胰島素抵抗與2型糖尿病認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

栗西彤 關(guān)紅 楊樂(lè)， (長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長(zhǎng)春 3007；吉林省人民醫(yī)院)

2型糖尿病(T2DM)的致因主要為胰島素抵抗(IR)及胰島素(INS)分泌偏低。T2DM患者的并發(fā)癥對(duì)患者影響更大，最受關(guān)注的視網(wǎng)膜病變與糖尿病腎病(DN)等，但T2DM也可廣泛影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。這些年，糖尿病(DM)相關(guān)的認(rèn)知功能障礙(CI)開(kāi)始引起人們重視。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與非DM病人相比DM引發(fā)阿爾茨海默病(AD)的概率可提高1.56倍〔1〕。在T2DM患者中，尚不知什么時(shí)間發(fā)生認(rèn)知功能的減退，可能出現(xiàn)于DM的初期階段，并且由于代謝異常進(jìn)一步加劇，并與注意力、運(yùn)動(dòng)速度、執(zhí)行能力和言語(yǔ)記憶受損有關(guān)。T2DM相關(guān)CI的生理和病理機(jī)制與諸多因素有關(guān)，可能涉及INS信號(hào)傳導(dǎo)受損〔2〕。某項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，IR在提高輕度認(rèn)知障礙(MCI)及AD發(fā)生概率風(fēng)險(xiǎn)方面與空腹血糖(FPG)升高相比可能更關(guān)鍵〔2〕。IR可引發(fā)T2DM患者M(jìn)CI，通過(guò)采取治療措施，能夠使CI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減弱〔3〕。DM患者逐年增多及人口老齡化的趨勢(shì)，了解該疾病的病理生理，能為治療提供更有效的靶點(diǎn)。

1 INS中樞作用

INS生理學(xué)具有廣泛的價(jià)值。它是體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)代謝穩(wěn)定生長(zhǎng)和發(fā)育的一種中心軸，INS還可以調(diào)節(jié)生育能力和壽命，對(duì)于神經(jīng)元的生長(zhǎng)、連通性、存活率和大腦功能也至關(guān)重要，該定義強(qiáng)調(diào)了外周和(或)中樞IR可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果〔4〕。周圍組織依賴INS來(lái)轉(zhuǎn)運(yùn)，觸發(fā)激活葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，葡萄糖進(jìn)入代謝循環(huán)〔5〕。大部分INS受體分布在諸如脂肪組織、骨骼肌及肝臟等靶組織。然而CNS內(nèi)INS也有小部分由膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元生成，生成自胰島β細(xì)胞的INS可經(jīng)由血腦屏障(BBB)向大腦轉(zhuǎn)移〔5〕。大腦內(nèi)同樣有高濃度INS表達(dá)現(xiàn)象。在小鼠實(shí)驗(yàn)研究下，顯示INS受體在嗅球中表達(dá)最高，其次是皮質(zhì)、海馬、下丘腦、小腦、紋狀體和中腦。人腦樣本顯示INS受體于下丘腦、皮質(zhì)、小腦與皮質(zhì)下部位呈最高水平表達(dá)。INS在中樞主要負(fù)責(zé)食欲，維持神經(jīng)細(xì)胞的生存及功能〔6〕。INS信號(hào)傳導(dǎo)還與記憶、學(xué)習(xí)和認(rèn)知相關(guān)〔2〕。T2DM患者IR會(huì)降低IR受體的水平并且降低IR信號(hào)傳導(dǎo)。通過(guò)給大鼠腦室內(nèi)注射一定的藥物降低IR受體表達(dá)，當(dāng)在海馬區(qū)IR受體表達(dá)顯著降低至11%，在額頂葉大腦皮層降至28%時(shí)，即可出現(xiàn)重度學(xué)習(xí)與記憶受損現(xiàn)象〔7〕。有研究表明，與非DM對(duì)比， T2DM病人在神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試中呈較差表現(xiàn)，在運(yùn)動(dòng)功能、執(zhí)行能力、處理速度、言語(yǔ)記憶、視覺(jué)記憶方面表現(xiàn)差異較為突出〔2〕。

