體重指數(shù)與乳腺癌相關(guān)性的研究進(jìn)展

徐凡 陳國棟 張一帆 肖琦 張家鑫 高紫聞 徐景偉

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院乳腺外科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是女性癌癥死亡的主要原因〔1〕。近年來我國乳腺癌發(fā)病率已呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。根據(jù)流行病學(xué)研究，我國乳腺癌中位發(fā)病年齡為45～55歲〔2〕，我國絕經(jīng)前乳腺癌患者數(shù)量越來越多。近年來乳腺癌的發(fā)病趨勢(shì)因雌激素受體(ER)表達(dá)狀態(tài)存在著較大差異，各個(gè)年齡段的ER陽性乳腺癌發(fā)病率都有所增加，尤其是在較低的年齡段。而幾乎各個(gè)年齡段的ER陰性乳腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)顯著下降趨勢(shì)〔3〕。目前ER陽性乳腺癌已成為最常見的乳腺癌類型，占所有乳腺癌的75%〔4〕。

過去幾十年來，全球范圍內(nèi)的超重和肥胖患者數(shù)量急劇增加，肥胖引起的合并疾病發(fā)病率顯著上升，目前全球有近3成的人群能被歸類為超重或肥胖患者〔5〕，而在中國，改革開放后，肥胖患者數(shù)量也在急劇增加，根據(jù)國家統(tǒng)計(jì)局和國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)的數(shù)據(jù)顯示，從1992年到2015年，超重率從13%上升到30%，肥胖率從3%上升到12%。目前中國肥胖人口總數(shù)已超越美國，數(shù)量達(dá)到世界第一。肥胖癥現(xiàn)在已被歸類為慢性疾病，其特征通常是體重的增加及相關(guān)代謝系統(tǒng)的紊亂。肥胖也會(huì)導(dǎo)致和加劇各種并發(fā)癥，如心血管疾病、高血壓、糖尿病等，同時(shí)，肥胖也與子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、食道癌等癌癥的發(fā)生發(fā)展存在相應(yīng)的關(guān)系。有研究顯示，在美國所有癌癥導(dǎo)致的死亡中，有15%～20%可歸因于肥胖〔6〕。

肥胖和乳腺癌發(fā)病率及預(yù)后明顯相關(guān)，激素受體陽性乳腺癌與肥胖的相關(guān)性明顯高于激素受體陰性乳腺癌。而目前已知肥胖能從多個(gè)方面影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后，如社會(huì)心理學(xué)、胰島素及胰島素生長(zhǎng)因子(IGF)-1、慢性炎癥、瘦素及脂聯(lián)素、雌激素等。體重指數(shù)(BMI)是國際上常用的衡量人體肥胖程度和是否健康的重要標(biāo)準(zhǔn)，主要用于統(tǒng)計(jì)分析。BMI=體重/身高的平方(國際單位kg/m2)。世界衛(wèi)生組織(WHO)關(guān)于BMI分類的標(biāo)準(zhǔn)并不適用于中國人群，為此專門制定了中國參考標(biāo)準(zhǔn)，其中<18.5 kg/m2為偏瘦；18.5～23.9 kg/m2為正常；≥24.0且<27.0 kg/m2為超重，而肥胖則被認(rèn)為≥27.0 kg/m2。據(jù)此本文對(duì)BMI與乳腺癌之間的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 BMI和乳腺癌的流行病學(xué)關(guān)系

