丁丙諾啡在疼痛治療中的應(yīng)用 *

魏 斐 樊碧發(fā) 劉麗宏 李甜甜 覃旺軍△

（中日友好醫(yī)院1 藥學(xué)部；3 疼痛科，北京 100029；2 江西省腫瘤醫(yī)院藥劑科，南昌 330000；4 云南省紅河州第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，個(gè)舊 661000）

2018 年世界衛(wèi)生組織 (World Health Organization,WHO) 在國際疾病分類第十一次修訂中 (International Classification of Diseases 11th Revision, ICD-11)首次將慢性疼痛作為疾病列入分類[1]。截至2016 年，調(diào)查顯示中國慢性疼痛的發(fā)病率超過30%[2]。然而，隨著人口老齡化問題的日益嚴(yán)重，慢性疼痛的病人在不斷地增加[3]。根據(jù)WHO 提出的三階梯鎮(zhèn)痛原則，阿片類藥物在各種慢性疼痛中多有應(yīng)用。研究表明阿片類藥物用于治療慢性疼痛是有效果的，然而長期使用會導(dǎo)致阿片耐受和痛覺過敏，此外還可能產(chǎn)生身體依賴和藥物濫用的情況[4,5]，因此根據(jù)病人的情況選擇適宜的阿片類藥物極其重要。

丁丙諾啡為μ 阿片受體部分激動(dòng)劑，1966 年被化學(xué)家約翰·劉易斯 (John Lewis) 發(fā)現(xiàn)，其選擇性地保留嗎啡所需的鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)還限制了呼吸抑制、致欣快感等不良反應(yīng)發(fā)生[6]。自1978 年丁丙諾啡被應(yīng)用于臨床，最初主要用于阿片藥物戒斷治療。近些年，由于藥理作用的深入研究及劑型的研發(fā)，丁丙諾啡在疼痛治療中應(yīng)用的越來越廣泛[7]。阿片類藥物使用障礙 (opioid use disorder, OUD) 的慢性疼痛病人轉(zhuǎn)換成丁丙諾啡，不僅可以穩(wěn)定阿片類藥物的使用，同時(shí)還可以緩解疼痛[8]。根據(jù)WHO 的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，全球有2700 萬OUD 病人需要治療[9]，然而，常因急性戒斷反應(yīng)而導(dǎo)致治療失敗，因此合適的轉(zhuǎn)換方法對治療的成功率具有重要意義。本文就丁丙諾啡與μ 阿片受體完全激動(dòng)劑轉(zhuǎn)換的方法進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床合理用藥提供參考。

一、丁丙諾啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用

丁丙諾啡是從罌粟中提取的阿片類生物堿蒂巴因的半合成衍生物，是一具有多個(gè)手性中心的疏水分子結(jié)構(gòu)，化學(xué)結(jié)構(gòu)中除含有嗎啡骨架外還有其特異的環(huán)丙甲基基團(tuán)[10]。丁丙諾啡特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)使其對μ 阿片受體表現(xiàn)出高親和力、低解離度的部分激動(dòng)作用，此外對δ 和κ 阿片受體具有高親和力的拮抗作用，與孤啡肽受體 (nociceptin opioid receptor,NOP) 表現(xiàn)出低親和力激動(dòng)作用。丁丙諾啡通過對μ阿片受體上特定氨基酸的磷酸化來改變信號傳導(dǎo)，提供鎮(zhèn)痛作用。對μ 阿片受體的部分激動(dòng)作用限制β 阻滯素的募集，β 阻滯素募集與呼吸抑制、便秘和濫用等不良反應(yīng)的發(fā)生相關(guān)[10,11]。丁丙諾啡對δ和κ 阿片受體的拮抗作用可減少便秘、呼吸抑制、煩躁不安和藥物濫用的發(fā)生，對NOP 的激動(dòng)作用有助于中樞鎮(zhèn)痛，并能限制藥物濫用和耐受[10,12]。