2 T2DM相關(guān)IR與CI

認(rèn)知功能分為學(xué)習(xí)和記憶、語(yǔ)言、執(zhí)行功能、感知運(yùn)動(dòng)功能、復(fù)雜注意力和社會(huì)認(rèn)知。CI所指為上述認(rèn)知功能中的單項(xiàng)或若干項(xiàng)出現(xiàn)損傷，在病程某一階段常伴有精神、行為和人格異常，CI通常由MCI、癡呆這兩個(gè)階段構(gòu)成〔8〕。MCI是介于正常和AD之間的一種狀態(tài)，會(huì)見(jiàn)記憶(或其他認(rèn)知功能)進(jìn)行性下降表現(xiàn)，然未波及平時(shí)生活，MCI發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)極高〔9〕。MCI也可定義為在一項(xiàng)或多項(xiàng)認(rèn)知領(lǐng)域測(cè)試中獲得客觀的異常測(cè)試結(jié)果的后天CI〔10〕。有研究表示，腦部磁共振成像(MRI)顯示T2DM病人海馬及杏仁核區(qū)有萎縮現(xiàn)象發(fā)生，萎縮程度同IR程度保持一致，而海馬和杏仁區(qū)正是與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)〔11〕?，F(xiàn)今還沒(méi)有充分明確IR所致認(rèn)知功能的相關(guān)機(jī)制，判斷和下述因素可能相關(guān)。

2.1炎癥反應(yīng) T2DM伴CI的病人相較于未出現(xiàn)CI的DM病人，血清中一些炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α及IL-1β水平均顯著增高〔12〕。炎癥反應(yīng)逐層激活，眾多炎性介質(zhì)可使腦細(xì)胞受損，由此傷及認(rèn)知功能。Fishel等〔13〕檢測(cè)了高IR血癥期間細(xì)胞因子和F2-異前列腺素水平的變化。研究發(fā)現(xiàn)IR增加了腦脊液中細(xì)胞因子IL-1α、IL-1β、IL-6和TNF-α水平，導(dǎo)致CI發(fā)生率提高。Marsland等〔14〕通過(guò)橫斷面研究表明，炎癥反應(yīng)可能通過(guò)對(duì)大腦形態(tài)的影響如總皮質(zhì)和灰質(zhì)體積、海馬體積等，由此在一定程度上影響CI。Hwang等〔15〕通過(guò)對(duì)DM大鼠模型觀察顯示，DM可激活小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，并顯著增加海馬區(qū)炎癥因子水平。

2.2神經(jīng)遞質(zhì)的變化 INS同時(shí)屬于一類神經(jīng)調(diào)質(zhì)，經(jīng)由影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與再攝取，對(duì)記憶與認(rèn)知機(jī)能施以調(diào)節(jié)?；糄M時(shí)CDS功能同時(shí)和腦組織內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變存在相關(guān)性，其中顯著影響認(rèn)知功能的神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿(ACH)。血糖異常與IR對(duì)ACH合成可能存在影響，乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)負(fù)責(zé)ACH的合成，表達(dá)于INS受體及INS樣生長(zhǎng)因子(IGF)受體陽(yáng)性的皮質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)〔16〕。在T2DM患者特征表現(xiàn)為IR或高INS血癥時(shí)，會(huì)使ChAT表達(dá)量減少，由此影響學(xué)習(xí)及記憶功能。有研究指出，在T2DM小鼠中出現(xiàn)ACH合成及其釋放量有顯著性降低，從而導(dǎo)致CI減退〔17〕。也有研究表示INS增敏劑吡格列酮通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)元的ChAT、IGF-1表達(dá)，由此使膽堿能正常神經(jīng)功能得以維持，IR模型大鼠的學(xué)習(xí)與記憶機(jī)能從而可得到改善〔17〕。

另一方面研究分析結(jié)果可以表明T2DM伴有CI的大鼠，其腦內(nèi)海馬中突觸重構(gòu)和完整性會(huì)有一定程度降低〔18〕，海馬區(qū)突觸的可塑性同學(xué)習(xí)、記憶過(guò)程存在顯著相關(guān)性，電生理層面又與依賴于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體激活的誘導(dǎo)神經(jīng)元產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程動(dòng)作電位增強(qiáng)(LTP)有關(guān)。而INS能夠經(jīng)由突觸前遞質(zhì)使NMDA受體于細(xì)胞膜表達(dá)水平提升，對(duì)LTP具有誘導(dǎo)作用，由此提升記憶及學(xué)習(xí)機(jī)能。而在DM大鼠模型的海馬組織中，測(cè)定發(fā)現(xiàn)NMDA受體表達(dá)水平下降，致使LTP的形成受到阻礙，導(dǎo)致大鼠的記憶學(xué)習(xí)功能有減退〔11，19〕。