對(duì)于絕經(jīng)后的女性來說，較高的BMI與乳腺癌發(fā)病率呈正相關(guān)，這在多項(xiàng)meta分析中已經(jīng)得到一致證實(shí)〔7～9〕。而對(duì)于絕經(jīng)前的女性來說，部分流行病學(xué)研究認(rèn)為較高的BMI與乳腺癌發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)或不相關(guān)〔10,11〕。而在一篇meta分析中則顯示，對(duì)于絕經(jīng)前亞洲女性來說，超重和肥胖會(huì)增加其患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)〔12〕。這篇分析的相對(duì)缺陷是入組人數(shù)相對(duì)較少，僅有22 363名個(gè)體，優(yōu)點(diǎn)則是針對(duì)亞洲人群進(jìn)行了專門的分析。在另一篇入組758 592名個(gè)體的研究中發(fā)現(xiàn)BMI與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系〔13〕。這次研究發(fā)現(xiàn)在18～54歲各個(gè)年齡段中激素受體陽性乳腺癌與BMI的關(guān)聯(lián)度均高于激素受體陰性乳腺癌。在25～54歲，BMI與激素受體陰性乳腺癌或三陰性乳腺癌的關(guān)系并不一致，或者說沒有顯著的相關(guān)性。對(duì)年齡段進(jìn)行分組時(shí)發(fā)現(xiàn)，年齡越小，BMI與乳腺癌發(fā)病率的反比關(guān)系越明顯，BMI與ER、孕激素受體(PR)的關(guān)聯(lián)度也越強(qiáng)。相對(duì)于浸潤(rùn)性乳腺癌，原位癌與BMI的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)更強(qiáng)。也有研究顯示，對(duì)于絕經(jīng)前的女性來說，高BMI可將乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低10%〔14〕。在分析中國人群時(shí)，有研究顯示〔15〕，BMI僅與ER陽性、PR陽性乳腺癌亞型及ER陰性、PR陰性亞型風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，尤其是在絕經(jīng)前女性中。但是研究也同時(shí)指出，西方國家的大量研究表明，絕經(jīng)后和絕經(jīng)前女性的BMI與乳腺癌之間呈正相關(guān)和反相關(guān)，在亞太國家女性中，BMI與乳腺癌之間的關(guān)聯(lián)似乎也很強(qiáng)，但是研究相對(duì)較少且結(jié)果不一致。

與目前已有部分研究表示，體重不足的人群和體重正常的人群相比，應(yīng)將體重不足作為乳腺癌復(fù)發(fā)和總體死亡率的危險(xiǎn)因素，但探討體重不足和乳腺癌的流行病學(xué)關(guān)系的文獻(xiàn)相對(duì)較少，流行病學(xué)關(guān)系尚未闡明。

2 BMI與乳腺癌社會(huì)心理學(xué)之間的關(guān)系

從社會(huì)心理方面來說，一方面，超重或肥胖的女性對(duì)自身健康問題的重視程度較低，一篇meta分析發(fā)現(xiàn)，肥胖女性較正常體重女性接受鉬靶檢查的次數(shù)較少〔16〕。同時(shí)，也有研究發(fā)現(xiàn)，BMI隨著收入和受教育程度的增加而降低〔17〕。但是從另一方面來說，在發(fā)達(dá)國家，越來越多的女性，尤其是年輕女性，為了美麗而過分追求苗條，而在欠發(fā)達(dá)地區(qū)則是由于營養(yǎng)匱乏導(dǎo)致女性身體瘦小，這也從側(cè)面證明了乳腺癌與社會(huì)發(fā)展存在關(guān)系。

3 BMI與乳腺癌生物學(xué)之間的關(guān)系

3.1胰島素和IGF-1 在肥胖癥中，脂肪組織中游離脂肪酸(FFA)、腫瘤壞死因子(TNF)α和抵抗素的釋放增加導(dǎo)致胰島素抵抗和代償性慢性高胰島素血癥的發(fā)展。胰島素水平的升高反過來導(dǎo)致IGF結(jié)合蛋白(IGFBP)1和IGFBP2的降低。這導(dǎo)致可生物利用的IGF-1水平升高。高胰島素血癥和IGF-1增高均是增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的潛在因素。胰島素和IGF-1分別通過胰島素受體(IR)和IGF-1受體(IGF1R)發(fā)出信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡〔18〕。體外研究表明，胰島素和IGF-1都會(huì)促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡〔19～21〕。同時(shí)，也有大量流行病學(xué)證據(jù)支持慢性高胰島素血癥會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的假說〔18〕。部分病例對(duì)照研究表明，絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性血液中的胰島素濃度升高、風(fēng)險(xiǎn)增加〔22,23〕。