二、丁丙諾啡的劑型與藥代動(dòng)力學(xué)

丁丙諾啡是一種脂溶性分子藥物，水溶性極低，蛋白結(jié)合率為96%，在體內(nèi)表觀分布容積大，可分布于各組織中，包括在大腦中也有良好的分布。丁丙諾啡給藥后少部分經(jīng)肝細(xì)胞色素P450 (CYP450)酶系（如CYP3A4）代謝為去甲丁丙諾啡，在人體一般不超過10%。去甲丁丙諾啡是一種強(qiáng)μ 阿片受體完全激動(dòng)劑，不易透過血屏障。丁丙諾啡和去甲丁丙諾啡葡萄糖醛酸化后主要從膽汁排泄出體外,只有少部分經(jīng)腎臟排泄，原形經(jīng)糞便排泄[13,14]。丁丙諾啡及其代謝物在體內(nèi)有肝腸再循環(huán)過程，給藥時(shí)間、劑量及途徑的不同，藥物在體內(nèi)血藥濃度半衰期 (t1/2) 會有所不同。丁丙諾啡口服首過效應(yīng)大，不同給藥方式的生物利用度也有差異?，F(xiàn)在用于鎮(zhèn)痛的劑型有注射劑、舌下片劑和膜劑、頰膜貼劑、透皮貼劑。本文列舉了丁丙諾啡的各種劑型在疼痛治療中的作用特點(diǎn)（見表1）。

表1 不同劑型丁丙諾啡的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

在中國，丁丙諾啡注射液屬于一類精神藥品，舌下片劑和透皮貼劑屬于二類精神藥品。透皮貼劑的耐受性優(yōu)于舌下片劑，主要的不良反應(yīng)為頭痛、頭暈、嗜睡、便秘、惡心、嘔吐等阿片類藥物常見的不適癥狀及局部的紅斑和瘙癢[15]。透皮貼劑在臨床上被廣泛用于各種疼痛，在WHO 三階梯鎮(zhèn)痛藥物中屬于第二梯隊(duì)。21 世紀(jì)初丁丙諾啡透皮貼劑高劑量（35、52.5 和70 μg/h）在歐洲多地被批準(zhǔn)用于中至重度癌痛，一貼可連用3 天。隨后在2010 年美國FDA 批準(zhǔn)低劑量（5、10 和20 μg/h）透皮貼劑用于慢性疼痛，一貼連用7 天。透皮貼劑可在給藥后12 h 內(nèi)達(dá)到有效鎮(zhèn)痛濃度，3 天左右達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。在慢性疼痛的實(shí)踐指南中，丁丙諾啡透皮貼劑被認(rèn)為可以成為其他阿片類藥物的替代品[16]。最近研究認(rèn)為使用透皮貼劑聯(lián)合短效鎮(zhèn)痛藥物治療急性疼痛效果也較好[17]。

三、丁丙諾啡用于疼痛治療的有效性和安全性

由于對μ 阿片受體部分激動(dòng)作用，丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛作用曾被認(rèn)為具有封頂效應(yīng)。然而臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丁丙諾啡在較大劑量范圍內(nèi)沒有出現(xiàn)鎮(zhèn)痛的封頂效應(yīng)，其鎮(zhèn)痛作用效果與μ 阿片受體完全激動(dòng)劑（如嗎啡、芬太尼和羥考酮）相同，甚至更強(qiáng)[18]。在51 例接受腹部大手術(shù)病人中，靜脈注射0.3 mg丁丙諾啡比10 mg 嗎啡鎮(zhèn)痛效果更強(qiáng)；一項(xiàng)涉及258 例癌性疼痛的多重比較研究中，發(fā)現(xiàn)丁丙諾啡透皮給藥與芬太尼透皮、嗎啡或羥考酮口服給藥具有相同的鎮(zhèn)痛效果；在一項(xiàng)針對128 例術(shù)后和8 例慢性癌癥疼痛病人的雙盲研究中，舌下丁丙諾啡片0.8 mg產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛水平與嗎啡8 mg 肌注相似，但小于16 mg嗎啡肌注；40 例骨科手術(shù)重度疼痛病人硬膜外嗎啡4 mg 與丁丙諾啡 0.3 mg 鎮(zhèn)痛效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在不同給藥方式的情況下，丁丙諾啡鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的25～115 倍，鎮(zhèn)痛作用沒有上限[10,19]。

