具體研究內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年5 月～2022 年5 月于本院就診的乳腺癌患者40 例作為研究對(duì)象, 患者均為女性。采用拋銀幣法將患者分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組, 每組20 例。對(duì)照組年齡18～69 歲, 平均年齡(46.29±9.43)歲；中性粒細(xì)胞減少疾病類型：Ⅰ度5 例, Ⅱ度8 例, Ⅲ度4 例, Ⅳ度3 例。實(shí)驗(yàn)組患者年齡19～66 歲, 平均年齡(46.18±9.06)歲；中性粒細(xì)胞減少疾病類型：Ⅰ度5 例,Ⅱ度7 例, Ⅲ度6 例, Ⅳ度2 例。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。同時(shí)將此次研究的內(nèi)容和目的告知患者, 在患者知情且同意的情況下, 才可將研究結(jié)果公示。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 歲；②入院確診為乳腺癌, 行一定的手術(shù)治療, 均行新輔助化療；③臨床病歷資料真實(shí)有效且完整；④交流順暢,思維清晰。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)長期化學(xué)治療產(chǎn)生耐藥的患者；②認(rèn)知功能或神經(jīng)系統(tǒng)存在異常的患者；③預(yù)計(jì)存活時(shí)間＜12 個(gè)月的患者；④有骨髓腫瘤和血液系統(tǒng)疾病的患者；⑤妊娠或哺乳期的婦女；⑥不愿參與本研究或在治療期間不予以充分配合的患者。

1.3 方法 對(duì)照組在新輔助化療48 h 后接受重組人粒細(xì)胞集落刺激因子［齊魯制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字S20123002, 規(guī)格：1.8×107IU(300 μg)∶0.9 ml/支］治療, 實(shí)施5μg/kg 皮下注射, 1 次/d, 直至WBC≥4×109/L 或ANC≥2×109/L, 給藥時(shí)間最長為14 d。實(shí)驗(yàn)組接受新輔助化療48 h 后接受聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子［齊魯制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字S20150013, 規(guī)格：1.35×108IU(3.0 mg)∶1.0 ml］治療,按患者體質(zhì)量給藥, 100 μg/kg, 每周期單次注射, 療程為7 d。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①粒細(xì)胞減少發(fā)生情況：于化療后第1、3、5、7、9、11、13 天檢查血常規(guī),觀察兩組粒細(xì)胞變化, 比較兩組粒細(xì)胞減少發(fā)生情況。②觀察并比較兩組粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間：以實(shí)際結(jié)果進(jìn)行記錄。③比較兩組WBC/ANC 情況：治療后WBC/ANC 恢復(fù)至正常(即WBC≥4×109/L,ANC≥2×109/L)時(shí)間及維持正常時(shí)間。④比較兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分：采用歐洲癌癥治療研究組織生活質(zhì)量量表-BR23(EORTC QLQ-BR23)進(jìn)行評(píng)估, 總分為100 分, 分值越高表明患者生活質(zhì)量越好。⑤比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況：如骨骼肌肉疼痛、乏力、頭暈、發(fā)熱等, 以實(shí)際情況為準(zhǔn)進(jìn)行記錄與比較分析。⑥比較兩組骨髓抑制發(fā)生情況：按照世界衛(wèi)生組織(WHO)的骨髓抑制標(biāo)準(zhǔn)將其分為5 級(jí)。0 級(jí)(無骨髓抑制)：血紅蛋白≥110 g/L, 白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4.0×109/L, 粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2.0×109/L, 血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L；1 級(jí)：血紅蛋白95～109 g/L, 白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.0×109/L～3.9×109/L,粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.5×109/L～1.9×109/L, 血小板計(jì)數(shù)75×109/L～99×109/L；2 級(jí)：血紅蛋白80～94 g/L, 白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.0×109/L～2.9×109/L, 粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.0×109/L～1.4×109/L, 血小板計(jì)數(shù)50×109/L～74×109/L；3 級(jí)：血紅蛋白65～79 g/L, 白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.0×109/L～1.9×109/L, 粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.5×109/L～0.9×109/L, 血小板計(jì)數(shù)25×109/L～49×109/L；4 級(jí)：血紅蛋白＜65 g/L, 白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L, 粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L, 血小板計(jì)數(shù)＜25×109/L。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后粒細(xì)胞減少發(fā)生情況比較 治療后, 實(shí)驗(yàn)組的粒細(xì)胞減少發(fā)生率為10%(2/20), 低于對(duì)照組的40%(8/20), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.800,P=0.028＜0.05)。

2.2 兩組粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間比較實(shí)驗(yàn)組的粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間均短于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間比較( x-±s, d)