3.2慢性炎癥 在肥胖的情況下，相對(duì)于具有抗炎作用的M2巨噬細(xì)胞，脂肪組織明顯增加M1巨噬細(xì)胞的數(shù)量和活性，M1巨噬細(xì)胞會(huì)分泌大量促炎癥細(xì)胞因子，稱為脂肪因子〔24〕，包括白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8和TNFα，尤其是IL-6，其C反應(yīng)蛋白(CRP)可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)增高?，F(xiàn)已被證明，慢性炎癥和巨噬細(xì)胞分泌的IL-6、IL-8和TNFα的增加與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)〔25〕。慢性炎癥能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞活性，這是由于慢性炎癥引起的壞死釋放了活性氧(ROS)并促進(jìn)了多形核細(xì)胞活性的增加。同時(shí)，各種轉(zhuǎn)錄因子也會(huì)隨著炎癥反應(yīng)的增加而增加，從而導(dǎo)致DNA合成核轉(zhuǎn)錄的過度激活，引起相應(yīng)的突變〔26〕，這些微環(huán)境的改變會(huì)促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。另外，促炎癥細(xì)胞因子的釋放增加會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗及高胰島素血癥和IGF-1的增高，從側(cè)面促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。

3.3瘦素 在肥胖人群中，瘦素的升高和BMI狀態(tài)呈正相關(guān)〔27〕,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，肥胖人群體內(nèi)瘦素水平的增高與升高乳腺癌發(fā)生發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)〔28〕。瘦素會(huì)刺激促炎癥細(xì)胞因子：IL-6、IL-1、IL-17、TNFα和TGFβ的分泌，從而升高乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)〔29〕。在ER陽性乳腺癌中，瘦素會(huì)通過兩面神激酶(JAK)/蛋白激酶B(AKT)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STAT)途徑促進(jìn)細(xì)胞活力和遷移〔30〕。同時(shí)，瘦素會(huì)抑制脂聯(lián)素受體(AdipoR1和AdipoR2)的表達(dá)〔31〕。在乳腺癌腫瘤微環(huán)境中，瘦素會(huì)通過相關(guān)的成纖維細(xì)胞(CAF)、免疫細(xì)胞和正常的鄰近上皮細(xì)胞誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的產(chǎn)生〔32〕。

3.4脂聯(lián)素 脂聯(lián)素主要由脂肪組織分泌，少量由唾液腺、心臟組織、骨髓分泌，由肥胖患者基因調(diào)控，因此循環(huán)脂聯(lián)素水平與BMI呈反比，肥胖者的脂聯(lián)素濃度低于正常體重者，盡管尚未完全闡明造成這種下調(diào)的機(jī)制。脂聯(lián)素可以發(fā)揮不同的生物學(xué)功能，如刺激肝激酶(LK)B1/腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號(hào)通路〔33〕，抑制癌癥細(xì)胞增殖，并且還能改善機(jī)體的胰島素敏感性，降低胰島素抵抗〔34〕，同時(shí)還可以促進(jìn)P53和B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)X基因(Bax)等促凋亡基因表達(dá)，降低癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)能力〔35〕。還可以降低促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生(TNF-α和IL-6)。脂聯(lián)素還可以過度刺激自我吞噬從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的死亡〔36〕。在亞洲女性中，脂聯(lián)素和乳腺癌發(fā)生發(fā)展呈負(fù)相關(guān)〔37〕。但最新研究顯示〔38〕，盡管脂聯(lián)素是一種公認(rèn)的抗癌劑，與已有大量證據(jù)表明脂聯(lián)素在ER陰性乳腺癌中發(fā)揮保護(hù)作用，促進(jìn)抗增殖和促凋亡作用，而在ER陽性乳腺癌中則存在爭(zhēng)議，新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)提供了證據(jù)，表明肥胖患者的脂聯(lián)素在ER陽性乳腺癌中充當(dāng)了生長(zhǎng)因子的作用，放大ER信號(hào)傳導(dǎo)，有利于乳腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此可以推測(cè)，相對(duì)較低的脂聯(lián)素濃度不足在ER陽性乳腺癌中引發(fā)與ER陰性細(xì)胞中觀察到的相同抑制作用。

3.5雌激素 雌激素在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要地位，尤其是在絕經(jīng)后乳腺癌中。絕經(jīng)后，卵巢停止產(chǎn)生雌激素，而脂肪組織則開始成為體內(nèi)雌激素的主要提供者。當(dāng)BMI升高時(shí)，這意味著身體脂肪組織的升高和產(chǎn)生更多的雌激素，這會(huì)促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展〔39〕。目前大多數(shù)研究認(rèn)為，這是由于脂肪組織中的芳香化酶激活〔40〕。肥胖可能通過芳香化酶轉(zhuǎn)換雄激素從而加劇雌激素的產(chǎn)生及性激素結(jié)合球蛋白的降低，導(dǎo)致循環(huán)著未結(jié)合的、具有生物活性的雌激素水平升高，從而對(duì)乳腺癌細(xì)胞的增殖產(chǎn)生重要的促進(jìn)作用，增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