2.3信號(hào)通路異常 PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)/ AKT(絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶)信號(hào)途徑，INS可經(jīng)由此信號(hào)途徑將信號(hào)傳輸至下游。研究證實(shí)，此信號(hào)途徑通常經(jīng)由信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)有效保護(hù)胰島細(xì)胞及神經(jīng)元。近年來(lái)，對(duì)于神經(jīng)退行性疾病中信號(hào)通路的研究日益增多，如PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路在AD發(fā)病機(jī)制中的作用〔20〕。PI3K/AKT/GSK-3β對(duì)于tau蛋白磷酸化及Aβ代謝具有促進(jìn)作用〔20〕。而在顯著的IR與T2DM病人體內(nèi)也能夠檢出AKT基因突變表現(xiàn)，可見(jiàn)，此信號(hào)途徑在DM患者CI形成進(jìn)行方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用〔19，21〕。

酪氨酸激酶受體(RAS)/有絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路，同細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育及分裂等生理行為存在聯(lián)系。INS通過(guò)調(diào)節(jié)RAS/MAPK途徑加速淀粉樣前體蛋白(APP)/β樣淀粉樣蛋白(Aβ)聚集，對(duì)Aβ向神經(jīng)元間隙釋放具促進(jìn)作用，同時(shí)會(huì)影響Aβ降解，由此調(diào)節(jié)Aβ含量〔22〕。IR也能夠?qū)е嘛@著MAPK免疫反應(yīng)的發(fā)生，由此使得tau蛋白過(guò)度磷酸化。

IR提升了GSK-3β的活性，由此Tau蛋白磷酸化得以有效促進(jìn)。Tau蛋白是分布在正常神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的磷酸化微管蛋白(Tubulin)。一般情況下，此蛋白結(jié)合Tubulin，對(duì)神經(jīng)功能由此發(fā)揮著關(guān)鍵作用，若其過(guò)度磷酸化，會(huì)喪失Tubulin的能力，微管失去轉(zhuǎn)運(yùn)功能，從而導(dǎo)致神經(jīng)元變性〔23〕。過(guò)度磷酸化的Tau蛋白沉積在神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)，形成神經(jīng)元纖維纏繞(NFT)。NFT是AD主要病理特征之一，干擾神經(jīng)細(xì)胞正常運(yùn)轉(zhuǎn)，可導(dǎo)致突觸傳遞紊亂等。有實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)用INS增敏劑吡格列酮對(duì) T2DM模型大鼠進(jìn)行灌胃4 w后發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組的大鼠體內(nèi)外周及大腦的IR狀態(tài)有所改善，海馬區(qū)Tau 蛋白過(guò)磷酸化水平隨之有所下降〔23〕。張璐等〔9〕經(jīng)由雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定腦脊液內(nèi)Tau蛋白含量的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，MCI伴IR組，與非IR組相比較，在Tau蛋白上升方面更具明顯性?？梢?jiàn)MCI的發(fā)展和IR存在聯(lián)系。

APP在α分泌酶催化下分解為可溶性APP和少量Aβ。而可溶性APP有保護(hù)神經(jīng)的作用，Aβ具神經(jīng)毒性效應(yīng)，對(duì)細(xì)胞凋亡及OS(氧化應(yīng)激)具有誘導(dǎo)作用。INS能夠使α分泌酶活性提升，對(duì)可溶性APP的生成具有促進(jìn)作用。當(dāng)出現(xiàn)IR時(shí)，α分泌酶活性降低而β分泌酶活性升高，則有Aβ生成增多。同時(shí)降解Aβ的主要酶是IRS降解酶(IDE)，INS在結(jié)合IDE方面和Aβ存在競(jìng)爭(zhēng)性，對(duì)Aβ降解進(jìn)行抑制，導(dǎo)致增多而無(wú)法快速降解的Aβ在CNS沉積。有研究表示，對(duì)AD轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)施飲食誘導(dǎo)IR可對(duì)腦內(nèi)Aβ生成施以有效促進(jìn)作用〔24〕。Aβ的沉積也是AD發(fā)病過(guò)程的關(guān)鍵。