2.3 兩組治療后生活質(zhì)量評(píng)分與WBC/ANC 情況比較治療后, 實(shí)驗(yàn)組的生活質(zhì)量評(píng)分顯著高于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；實(shí)驗(yàn)組的WBC/ANC 恢復(fù)正常時(shí)間短于對(duì)照組, WBC/ANC 維持正常時(shí)間長于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療后生活質(zhì)量評(píng)分與WBC/ANC 情況比較( ±s)

表2 兩組治療后生活質(zhì)量評(píng)分與WBC/ANC 情況比較( ±s)

注：與對(duì)照組比較, aP＜0.05

組別例數(shù)生活質(zhì)量評(píng)分(分)WBC/ANC恢復(fù)正常時(shí)間(d)維持正常時(shí)間(d)實(shí)驗(yàn)組20 92.62±5.16a 4.26±0.58a10.29±2.74a對(duì)照組2074.12±3.257.98±1.02 6.18±2.88 t 13.56714.1784.624 P 0.0000.0000.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 實(shí)驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率20%低于對(duì)照組的60%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

2.5 兩組骨髓抑制發(fā)生情況比較 實(shí)驗(yàn)組的骨髓抑制發(fā)生率15%顯著低于對(duì)照組的45%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組骨髓抑制發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

乳腺癌是一種對(duì)化學(xué)藥物非常敏感的實(shí)體瘤, 在臨床上, 約有81%的浸潤性乳腺癌患者術(shù)后需要進(jìn)行化療以防止疾病的復(fù)發(fā)［10］。目前, 乳腺癌的化療主要有3 種方式：術(shù)前新輔助化療、術(shù)后輔助化療以及晚期乳腺癌的搶救化療。近年來, 乳腺癌的發(fā)病率呈年輕化趨勢(shì)發(fā)展, 其發(fā)病率顯著上升, 引起了人們的廣泛關(guān)注。當(dāng)前, 伴隨著新型抗癌藥物研發(fā)技術(shù)的不斷發(fā)展, 新輔助化療應(yīng)運(yùn)而生, 將其用乳腺癌的輔助治療具有一定的效果［11］。新輔助化療是指通過使用化學(xué)藥物來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移, 從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。術(shù)前進(jìn)行新輔助化療能有效減少腫瘤復(fù)發(fā), 增強(qiáng)手術(shù)療效, 延長生存期, 手術(shù)后進(jìn)行輔助化療可以有效降低患者的死亡率, 降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率,提高患者的生活質(zhì)量［12］。然而, 因?yàn)榛熕幬锞哂休^低的選擇性, 在破壞腫瘤細(xì)胞的過程中, 也會(huì)對(duì)身體內(nèi)的正常細(xì)胞造成傷害, 從而引起藥物的副作用, 因此化療盡管能夠?qū)崿F(xiàn)抗癌的最好效果, 但伴隨而來的不良反應(yīng)也會(huì)對(duì)患者造成一定的影響［13］。乳腺癌患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)比較高, 且易伴有頭痛、感染、發(fā)熱等癥狀, 因此往往難以達(dá)到最理想的效果。