3.6微生物群落 微生物群落的改變也可能影響胰島素抵抗、IL-6的產(chǎn)生和慢性炎癥反應(yīng)，從而增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)〔41〕。

3.7人軟骨糖蛋白(YKL)-40 YKL-40通過白細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞分泌，IL-6和低氧也能誘導(dǎo)YKL-40的合成。YKL-40已被證明和乳腺癌的不良預(yù)后相關(guān)。YKL-40通過上調(diào)抗凋亡或增生的促血管生成因子來抵制細(xì)胞凋亡并促進(jìn)惡性細(xì)胞增殖。實(shí)驗(yàn)顯示〔42〕，較高濃度的YKL-40與交叉的乳腺癌預(yù)后相關(guān)。

4 BMI和乳腺癌的預(yù)后關(guān)系

在采用診斷乳腺癌之前收集的BMI數(shù)據(jù)時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肥胖或超重患者與正常體重的患者相比，肥胖患者總體死亡率的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度(RR)為1.41(95%CI1.29～1.53)，超重患者RR為1.07(95%CI1.02～1.12)〔43〕。當(dāng)研究人員采用診斷乳腺癌后<12個(gè)月時(shí)所收集的患者BMI數(shù)據(jù)做同樣的對(duì)比時(shí)，發(fā)現(xiàn)肥胖患者的RR為1.23(95%CI1.12～1.33)，超重患者為1.07(95%CI1.02～1.12)。當(dāng)采用診斷乳腺癌后≥12個(gè)月時(shí)所收集的患者BMI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析時(shí)，肥胖患者的RR為1.21(95%CI1.06～1.38)，超重患者RR為0.98(95%CI0.86～1.11)。因此可以得出結(jié)論，無論何時(shí)采集的BMI，較高的BMI使用與較低的總體生存率相關(guān)。在對(duì)比絕經(jīng)狀態(tài)對(duì)總體死亡率的影響上，雖然對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌的總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估比絕經(jīng)后乳腺癌強(qiáng)，但兩者之間沒有明顯的異質(zhì)性(P>0.05)。研究采用診斷乳腺癌前的BMI時(shí)，對(duì)于絕經(jīng)后的女性患者來說，肥胖或超重患者與正常體重的患者相比，其總體死亡率的RR為1.34(95%CI1.18～1.53)。對(duì)于絕經(jīng)前的女性患者來說，其RR為1.75(95%CI1.26～2.41)。另一篇meta分析中也證實(shí)，肥胖乳腺癌患者的總體生存率下降了11%，但與絕經(jīng)狀態(tài)無關(guān)〔44,45〕。同時(shí)多項(xiàng)研究也沒有發(fā)現(xiàn)肥胖對(duì)于絕經(jīng)前乳腺癌預(yù)后有保護(hù)作用，這與絕經(jīng)前乳腺癌的大部分流行病學(xué)觀察結(jié)果相反。而在另一篇研究中〔45〕，ER/PR陽性患者的風(fēng)險(xiǎn)比率(HR)為1.31(95%CI1.17～1.46);ER/PR陰性患者的HR為1.18(95%CI1.06～1.31)，兩組之間的差異不顯著(P>0.05)。這說明激素受體狀態(tài)在BMI和乳腺癌的預(yù)后分析中并沒有體現(xiàn)出明顯的差異性。而當(dāng)確診乳腺癌后，體重增加也可能影響乳腺癌患者的生存及預(yù)后，在一篇meta分析中發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌患者中，與維持體重相比，體重增加≥5%與總體死亡率顯著相關(guān)(HR=1.12,95%CI1.03～1.22,P=0.01)，而當(dāng)體重增加≥10%時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加(HR=1.23,95%CI1.09～1.39,P<0.001)〔46〕，在一篇對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的研究顯示，BMI增高也是乳腺癌復(fù)發(fā)的重要決定因素(95%CI0.163～0.323,P<0.001)〔47〕。