丁丙諾啡對阿片受體的獨(dú)特作用使其呼吸抑制有封頂作用，惡心、嘔吐、便秘、藥物依賴性等不良反應(yīng)較μ 阿片受體完全激動(dòng)劑要小。接受其他阿片類藥物治療的病人中有1%～11%出現(xiàn)呼吸抑制，這在老年人、肥胖者、患有睡眠呼吸暫停或神經(jīng)肌肉疾病的個(gè)體中更為明顯[14]。在一項(xiàng)小型研究中，丁丙諾啡頰膜貼劑在300、600 或 900 μg 的劑量給藥后，不會對受試者的每分鐘通氣量產(chǎn)生影響，而口服羥考酮 30 mg 和60 mg 后顯著降低受試者的每分鐘通氣量，且在惡心、嘔吐、瘙癢等癥狀上，口服60 mg 羥考酮顯著發(fā)生[20]。在藥品上市后的研究中發(fā)現(xiàn)，使用丁丙諾啡透皮貼劑的13,179 名病人中只有1 例(0.01%)經(jīng)歷過呼吸抑制，比在芬太尼透皮貼劑的研究中觀察到的要少近80 倍；靜脈注射丁丙諾啡可能會導(dǎo)致呼吸抑制，可能與其少量代謝物去甲丁丙諾啡有關(guān)，但研究表明，其具有天花板效應(yīng)[19]。因此在丁丙諾啡聯(lián)合CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑（如卡馬西平、苯巴比妥、利福平等）時(shí)，需要警惕它可能增加呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)。丁丙諾啡與鎮(zhèn)靜藥物（如苯二氮?類藥物或乙醇）聯(lián)合使用可產(chǎn)生呼吸抑制等不利影響，建議丁丙諾啡應(yīng)謹(jǐn)慎與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑聯(lián)用[14,19]。

四、丁丙諾啡在特殊人群中的應(yīng)用

1. 免疫抑制病人

與其他阿片類藥物（如嗎啡、芬太尼）不同，動(dòng)物試驗(yàn)表明丁丙諾啡不會降低自然殺傷細(xì)胞的功能，不會增加皮質(zhì)醇、降低促腎上腺皮質(zhì)激素、改變?nèi)ゼ啄I上腺素或5-羥色胺的水平，因此不會產(chǎn)生免疫抑制作用，且不會增加感染和腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[21]。所以當(dāng)艾滋病等免疫缺陷疾病、移植抗排異或免疫力低下病人需要阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療時(shí)，丁丙諾啡會比其他阿片類藥物更具優(yōu)勢。

2. 腎功能不全及老年病人

丁丙諾啡經(jīng)腎臟排泄很少，主要是通過肝腸循環(huán)膽汁排泄，腎功能不全對其代謝影響不大。雖然丁丙諾啡及其代謝產(chǎn)物去甲丁丙諾啡是CYP2D6 和CYP3A4 的抑制劑，然而在治療濃度下，它們不會與經(jīng)肝P450 代謝的其他藥物發(fā)生重要的藥物相互作用，抑制CYP3A4 的藥物對丁丙諾啡的代謝影響不是很顯著[14,22]。丁丙諾啡在老年、慢性腎功能不全的病人中，比嗎啡、羥考酮等其他阿片類藥物具有更高的安全閾值，一般無需調(diào)整劑量[23]。隨著年齡增加腎功能會逐漸衰退，且老年人合并疾病較多，常會同時(shí)服用多種藥品。因此，在腎功能不全或老年病人中使用丁丙諾啡鎮(zhèn)痛比其他阿片類藥物會更安全。丁丙諾啡透皮貼劑被認(rèn)為是老年病人的一線阿片類藥物。