中性粒細(xì)胞減少是一種非常常見的化療并發(fā)癥,一般情況下, 患者會(huì)伴隨有發(fā)熱、感染、頭痛等臨床癥狀, 這會(huì)影響到患者的化療效果, 嚴(yán)重的情況下, 還會(huì)造成患者病危或者死亡［14］。所以, 怎樣對(duì)化療后的中性粒細(xì)胞缺乏進(jìn)行有效的治療, 是目前臨床上需要關(guān)注的問題。當(dāng)前, 臨床對(duì)化療后粒細(xì)胞減少的治療方法有很多種, 多采用藥物進(jìn)行改善, 以提高患者的粒細(xì)胞水平［15］。利用基因重組工程技術(shù)生產(chǎn)的人粒細(xì)胞集落刺激因子在國外得到了非常廣泛的應(yīng)用, 它可以對(duì)惡性腫瘤化療后導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥進(jìn)行有效治療,并且能夠取得很好的效果, 因此, 其在國內(nèi)也逐漸引起重視［16］。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子是一種具有促中性粒細(xì)胞增殖和分化能力的細(xì)胞因子, 其作用機(jī)理可能與其與血液中的一種先驅(qū)細(xì)胞受體的相互作用有關(guān)［17］。該藥物能確保腫瘤治療效果, 防治中性粒細(xì)胞減少, 已成為當(dāng)前臨床上常用的抗腫瘤藥物。但因?yàn)橹亟M人粒細(xì)胞集落刺激因子的半衰期約為0.75～1.00 h,相對(duì)來說比較短, 在進(jìn)行化療時(shí), 由于要保持藥物的濃度, 往往要連續(xù)幾天服用, 這會(huì)增加患者的痛苦, 降低患者的治療效果, 因此, 如何提高重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的半衰期成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)［18］。聚乙二醇(PEG)是一種具有良好細(xì)胞相容性的中性、可溶于水的多聚體, 與蛋白類藥物復(fù)合后, 可顯著改善藥效和藥動(dòng)學(xué), 并可長期保持在患者體內(nèi), 且不易被酶降解［19］。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子屬于國家的一類新藥, 其作用時(shí)間長, 耐受性好［20］。首先,它可以對(duì)患者的造血祖細(xì)胞(粒系)產(chǎn)生選擇性作用,從而增加患者的粒細(xì)胞數(shù)目, 促進(jìn)患者的中性粒細(xì)胞快速恢復(fù), 進(jìn)而提升患者的血漿清除率, 縮短其粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間, 緩解發(fā)熱癥狀, 總體療效較好。其次,聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子分子量大, 藥物自身生物穩(wěn)定性增強(qiáng), 不容易酶解, 免疫原性與抗原性較低, 具有更穩(wěn)定的作用效果。同時(shí), 聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子是在細(xì)胞外間隙中分布的,體重的增大并不會(huì)使細(xì)胞外液體的體積增大, 具有較高穩(wěn)定性。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的研制成功, 改變了先前藥物半衰期較短的現(xiàn)狀［21］。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子具有15～80 h 半衰期, 相對(duì)分子質(zhì)量較大, 具有更好的抗腫瘤活性和更強(qiáng)的靶向性, 可減輕患者的疼痛［22,23］。除此之外, 骨髓抑制是一種化療后較為普遍的不良反應(yīng), 中性粒細(xì)胞減少癥是指使用骨髓抑制性化療藥物后引發(fā)外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)持續(xù)＜4.0×109/L 的疾病, 其主要癥狀表現(xiàn)為頭目眩暈、乏力倦怠、精神萎靡、食欲下降等。將聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子用于化療中, 會(huì)使患者的過敏率、免疫源性的發(fā)生明顯降低, 可以有效地提升患者的化療安全性, 降低患者骨髓抑制等并發(fā)癥的發(fā)生率, 保證患者的預(yù)后［24］。近年來, 聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子用于防治腫瘤放療和化療引起的嗜中性粒細(xì)胞下降, 已引起了廣泛關(guān)注［25］。研究指出, 聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液在預(yù)防和治療乳腺癌術(shù)后化療所引起的嗜中性粒細(xì)胞下降方面取得了較好的療效, 相信這種藥物可以選擇性地促進(jìn)粒系造血祖細(xì)胞的增殖和分化, 增加粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的數(shù)量, 最終使嗜酸性粒細(xì)胞回歸到正常的狀態(tài), 并減輕相關(guān)的癥狀［26］。最后,為進(jìn)一步證實(shí)聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子在臨床上的應(yīng)用, 諸多學(xué)者還將聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子應(yīng)用于乳腺癌患者, 通過觀察其對(duì)中性粒細(xì)胞減少的影響, 以探討其在臨床上的應(yīng)用價(jià)值［27,28］。本研究結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組的粒細(xì)胞減少發(fā)生率低于對(duì)照組, WBC/ANC 恢復(fù)正常時(shí)間短于對(duì)照組,WBC/ANC 維持正常時(shí)間長于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05), 說明聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子是一種有效地選擇性抑制腫瘤細(xì)胞增殖并降低白細(xì)胞介素(IL)-1 和IL-2 水平的小分子藥物, 對(duì)減少術(shù)后粒缺少性發(fā)熱可以起到一定的輔助作用, 從而可以降低乳腺癌患者粒缺性發(fā)熱持續(xù)時(shí)間及持續(xù)程度。另外, 本研究還指出：治療后, 實(shí)驗(yàn)組的生活質(zhì)量評(píng)分顯著高于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；實(shí)驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率20%低于對(duì)照組的60%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。這說明聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子在提高乳腺癌化療后患者生活質(zhì)量以及預(yù)防不良反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用, 從而有效改善其預(yù)后, 促進(jìn)臨床治療效率的提高與優(yōu)化。本研究結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組的粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間均短于對(duì)照組, 骨髓抑制發(fā)生率顯著低于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。由此可見, 聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子可以在一定程度上對(duì)乳腺癌化療后患者的骨髓抑制進(jìn)行有效預(yù)防, 而且它的效果和安全性均比較好。將聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子應(yīng)用到乳腺癌患者化療后, 可以達(dá)到更好的預(yù)防白細(xì)胞減少的效果, 從而防止骨髓抑制的出現(xiàn), 同時(shí)還提高患者的生活質(zhì)量。

綜上所述, 使用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)乳腺癌新輔助化療后患者進(jìn)行治療, 可以有效改善患者的生活質(zhì)量, 減少不良反應(yīng), 促進(jìn)整體預(yù)后, 具有推廣應(yīng)用價(jià)值。