最新在中山大學(xué)開展的研究〔48〕，入組了3 891例浸潤(rùn)性乳腺癌女性患者，并進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，結(jié)果顯示，正常體重組和體重過輕組之間在無病生存率(DFS)及總生存期(OS)之間差異并不明顯(DFSP=0.151；OSP=0.207)，在對(duì)年齡以40歲為界限進(jìn)行分組時(shí)發(fā)現(xiàn)，年輕患者組僅在OS上產(chǎn)生預(yù)后意義(DFSP=0.063；OSP=0.046)。在對(duì)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者組進(jìn)行分組研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，體重過輕組相對(duì)于體重正常組的預(yù)后相對(duì)較差(DFSP=0.017；OSP=0.014)。目前對(duì)于患者的營養(yǎng)狀況和乳腺癌預(yù)后方面的大規(guī)模數(shù)據(jù)調(diào)查相對(duì)缺乏。但是以上研究顯示，對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的年輕的體重過輕的女性患者給予一定的營養(yǎng)支持是有一定意義的。有幾種可能的機(jī)制可以解釋體重過輕患者的預(yù)后不良〔48〕，首先，體重過輕的患者生理儲(chǔ)備降低，可能使他們更容易受到不良事件的影響〔49〕；其次，體重過輕的患者對(duì)癌癥各種治療的耐受性較差，而且有較高的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)；最后，一些BMI相關(guān)的危險(xiǎn)因素和合并疾病可能在體重過輕的患者中更為普遍，例如營養(yǎng)不良、炎癥、自身免疫性疾病及多器官功能障礙。體重過輕造成的營養(yǎng)不良可能會(huì)損害免疫功能和監(jiān)測(cè)。

在分析ER陽性乳腺癌與BMI之間的關(guān)系時(shí)，將ER陽性乳腺癌患者分為兩組，分別為ER+/PR+;ER+/PR-。在其中一個(gè)3 747例非轉(zhuǎn)移性ER陽性乳腺癌患者的研究〔50〕中，就根據(jù)PR狀態(tài)和BMI對(duì)ER陽性乳腺癌患者進(jìn)行了分組對(duì)比。研究發(fā)現(xiàn)在PR陰性乳腺癌患者中，患者的總體生存和乳腺癌特異性生存會(huì)隨著BMI變化而變化(分別為P<0.000 1和P=0.02)。但在PR陽性乳腺癌患者中，患者的總體生存和乳腺癌特異性生存并不隨著BMI變化而變化(分別為P=0.36和P=0.46)。這說明，與正常體重相比，體重不足、超重或肥胖的PR陰性乳腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)上升，相反，在PR陽性乳腺癌患者中，無論患者的BMI是多少，死亡風(fēng)險(xiǎn)是相似的。在進(jìn)行BMI和PR的聯(lián)合分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，體重正常的PR陰性乳腺癌患者并不會(huì)增加總體死亡率(HR=1.07,95%CI0.78～1.46)。另一方面，在PR陰性乳腺癌患者中，當(dāng)體重較輕的患者(HR=2.76,95%CI1.40～4.91)；超重的患者(HR=2.02,95%CI1.43～2.81)；肥胖的患者(HR=2.51,95%CI1.67～3.65)與正常體重的PR陽性乳腺癌患者相比會(huì)獲得的一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的總體死亡率。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，PR狀態(tài)使得超重患者〔HRs比率=1.72,95%CI1.08～2.73；相對(duì)危險(xiǎn)度(RERI)=0.85，95%CI0.18～1.52〕和肥胖患者(HRs比率=2.03,95%CI1.17～3.50；RERI=1.28，95%CI0.31～2.25)的BMI對(duì)于乳腺癌總體死亡率的影響得到了明顯改善。PR狀態(tài)也使得體重過輕的患者(HRs比率=7.13,95%CI1.22～135.6；RERI=3.57，95%CI0.25～6.88)的BMI對(duì)于乳腺癌特異性死亡率產(chǎn)生了積極改善。因此得到結(jié)論:PR狀態(tài)改變了BMI與診斷為ER陽性乳腺癌患者預(yù)后之間的關(guān)系。同時(shí)也有兩個(gè)缺點(diǎn)，一是入組人群相對(duì)較少；二是入組人群均為在加拿大魁北克市一家醫(yī)院就診的患者。