3. 阿片類藥物使用障礙病人

丁丙諾啡對μ 阿片受體具有非常高的親和力以及低解離度，可以延長它的鎮(zhèn)痛時(shí)間和戒斷反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間，不易引起呼吸抑制，更少產(chǎn)生欣快感，這些特點(diǎn)使其可以用于阿片戒斷的治療[10,24]。丁丙諾啡可能通過激活NOP、拮抗κ 阿片受體及其他途徑產(chǎn)生鎮(zhèn)痛，可使其耐受性出現(xiàn)比嗎啡晚。與美沙酮相比，丁丙諾啡出現(xiàn)QT 間期延長的情況更少見[13,14]。一項(xiàng)薈萃分析顯示使用丁丙諾啡對于阿片類藥物使用障礙的慢性疼痛病人是有益的[25]。

五、丁丙諾啡與其他阿片類藥物的合用及轉(zhuǎn)換

1.丁丙諾啡與其他阿片類藥物的聯(lián)合使用

雖然丁丙諾啡對μ 阿片受體的親和力非常高，但與其結(jié)合的μ 阿片受體數(shù)量一般只占總數(shù)的5%～10%，即使在高劑量下仍有部分μ 阿片受體未與之結(jié)合[7,26]。丁丙諾啡通過激動(dòng)脊髓背角的μ 阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，在中樞的鎮(zhèn)痛作用并非主要通過激動(dòng)μ 受體介導(dǎo)的，其在中樞的t1/2為155 分鐘，受體解離時(shí)間為8.8 分鐘[26]。因此丁丙諾啡聯(lián)合其他阿片類藥物鎮(zhèn)痛是可行的。在腹部手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)中觀察到，丁丙諾啡聯(lián)合嗎啡鎮(zhèn)痛作用與單用嗎啡相比可以產(chǎn)生同等鎮(zhèn)痛效果，解救爆發(fā)痛的嗎啡劑量更少，且不良反應(yīng)未增加[27]。丁丙諾啡與其他阿片類藥物（嗎啡、曲馬多）聯(lián)合使用，已證明具有可加性，在一項(xiàng)丁丙諾啡與羥考酮或氫嗎啡酮的聯(lián)合研究報(bào)告中顯示了鎮(zhèn)痛超疊加效果[14]。

2.丁丙諾啡輪換為μ 阿片受體完全激動(dòng)劑

丁丙諾啡為μ 阿片受體高親和力部分激動(dòng)劑，與μ 阿片受體結(jié)合數(shù)量有限，且在中樞與受體解離快，所以認(rèn)為從丁丙諾啡轉(zhuǎn)換為μ 阿片受體完全激動(dòng)劑是安全、有效的。在臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛的實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，既往使用丁丙諾啡的病人，術(shù)后使用芬太尼、嗎啡或氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛都取得了較好療效，未增加病人的不良反應(yīng)[28]。