2.4OS反應(yīng) 線粒體是細(xì)胞中調(diào)節(jié)糖代謝和脂質(zhì)代謝的重要介質(zhì)。高血糖可引起OS反應(yīng)，其通過(guò)線粒體電子傳遞鏈、多元醇通路、葡萄糖自氧化和等途徑增加機(jī)體內(nèi)活性氧自由基(ROS)與活性氮自由基(RNS)含量，進(jìn)一步活化細(xì)胞色素C，由此導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡，也可導(dǎo)致CI〔25〕。INS經(jīng)由信號(hào)途徑PI3K/AKT對(duì)線粒體代謝與氧化活性施以調(diào)節(jié)。在生理?xiàng)l件下，INS于突觸上結(jié)合自身受體，觸發(fā)IRS(INS受體底物)的磷酸化，活化PI3K，AKT磷酸化，抑制轉(zhuǎn)錄因子FOXO1，并促進(jìn)AMPK-SIRT1-PGC-1α介導(dǎo)的線粒體代謝途徑。在DM所致的CI中，IR導(dǎo)致INS信號(hào)傳導(dǎo)異常，進(jìn)而減少了以上途徑中的信號(hào)傳導(dǎo)，并降低了線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的穩(wěn)定性，從而增加了OS〔2〕。IR會(huì)導(dǎo)致電子傳輸鏈?zhǔn)軗p，減少ATP和NAD+的產(chǎn)生，并抑制NAD+依賴性脫乙酰基酶SIRT1的活化。SIRT1的失活進(jìn)一步降低了線粒體功能和修復(fù)〔2〕。線粒體障礙導(dǎo)致ROS/RNS的產(chǎn)生與細(xì)胞內(nèi)抗氧化能力之間的失衡，產(chǎn)生OS狀態(tài)，神經(jīng)元特別容易受到氧化損傷，最終死亡〔26〕。經(jīng)由抗氧化劑及葡萄籽原花青素(一類自由基清除劑)，對(duì)DM大鼠灌胃治療4 w，提升海馬組織超氧化物歧化酶(SOD)活性，可使學(xué)習(xí)記憶功能得到大幅改善〔25〕。

3 改善IR與T2DM相關(guān)CI

相關(guān)研究結(jié)果顯示，諸如吡格列酮等INS增敏劑可有效改善DM病人的CI〔23〕。西格列汀通過(guò)調(diào)節(jié)胰高血糖素樣肽(GLP)-1信號(hào)傳遞改善IR在治療T2DM合并MCI患者中有較好的療效反饋〔27〕。中藥積雪草(即“雷公根”)能夠經(jīng)由信號(hào)途徑PI3K/AKT，使DM所致CI得到改善〔28〕。IR是導(dǎo)致T2DM患者CI的其中一項(xiàng)關(guān)鍵因素〔29〕，所以通過(guò)改善IR預(yù)防T2MD發(fā)生CI可以是一種積極的方式。

綜上，T2DM不僅可引發(fā)心腦血管疾病，同時(shí)還會(huì)引發(fā)癡呆及MCI。INS對(duì)CNS施以有效作用，能夠有效調(diào)節(jié)外周代謝與認(rèn)知，IR可通過(guò)炎癥反應(yīng)、Tau 蛋白的過(guò)度磷酸化形成NFTs、競(jìng)爭(zhēng)抑制IDE減少Aβ的降解、增強(qiáng)OS等，損傷認(rèn)知功能。T2DM相關(guān)CI的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，還具備多樣性，現(xiàn)今還沒(méi)有診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。學(xué)習(xí)能力及記憶機(jī)能降低，會(huì)影響判斷、理解及語(yǔ)言等能力，同時(shí)存在下述表現(xiàn)：反應(yīng)遲鈍、表情呆滯及情緒淡漠等〔30〕。諸多機(jī)制皆會(huì)導(dǎo)致T2DM相關(guān)CI的發(fā)生，IR是眾多因素的其中之一。進(jìn)一步探究T2DM相關(guān)CI的病理生理機(jī)制，極大有助于開(kāi)展藥物防治。