在一篇由日本學(xué)者發(fā)表的文獻(xiàn)〔51〕中，也進(jìn)行了類似的實(shí)驗(yàn)，首先，明確一點(diǎn)，即亞洲國家人群的肥胖與歐洲國家人群的肥胖之間存在差異，比如，在美國，成年女性的肥胖率已經(jīng)達(dá)到35.5%，而日本則為3.5%。又比如，我國人群的肥胖多以中央型肥胖(腹型肥胖)為主。這個(gè)實(shí)驗(yàn)共入組了3 223例乳腺癌患者，均來自愛知縣癌癥中心。同樣也根據(jù)PR狀態(tài)及BMI對(duì)ER陽性乳腺癌患者進(jìn)行分組對(duì)比。得到的結(jié)果卻截然相反，在ER陽性、PR陰性組中，體重過輕、正常體重、超重及肥胖的患者之間的預(yù)后并沒有明顯差別(P=0.216)；而在ER陽性、PR陽性組中，肥胖患者的預(yù)后對(duì)比與其他患者明顯較差(P<0.001)。

目前關(guān)于肥胖和PR狀態(tài)之間的文章或?qū)嶒?yàn)較少，尤其在亞洲國家。但兩個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相反似乎可以說明肥胖東西方國家人群的影響是存在差異的。同時(shí)也提示，PR狀態(tài)是可以影響肥胖對(duì)ER陽性乳腺癌患者的預(yù)后狀況。

PR是研究最多的ER調(diào)控基因之一，它介導(dǎo)孕激素在乳腺和乳腺癌發(fā)展中的作用〔52〕。與單獨(dú)使用雌激素相比，同時(shí)使用雌激素和孕激素進(jìn)行激素替代治療的女性乳腺癌發(fā)病率顯著增加，強(qiáng)調(diào)了PR在乳腺癌中的重要性〔53〕，當(dāng)抑制PR表達(dá)時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致更具有侵襲性的腫瘤，這說明PR具有抗腫瘤的特性〔54,55〕。研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1同時(shí)也影響PR表達(dá)的缺失，在使用IGF-1治療時(shí)會(huì)顯著降低乳腺癌細(xì)胞的PR水平和孕激素誘導(dǎo)的PR活性〔56〕，磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT途徑不僅參與肥胖和乳腺癌的關(guān)系，同時(shí)也參與了由于生長(zhǎng)因子導(dǎo)致的PR表達(dá)水平的下調(diào)。通過增加生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)，可通過PI3K/AKT途徑下調(diào)PR的表達(dá)〔57〕。PR的這種下調(diào)模式不是由于ER的表達(dá)水平或活性降低導(dǎo)致的，這說明生長(zhǎng)因子對(duì)PR表達(dá)的調(diào)節(jié)獨(dú)立于ER對(duì)PR調(diào)節(jié)之外。因此PR水平可以反映腫瘤內(nèi)的生長(zhǎng)因子活性，當(dāng)乳腺癌中PR表達(dá)低或?yàn)殛幮詴r(shí)表明IGF-1活性高。這也同時(shí)說明ER陽性/PR陰性的乳腺癌可能表達(dá)出高水平的生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)，而ER陽性/PR陽性的乳腺癌不能表達(dá)出強(qiáng)烈的生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)。PR陰性或PR低水平表達(dá)可能是異常生長(zhǎng)因子傳導(dǎo)的標(biāo)志〔58〕。這似乎使得PR表達(dá)狀態(tài)在肥胖及乳腺癌發(fā)生發(fā)展及預(yù)后中建立了一定聯(lián)系，但是之間的生物學(xué)聯(lián)系仍然有待探索。