3. μ 阿片受體完全激動(dòng)劑輪換為丁丙諾啡

丁丙諾啡對μ 受體的高親和力和低解離性，可與其他阿片類藥物競爭性的結(jié)合μ 阿片受體，使得已經(jīng)接受高劑量μ 阿片受體完全激動(dòng)劑的病人在輪換或加用丁丙諾啡時(shí)可能會誘發(fā)戒斷反應(yīng)[26]。出現(xiàn)戒斷反應(yīng)可能與以下因素有關(guān)：①丁丙諾啡的劑量；②停止μ 阿片受體完全激動(dòng)劑和開始丁丙諾啡的間隔時(shí)間；③病人累積的身體依賴；④轉(zhuǎn)換前μ 阿片受體完全激動(dòng)劑的使用劑量，如果病人接受口服嗎啡≤60 mg/d 或美沙酮≤30 mg/d，則不太可能發(fā)生戒斷反應(yīng)。為避免嚴(yán)重戒斷反應(yīng)帶來的不良后果，需要采取合適的方法進(jìn)行轉(zhuǎn)換，但目前沒有完全統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換滴定方法。轉(zhuǎn)換方法多為個(gè)案，可歸納為“誘導(dǎo)戒斷轉(zhuǎn)換滴定”和“微劑量誘導(dǎo)轉(zhuǎn)換滴定”兩類。

（1）誘導(dǎo)戒斷轉(zhuǎn)換滴定：這是阿片類藥物使用障礙病人治療時(shí)常用的轉(zhuǎn)換方法。此方法要求先停用所有其他阿片類藥物，等待符合一定的標(biāo)準(zhǔn)之后再開始使用丁丙諾啡。標(biāo)準(zhǔn)包括：①病人出現(xiàn)輕中度阿片類藥物戒斷癥狀；②臨床阿片藥物戒斷量表(clinical opiate withdrawal scale, COWS)評分≥13；③距離短效阿片類藥物（如嗎啡）停藥超過6～12 h，距離長效阿片類藥物（如美沙酮）停藥超過24～72 h[29]。丁丙諾啡的誘導(dǎo)劑量從2～4 mg 的舌下給藥開始，1～2 h 后觀察病人的戒斷癥狀和疼痛評分來決定是否需要繼續(xù)給藥。一般以2～4 mg 劑量進(jìn)行滴定，如果病人經(jīng)歷高等級的疼痛或戒斷癥狀控制不足，也可以6 mg 或8 mg 劑量進(jìn)行滴定。第2天開始定時(shí)給藥，將第1 天的丁丙諾啡總量分3 次給藥作為背景用量繼續(xù)滴定[30,31]，直至達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果。這種滴定方法一般在3～7 天內(nèi)可以完成，丁丙諾啡的使用量一般不超過每日16 mg，特殊情況也有使用到每日32 mg 的。

（2）微劑量誘導(dǎo)轉(zhuǎn)換滴定：這種方案是在病人使用完全激動(dòng)劑時(shí)，就開始頻繁地給予低劑量（如每日0.2～2 mg）丁丙諾啡舌下片或5～20 μg/h 的丁丙諾啡透皮貼劑，然后逐漸停用μ 阿片受體完全激動(dòng)劑，同時(shí)滴定丁丙諾啡的劑量，直至滴定到疼痛控制滿意[9]。大量使用μ 阿片受體完全激動(dòng)劑的病人如果使用大劑量的丁丙諾啡可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的戒斷反應(yīng)，頻繁給予低劑量丁丙諾啡可避免戒斷反應(yīng)的發(fā)生。對于一些生理依賴程度高、不處于早期戒斷或疼痛控制不佳的病人，使用“誘導(dǎo)戒斷滴定”的方法可能會導(dǎo)致轉(zhuǎn)換失敗[32]。此種情況，使用微劑量誘導(dǎo)轉(zhuǎn)換的成功率會增加。現(xiàn)有報(bào)道的“微劑量誘導(dǎo)轉(zhuǎn)換”方案可以分為：單用舌下制劑轉(zhuǎn)換滴定、單用透皮貼劑轉(zhuǎn)換滴定和透皮貼劑和舌下制劑聯(lián)合轉(zhuǎn)換滴定3 種。