5 BMI和乳腺癌預(yù)后因素之間的關(guān)系

在探討B(tài)MI與絕經(jīng)后乳腺癌的病理特征時(shí)發(fā)現(xiàn)，肥胖是與乳腺癌腫瘤大小及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率呈正相關(guān)〔59〕。當(dāng)探討B(tài)MI與絕經(jīng)前乳腺癌的病理特征時(shí)發(fā)現(xiàn)，與絕經(jīng)后乳腺癌類似，絕經(jīng)前的乳腺癌患者腫瘤大小及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與BMI呈正相關(guān)〔60,61〕。但有研究顯示〔51〕，當(dāng)腫瘤直徑小于2 cm時(shí)，肥胖組和正常體重組之間的預(yù)后并不存在差異，當(dāng)腫瘤直徑為2 cm或更大時(shí)，肥胖組的預(yù)后較差(P<0.001)。當(dāng)對(duì)患者進(jìn)行細(xì)分時(shí)發(fā)現(xiàn)，ER陽性乳腺癌組預(yù)后較差(P=0.002)，而ER陰性乳腺癌患者組則無明顯差別(P=0.588)。在探討是否存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移來分析BMI和預(yù)后之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為陰性時(shí)，肥胖組和正常體重組之間的預(yù)后不存在顯著差異(P=0.197)，但當(dāng)出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，肥胖組和正常體重組之間預(yù)后差異明顯(P=0.030)，同上述相似，僅在ER陽性乳腺癌患者組中發(fā)現(xiàn)(P<0.001)，在ER陰性患者組中則未發(fā)現(xiàn)相關(guān)差異(P=0.83)。目前沒有發(fā)現(xiàn)有文章專門探討B(tài)MI、絕經(jīng)前ER陽性乳腺癌和腋窩淋巴結(jié)及腫物大小之間的關(guān)系。

6 飲食習(xí)慣與乳腺癌的預(yù)防

BMI可以影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后，因此從側(cè)面探討是否可以通過影響人體的BMI來預(yù)防乳腺癌。在影響人體BMI各方面中，飲食習(xí)慣是最重要的一個(gè)方面。

①水果和蔬菜：水果和蔬菜通常被認(rèn)為可以預(yù)防癌變〔62，63〕。水果和蔬菜中含有的多酚，其潛在作用機(jī)理就是抵抗氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。比如藍(lán)莓中的多酚可以通過調(diào)節(jié)IL-6來影響乳腺癌細(xì)胞的增殖活性〔64〕。多酚還可以抑制脂氧合酶(LOX)和環(huán)氧合酶(COX)的酶活性，對(duì)于調(diào)控炎癥細(xì)胞因子起重要作用〔65，66〕。某些多酚還可以通過抑制芳香化酶〔67〕或結(jié)合ER〔68〕來拮抗雌激素的信號(hào)傳導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。歐洲對(duì)癌癥和營養(yǎng)的前瞻性調(diào)查(EPIC)表明，大量使用帶葉蔬菜、水果蔬菜和生番茄與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系〔69〕。但在世界癌癥研究基金會(huì)(WCRF)中報(bào)告，有證據(jù)顯示使用非淀粉類蔬菜降低了患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但是作用有限〔70〕。②肉類：食用肉類也可以影響人體的BMI。一項(xiàng)綜合性meta分析評(píng)估了肉類和乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，未經(jīng)加工的紅肉可使乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升6%；加工過的紅肉可使乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加9%〔71〕。高溫蒸煮會(huì)增加潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)，包括雜環(huán)胺、N-亞硝酸化合物和聚芳烴的生成〔72〕。③碳水化合物：有關(guān)碳水化合物的攝入量和乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系并不是確定的。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前或絕經(jīng)后女性碳水化合物攝入量和乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并不相關(guān)。④飲酒：飲酒和乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有較高的一致性，大量證據(jù)表明，無論攝入哪種酒精飲料(啤酒、葡萄酒或烈酒)，酒精攝入量均與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升相關(guān)。在一篇meta分析中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性來說，每天攝入10 g酒精時(shí)，乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增加5%和9%〔70〕。酒精可以通過促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移來影響乳腺癌細(xì)胞的增殖和發(fā)展〔73〕。

綜上，大量研究證明，BMI是影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要因素。而當(dāng)女性處于不同的絕經(jīng)狀態(tài)時(shí)，可能是不同的激素或信號(hào)通路影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。這也證明了BMI與乳腺癌之間關(guān)系的復(fù)雜性。目前對(duì)于這種關(guān)系的了解不夠清晰，需要更進(jìn)一步的研究。絕經(jīng)前ER陽性乳腺癌患者的比例越來越高，與絕經(jīng)后女性BMI與乳腺癌之間的流行病學(xué)關(guān)系已幾乎明確相比，絕經(jīng)前女性的BMI與乳腺癌之間的流行病學(xué)關(guān)系并未得到一致承認(rèn)。隨著發(fā)現(xiàn)BMI與ER陽性乳腺癌之間具有更為密切的關(guān)系時(shí)，進(jìn)一步的研究也顯得更為重要，比如探討亞洲人群中PR是否也改變了BMI與ER陽性乳腺癌患者之間的預(yù)后關(guān)系。