①單用舌下制劑轉(zhuǎn)換滴定：這種方法是在開始轉(zhuǎn)換的第1 天，丁丙諾啡從0.2 mg～1 mg 初始劑量頻繁舌下給藥，此時(shí)μ 阿片受體完全激動(dòng)劑仍正常使用，若為長效的μ 阿片受體完全激動(dòng)劑可以先換成短效的（如氫嗎啡酮或嗎啡等）；第2 天開始逐步增加丁丙諾啡舌下給藥用量，同時(shí)μ 阿片受體完全激動(dòng)劑應(yīng)逐步減量直至停用。一般在4～8 天可以成功完成轉(zhuǎn)換，使用長效制劑（如美沙酮或μ 阿片受體完全激動(dòng)劑）用量較大的病人轉(zhuǎn)換滴定時(shí)間會延長。此種轉(zhuǎn)換方法成功的報(bào)道中丁丙諾啡舌下給藥滴定的最終劑量多在每日8～16 mg[32～34]。

②單用透皮貼劑轉(zhuǎn)換滴定：這種方法是先將病人使用的μ 阿片受體完全激動(dòng)劑按鎮(zhèn)痛效價(jià)換算成丁丙諾啡透皮貼劑的劑量。然后停用μ 阿片受體完全激動(dòng)劑，同時(shí)開始給病人使用一定劑量比例的丁丙諾啡透皮貼劑，出現(xiàn)爆發(fā)痛或戒斷反應(yīng)時(shí)用μ 阿片受體完全激動(dòng)劑（如嗎啡）解救，每周評估鎮(zhèn)痛情況以及解救用藥劑量來決定下周丁丙諾啡透皮貼劑的用量。這種滴定的時(shí)間會相對較長，所以報(bào)道的較少。有報(bào)道將16 例使用75 μg/h 芬太尼透皮貼劑治療難治性疼痛病人，經(jīng)過4 周左右時(shí)間轉(zhuǎn)換成丁丙諾啡透皮貼劑。第1 天停用芬太尼透皮貼劑，同時(shí)給予50%等效鎮(zhèn)痛強(qiáng)度的丁丙諾啡透皮貼劑作為背景劑量，用20 mg 嗎啡口服片解救爆發(fā)痛，每周評估1 次滴定情況，丁丙諾啡透皮貼劑滴定的有效治療平均用量在每小時(shí)52.5 μg[35]。

③透皮貼劑和舌下制劑聯(lián)合轉(zhuǎn)換滴定：這種方法是在開始轉(zhuǎn)換的第1 天先使用丁丙諾啡透皮貼劑，透皮貼劑的使用持續(xù)時(shí)間是1～7 天，使用劑量為每小時(shí)5～20 μg。第2 天開始丁丙諾啡舌下片按時(shí)給藥，初始劑量為0.5～4 mg，之后每日逐漸增加丁丙諾啡舌下給藥的劑量，同時(shí)每日減少μ 阿片受體完全激動(dòng)劑的用量，直至完全停用。病人在轉(zhuǎn)換中戒斷反應(yīng)輕，報(bào)道中未見因戒斷反應(yīng)終止轉(zhuǎn)換的，在5～7 天內(nèi)可以成功完成轉(zhuǎn)換滴定，丁丙諾啡舌下給藥滴定的最大劑量為每日32 mg[36～38]。

六、小結(jié)

諸多報(bào)道表明對于長期使用阿片類藥物治療慢性疼痛的病人，丁丙諾啡較其他阿片類藥物更有優(yōu)勢，即使對已使用μ 阿片受體完全激動(dòng)劑疼痛控制不佳或不耐受的病人，轉(zhuǎn)換成丁丙諾啡后仍然能獲益[14,19,26]。對于已使用μ 阿片受體完全激動(dòng)轉(zhuǎn)換成丁丙諾啡的病人，報(bào)道的方法雖有多種，采用“微劑量誘導(dǎo)滴定轉(zhuǎn)換”方法時(shí)病人的接受度和耐受性更好，轉(zhuǎn)換過程也比較便捷，無需醫(yī)護(hù)人員反復(fù)對病人進(jìn)行戒斷評價(jià)。但不足的是目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的滴定起始劑量和加量頻率，期待未來在這些方面能有更多的研究報(bào)道。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。